圣敏说明书

Rosiglitazone Hydrochloride Tablets

盐酸罗格列酮

本品主要成份为：盐酸罗格列酮。 其化学名为：5- {4-[2-（甲基-2-吡啶氨基）乙氧基]苄基}-2，4-噻唑烷二酮盐酸盐二水合物 分子式：C₁₈H₁₉N₃O₃S·HCl·2H₂O 分子量：429.92

本品为薄膜衣片，除去薄膜衣显白色或类白色。

本品适用于治疗2型糖尿病。 单一服用本品，并辅以饮食控制和运动，可控制2型糖尿病患者的血糖。 对于饮食控制和运动加服本品或单一抗糖尿病药物，而血糖控制不佳的2型糖尿病患者，本品可与二甲双胍或磺酰脲类药物联合应用。对服用最大推荐剂量二甲双胍或磺酰脲类药物，且血糖控制不佳的患者，本品不可替代原抗糖尿病药物，则需在其基础上联合应用。 饮食控制是2型糖尿病治疗的措施之一。限制热量、减轻体重和增加运动均有助于提高胰岛素的敏感性，因而其不仅是2型糖尿病的基本治疗，且可有效地保持药物疗效。在开始服用本品前，应诊治影响血糖控制的病症，如感染。

糖尿病的治疗应个体化。本品的起始用量为 4 mg/日，每日 1 次，每次 1 片。经 12 周的治疗后，若空腹血糖控制不理想，可加量至 8 mg/日，每日一次或分两次服用（早、晚各 1 次）。不同剂量和用法的血糖降低情况详见临床作用和临床试验章节。本品可于空腹或进餐时服用。

单药治疗：本品的起始用量 4 mg/日，每日 1 次，每次一片。临床试验表明，服用 4 mg/次、每日 2 次可更明显降低患者的空腹血糖和 HbA1c 水平。与磺酰脲类药物或二甲双胍合用：在使用抗糖尿病药物的同时加服本品，毋需改变原二甲双胍或磺酰脲类药物的治疗剂量。与磺酰脲类药物合用：与磺酰脲类药物合用时，本品的起始用量为 4 mg/日，每日 1 次，每次一片。如患者出现低血糖，需减少磺酰脲类药物用量。与二甲双胍合用：与二甲双胍合用时，本品的起始用量通常为 4 mg/日，每日 1 次，每次一片。在合并用药期间，不会发生因低血糖而需调整二甲双胍用量的情况。最大推荐剂量：本品最大推荐剂量为 8 mg/日，可单次或分 2 次服用。临床研究表明，此剂量单药服用或与二甲双狐合用均安全有效。目前尚无本品以 4 毫克以上剂量与磺酰脲类药物合用的足够临床试验资料。临床试验表明，8 mg/日剂量降低空腹血糖和 HbA1c 最明显。老年患者服用本品时毋需因年龄而调整剂量。肾损害患者单用本品毋需调整剂量；因肾损害患者禁用二甲双胍，故对此类患者，本品不可与二甲双胍合用。若 2 型糖尿病患者有活动性肝脏的临床表现或血清转氨酶升高（ALT>正常上限 2.5 倍）。则不应服用本品。（详见吸收、分布、排泄-肝损害患者章节）。在开始服用本品前，推荐患者检测肝酶，之后需定期检测肝功。（详见注意事项章节）本品单片不可掰开服用。

