利伐沙班片说明书

Rivaroxaban tablets

利伐沙班

本品主要成份为利伐沙班。 化学名称：5-氯-氮-（｛（5S）-2-氧-3-［-4-（3-氧-4-吗啉基)苯基］-1，3-唑烷-5-基｝甲基)-2-噻吩-羧酰胺 分子式：C₁₉H₁₈ClN₃O₅S 分子量：435.89

10mg:本品为红色薄膜衣片。 15mg: 本品为红色薄膜衣片。 20mg: 本品为棕红色薄膜衣片。

1.用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成(VTE)。 2.用于治疗成人深静脉血栓形成(DVT),降低急性DVT后DVT复发和肺栓塞（PE）的风险。 3.用于具有一种或多种危险因素（例如：充血性心力衰竭、高血压、年龄≥75岁、糖尿病、卒中或短暂性脑缺血发作病史）的非瓣膜性房颤成年患者，以降低卒中和全身性栓塞的风险。 在使用华发林治疗控制良好的条件下，与华法林相比，利伐沙班在降低卒中及全身性栓塞风险方面的相对有效性的数据有限。

利伐沙班给药方式： 口服。 利伐沙班10mg可与食物同服，也可以单独服用。 利伐沙班15mg或20mg片剂应与食物同服。

以下不良反应同时在本说明书的其他章节讨论： •在非瓣膜性房颤患者中提前停药后卒中风险升高。 •出血风险。 •脊柱/硬膜外外血肿。

利伐沙班禁用于下述患者： 1.对利伐沙班或片剂中任何辅料过敏的患者。 2.有临床明显活动性出血的患者。 3.具有大出血显著风险的病灶或病情，例如目前或近期患有胃肠道溃疡，存在出血风险较高的恶性肿瘤，近期发生脑部或脊椎损伤，近期接受脑部、脊椎或眼科手术，近期发生颅内出血，已知或疑似的食管静脉曲张，动静脉畸形，血管动脉瘤或重大脊椎内或脑内血管畸形。 4.除了从其他治疗转换为利伐沙班或从利伐沙班转换为其他治疗的情况，或给予维持中心静脉或动脉导管所需的普通肝素（UFH)剂量之外，禁用任何其他抗凝剂的伴随治疗，例如UFH、低分子肝素（依诺肝素、达肝素等）、肝素衍生物(磺达肝癸钠等）、口服抗凝剂（华法林、阿哌沙班、达比加群等）。 5.伴有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者，包括达到Child Pugh B和C级的肝硬化患者。 6.孕妇及哺乳期妇女。

使用人工心脏瓣膜患者 尚未在使用人工心脏瓣膜的患者中研究利伐沙班的安全性和疗效；因此，没有任何数据支持利伐沙班20mg(中度或 重度肾功能损害患者的剂量为15mg)可为这一患者人群提供充分抗凝作用。不推荐将利伐沙班应用于此类患者。 急性肺栓塞患者 不推荐将辛伐沙班应用于此类患者。

曾报告过少数用药过量病例（最高达600mg)，但没有出血并发症或其他不良反应。由于吸收程度有限，因此给予 50mg或更高的超治疗剂量利伐沙班之后，预期会观察到上限效应，平均血药暴露水平不会进一步升高。 尚无对抗利伐沙班药效的特异性拮抗剂。利伐沙班用药过量后可考虑使用活性炭减少其吸收。 出血的处理 如果接受利伐沙班的患者发生出血并发症，应适当延迟利伐沙班的下一次给药时间，或者应停药。利伐沙班半衰期约为5-13小时。应根据出血严重程度和部位给予个体化的处理方式。应根据需要采取适当的对症治疗，例如机械压迫 (如针对重度鼻衄）、采用出血控制流程进行手术止血、补液和血流动力学支持、血液制品（浓缩红细胞或新鲜冷冻血