口服，服药与进食无关。

据国外研究资料报道：在临床试验中，约 4600 名 2 型糖尿病患者接受马来酸罗格列酮治疗，其中 3300 人治疗达 6 个月以上。由于马来酸罗格列酮与本品具有相同的活性成份，国内研究表明两者具有相似的安全性，因此，本品的不良反应可参照马来酸罗格列酮资料。罗格列酮单用与其它口服降糖药合并用药的研究：少数患者服用罗格列酮后可出现轻-中度的贫血和水肿，但毋需中断罗格列酮的治疗。双盲试验中，贫血的发生率分别为：罗格列酮组 1.9%，安慰剂组 0.7%，磺酰脲类组 0.6%，二甲双胍组 2.2%；水肿的发生率分别为：罗格列酮组 4.8%，安慰剂组 1.3%，磺酰脲类组 1.0%，二甲双胍组 2.2%。罗格列酮与磺酰脲类药物或二甲双胍合用时，所发生的不良反应类型与单用罗格列酮相似。罗格列酮与二甲双胍合用，贫血的发生率为 7.1%，明显高于单用罗格列酮或与磺酰脲类药物合用，这可能与该组病人基线血红蛋白/血球压积水平较低有关（参见实验室结果异常--血液学部分）。实验室结果异常：血液学：罗格列酮可致患者的平均血红蛋白和红细胞压积下降，且与剂量相关（个别试验中，平均血红蛋白和血球压积的减少可分别达到 lg/dL 和 3.3%）。单用罗格列酮或与二甲双胍/磺酰脲类药物合用时，血液学指标改变的时间和程度是相似的。罗格列酮与二甲双胍合用组患者贫血的发生率较高，可能与罗格列酮治疗前患者血红蛋白和血球压积水平较低有关。罗格列酮亦可致白细胞计数轻度下降。血液学指标降低可能与罗格列酮可增加血容量有关。血脂：罗格列酮可使患者血脂指标发生改变。（见临床作用部分）血清转氨酶：在多项临床试验中，共有 4598 例患者接受本品治疗，服用时间约为 3600 病人年，无证据表明有药物所致的肝毒性反应或谷丙转氨酶水平升高发生。在安慰剂或阳性药物对照试验中，谷丙转氨酶水平超过正常上限 3 倍的可逆性升高的发生率分别为：罗格列酮组 0.2%，安慰剂组 0.2%，阳性对照组 0.5%。高胆红素血症的发生率分别为：罗格列酮组 0.3%，安慰剂组 0.9%，阳性对照组 1%。在长期开放的临床试验中，谷丙转氨酶的升高超过正常上限 3 倍的发生率分别为：罗格列酮组 0.35/100 病人年，安慰剂组为 0.59/100 病人年，阳性对照组为 0.78/100 病人年。本品上市前的临床试验中，无一例特发性药物反应性肝功能衰竭。（详见注意事项章节）

对本品过敏者、肝肾功能不全者、妊娠、哺乳期妇女以及 18 岁以下患者禁用。有心衰病史或有心衰危险因素的患者；有心脏病病史，尤其是缺血性心脏病病史的患者；骨质疏松症或发生过非外伤性骨折病史的患者；严重血脂紊乱的患者。

老年患者服用本品时毋需因年龄而调整剂量。

鉴于罗格列酮仅在胰岛素存在的条件下才可发挥作用，故本品不宜用于 1 型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒患者。本品与胰岛素或其它口服降糖药合用时，患者有发生低血糖的危险，必要时可减少合用药物的剂量。排卵：本品同其他噻唑烷二酮类药物一样，可使伴有胰岛素抵抗的绝经前期和无排卵型妇女恢复排卵。随着胰岛素敏感性的改善，女性患者如不注意避孕，则有妊娠的可能。虽然临床前研究发现本品可致激素水平失调（见致癌性、致突变性和对生育能力影响章节），但此改变的临床意义尚不清楚。一旦出现月经紊乱，则应权衡是否继续使用本品。血液学：罗格列酮单药治疗或与二甲双胍合用对照临床试验中，可见血红蛋白和红细胞压积下降（个别试验中，平均血红蛋白和血球压积的减少可分别达到 l.0 g/dl 和 3.3%）。此改变主要出现于服药开始的 4-8 周，而后相对保持恒定。服用罗格列酮患者可见轻度白细胞计数减少。上述改变可能与血容量增加有关，无临床意义（详见不良反应实验室异常章节）。水肿：水肿患者应慎用本品。在健康志愿者参加的临床试验中，受试者服用罗格列酮 8 mg/日，一日 1 次，连续服用 8 周。结果表明，与安慰剂组相比，给药组平均血容量增加（1.8 ml/kg）且具有统计学意义。2 型糖尿病患者参加的对照临床试验中，有出现轻度至中度水肿的报道。（详见不良反应章节）鉴于噻唑烷二酮类药物可引起液体潴留，有加重充血性心衰的危险。对有心衰危险的患者（尤其是合用胰岛素治疗者）应严密监测其心衰的症状和体征。（见心功能不全部分）心功能不全：临床前研究表明噻唑烷二酮类药物（包括本品）可引起血容量増加，以及由于前负荷增加所致的心脏肥大。两项超声心动图研究，以评估罗格列酮对 2 型糖尿病患者心脏的影响，结果表明患者无心脏结构和功能的异常改变。其中一项试验为服用罗格列酮 4 mg/次，每日 2 次，连续服用 52 周（共 86 人），另一项试验为服用罗格列酮 8 mg/次，每日 1 次，连续服用 26 周（共 90 人）。试验的终点指标为左心室容积的改变是否等于或大于10%。心功能 3 级和 4 级（NYHA 分级）患者未参加该试验，故本品不推荐用于这类病人，除非其服用本品的预期疗效超过其潜在危险。本品上市初期，有与血容量增加相关的不良反应报道（如：充血性心衰和肺水肿）。（见水肿部分）肝脏反应：另一种噻唑烷二酮类化合物曲格列酮与特应性肝脏毒性有关，在其上市后临床使用中，曾有极少数病例出现肝功衰竭、肝移植或死亡。在上市前对照临床试验中，与安慰剂相比，2 型糖尿病患者在曲格列酮组出现有临床意义的肝酶升高（ALT>正常上限 3 倍）的发生率高，且有极少数病例出现可逆性黄疸。多项临床试验中，共有 4598 例患者接受罗格列酮治疗，服用时间约为 3600 病人年，无证据表明有药物所致的肝毒性反应或 ALT 水平升高发生。在本品上市初期，有极少的肝功异常（主要为肝酶升高）的报道。造成肝功异常的原因尚不确定。在对照试验中，ALT 水平超过正常上限 3 倍的发生率分别为：罗格列酮组 0.2%，安慰剂组 0.2%，阳性对照组 0.5%。服用罗格列酮患者的 ALT 升高均为可逆性，且与服用本品的因果关系尚不确定。尽管临床试验无证据表明本品引起肝脏毒性或谷丙转氨酶水平升高，但罗格列酮在化学结构上与曲格列酮相似，而曲格列酮与特应性肝脏毒性有关，曾有极少数病例出现肝功衰竭、肝移植或死亡。鉴于尚无一些长期大规模的对照临床试验结果及上市后大量临床应用的安全性资料以明确罗格列酮的肝脏安全性，故推荐服用本品的患者定期监测肝功。病人开始服用本品前，应检测肝酶。若 2 型糖尿病患者血清转氨酶升高（ALT 正常上限的 2.5 倍）时，则不应服用本品。对于肝酶基线正常的患者，建议在开始服用本品后的 12 月内，每两个月检测一次肝功，之后定期检查，对于本品治疗前或治疗中肝酶略高（ALT 为正常上限的 1～2.5）的患者，应分析其肝酶升高的原因。对肝酶轻度升高的患者，服用本品应慎重。适当缩短临床随访时间，增加肝酶检测频率，以确定肝酶升高是否缓解或加重。如果服用本品的患者 ALT 大于正常上限 3 倍时，则需尽快复查肝酶。若复查结果肝酶仍大于正常值 3 倍以上时，则应停止服用本品。尚无资料显示对于那些服用曲格列酮后出现肝脏病变、肝功异常或黄疸的患者服用本品是否安全。服用曲格列酮后出现黄疸的患者不宜服用本品，对于服用曲格列酮后肝酶正常的患者改服本品时，建议在服用本品前有一周的清洗期。如患者出现疑示肝功异常症状（不明原因的恶心、呕吐、腹痛、疲劳、厌食和\或尿色加深）时，需检测肝酶。患者是否继续服药取决于实验室检测结果。若出现黄疸，则应停止服药。妊娠和哺乳期连续给药可引起窝仔数减少，新生鼠生存能力下降和出生后生长迟缓，但生长迟缓可于青春期后恢复。本品对大鼠、家兔胎盘、胚胎/胎仔和仔代的无影响剂量分别为 0.2 mg/kg/日、15 mg/kg/日，约为人日服最大推荐剂量下 AUC 的 4 倍。尚无充分和严格控制的孕妇临床研究资料。只有当其潜在利益大于对胎儿的潜在危险性时，孕妇才可以服用本品。大鼠乳汁中检测到了罗格列酮的相关物质，但本品是否经人乳汁分泌尚不清楚。由于许多药物可经人乳汁分泌，故哺乳妇女不宜使用本品。现有资料明显提示，妊娠期间血糖水平异常可增加新生儿先天畸形的发生率、新生儿的发病率和死亡率，为此大多数专家建议在妊娠期单用胰岛素，以尽可能维持正常的血糖水平。致癌性：小鼠掺食给予本品 2 年，剂量为 0.4、1.5 和 6 mg/kg/日（高剂量相当于人日服最大推荐剂量下 AUC 的 12 倍），未见致癌作用，但在 1.5 mg/kg/日以上剂量，可引起脂肪组织增生。大鼠经口给予本品 2 年，剂量为 0.05、0.3 和 2 mg/kg/日[高剂量分别相当于人日服最大推荐剂量下 AUC 的 10（雄性）倍和 20 倍（雌性）]，在 0.3 mg/kg/日和更高剂量下，可明显增加大鼠良性脂肪组织瘤的发生率。上述两种动物上发现的增生反应与本品对脂肪组织过度而持久的药理作用有关。

目前尚缺乏人体药物过量的资料。健康受试者单剂口服本品最高达20毫克，仍可很好耐受。一旦发生药物过量，应根据病人的临床表现给予相应的支持治疗。

老年患者服用本品时毋需因年龄而调整剂量。儿童用药的安全性尚未确定。孕妇用药的安全性尚未确定，孕妇和可能怀孕的妇女应权衡利弊。动物(大鼠)实验表明，本品可移行入乳汁，服用本品期间应避免哺乳。

C级：

1.经细胞色素P450代谢的药物：体外药物代谢实验表明，在临床使用剂量上，罗格列酮不抑制主要的P450酶，体外试验证实，罗格列酮主要通过CYP2C8代谢，极少部分经CYP2C9代谢。 2.尼莫地平和口服避孕药(炔雌醇和炔诺酮)主要经CYP3A4途径代谢，因此与本品(4毫克，每日2次)合用，不会对上述二药物产生具有临床意义的药代动力学影响。 3.格列本脲：对于服用格列本脲后病情稳定的糖尿病患者，本品(2毫克/次，每日2次)与格列本脲(3.75毫克/日至10毫克/日)合用7天，不会改变其24小时的平均稳态血糖水平。 4.二甲双胍：对于健康受试者，本品(2毫克/次，每日2次)与二甲双胍(500毫克/次，每日2次)合用4天，不会改变本品及二甲双胍的稳态药代动力学参数。 5.阿卡波糖：健康受试者服用阿卡波糖(100毫克/次，每日3次)7天，对单剂口服本品的药代动力学参数无影响。 6.地高辛：健康受试者连服本品(8毫克/次，每日1次)14天，对地高辛(0.375毫克/此，每日1次)的稳态药代动力学参数无影响。 7.华法林：连续服用本品对华法林对机体的稳态药代动力学参数无影响。 8.乙醇：服用本品的2型糖尿病患者单次饮用中等量的乙醇，不会增加其急性低血糖发生的危险性。 9.雷尼替丁：健康受试者服用雷尼替丁(150毫克/次，每日2次)4天，不会改变罗格列酮单剂口服或静脉给药的药代动力学参数，该结果表明胃肠道PH值升高不影响本品的口服吸收。

贵州圣济堂制药有限公司

86905521000280

本品属噻唑烷二酮类抗糖尿病药，通过提高胰岛素的敏感性而有效地控制血糖。本品为过氧化物酶体增殖激活受体γ(PPAR-γ)的高选择性、强效激动剂。人类的PPAR受体存在于胰岛素的主要靶组织如肝脏、脂肪和肌肉组织中。本品激活PPAR-γ核受体，可对参与葡萄糖生成、转运和利用的胰岛素反应基因的转录进行调控。此外，PPAR-γ反应基因也参与脂肪酸代谢的调节。在本品临床研究中，空腹血糖(FPG)和HbA1c的检测结果表明，本品可改善血糖控制情况，同时伴有血胰岛素和C肽水平降低，也可使餐后血糖和胰岛素水平下降。本品对血糖控制的改善作用较持久，可维持达52周。 2型糖尿病的主要病理生理学特征为胰岛素抵抗。本品的抗糖尿病作用已在2型糖尿病的动物模型(由于靶组织的胰岛素抵抗而出现高血糖症和/或糖耐量下降)中得到显示。可有效地降低Ob/0b肥胖小鼠、db/db糖尿病小鼠和fa/fa Zucker肥胖大鼠的血糖，减轻其高胰岛素血症，并可延缓db/db小鼠和Zucker肥胖大鼠模型的糖尿病发展。动物研究提示，本品的抗糖尿病作用是通过提高肝脏、肌肉和脂肪组织对胰岛素的敏感性而实现，并且在脂肪组织中使胰岛素调控的葡萄糖转运因子GLUT-4的基因表达增加。本品单独使用不会使2型糖尿病和/或糖耐量减低的模型动物出现低血糖。

致癌性：小鼠掺食给予本品 2 年，剂量为 0.4、1.5 和 6 mg/kg/日（高剂量相当于人日服最大推荐剂量下 AUC 的 12 倍），未见致癌作用，但在 1.5 mg/kg/日以上剂量，可引起脂肪组织增生。大鼠经口给予本品 2 年，剂量为 0.05、0.3 和 2 mg/kg/日[高剂量分别相当于人日服最大推荐剂量下 AUC 的 10（雄性）倍和 20 倍（雌性）]，在 0.3 mg/kg/日和更高剂量下，可明显增加大鼠良性脂肪组织瘤的发生率。上述两种动物上发现的增生反应与本品对脂肪组织过度而持久的药理作用有关。

据文献资料报道，在治疗剂量范围内，罗格列酮的血浆峰浓度（Cmax）与药-时曲线下面积（AUC）随剂量增加而成比例增加（见表 2），消除半衰期为 3～4 小时，与剂量无关。吸收：罗格列酮的绝对生物利用度为 99%。血药浓度达峰时间（Tmax）为 1 小时。进食不改变本品的 AUC 值，但可引起 Cmax下降约 28% 及 Tmax延迟至 1.75 小时，此改变无明显临床意义，故罗格列酮在空腹或进餐时服用均可。分布：群体药代动力学表明，罗格列酮的平均口服分布容积（Vss/F）大约为 17.6 升（±30%）。约 99.8% 的罗格列酮与血浆蛋白（主要是白蛋白）结合。代谢：罗格列酮可被完全代谢，无原形药物从尿中排出，其主要代谢途径为 N-脱甲基和羟化后与硫酸和葡萄糖醛酸结合。由于在循环中所有代谢产物的活性均明显弱于原形化合物，故对胰岛素增敏作用甚微。体外研究表明，罗格列酮主要经 P450 同功酶 CYP2C8 代谢，经 CYP2C9 代谢仅占很小部分。排泄：口服或静脉给予[14C]马来酸罗格列酮后，约 64% 从尿中排出，约 23% 从粪便中排出。[14C]相物质的血浆半衰期范围为 103？158 小时。2 型糖尿病患者群体药代动力学：共 642 名男性和 405 名女性 2 型糖尿病患者（年龄 35～80 岁）参加了 3 项大样本的临床实验，其群体药代动力学结果表明，马来酸罗格列酮药代动力学参数不受年龄、种族、吸烟或饮酒的影响，口服清除率及口服稳态分布容积均随体重增加而增加。若患者在 50～150 公斤范围内，其口服清除率和稳态分布容积的变化不大于 1.7 倍和 2.3 倍。此外，马来酸罗格列酮的口服清除率受体重和性别的影响，女性患者大约低 15%。特殊人群：年龄：群体药代动力学分析结果表明（716 名受试者年龄小于 65 岁；331 名受试者大于 65 岁），马来酸罗格列酮的药代动力学不受年龄的影响。性别：相同体重下，女性患者（405 人）的平均口服清除率较男性患者（642 人）低大约 6%。马来酸罗格列酮单服或与二甲双胍合用均可有效控制男性和女性患者的血糖。马来酸罗格列酮与二甲双胍合用时的疗效不存在性别差异。单服马来酸罗格列酮，女性患者的疗效较男性显著，究其原因，在相同体重指数（BMI）下，女性患者的脂肪含量一般多于男性，由于分子靶点 PPARγ在脂肪组织中表达，因而至少可部分解释本品在女性患者中疗效显著的原因。而肥胖患者则不存在此性别差异。由于糖尿病患者的治疗应个体化，故毋需根据性别进行剂量调整。肝损害患者：与健康受试者相比，伴中、重度肝脏疾患的 2 型糖尿病患者服用马来酸罗格列酮后，未结合药物的口服清除率明显降低，由此导致血中未结合药物的峰浓度（Cmax）和 AUCo-inf 分别增加了 2 和 3 倍，且消除半衰期亦延长 2 小时。若 2 型糖尿病患者有活动性肝脏疾患的临床表现或血清转氨酶升高（ALT>正常上限 2.5 倍）时，则不应服用本品。（详见注意事项章节）肾损害患者：对轻至重度肾功能损害或需血液透析的患者，马来酸罗格列酮的药代动力学参数与肾功能正常者相比，无显著临床差异，故毋需进行剂量调整。因肾损害患者禁服二甲双胍，故对此类患者本品不可与二甲双胍合用。种族：对白种人、黑种人和其他种族人群的研究表明，马来酸罗格列酮的药代动力学参数不受种族的影响。儿童使用：目前尚无儿童使用本品的有效性及安全性资料。国内临床研究资料表明，本品与马来酸罗格列酮具有相似的安全性和疗效，单次口服 4 mg 马来酸罗格列酮（史克必成公司生产）与单次口服相同剂量的本品具有生物等效性。

片剂

4mg(以C18H19N3O3S计)

铝塑包装，6 片 × 1 板/盒；6 片 × 2 板/盒；6 片 × 3 板/盒；6 片 × 4 板/盒。

遮光，密封保存。

14.59元起

24个月

A10BG02

国药准字H20052465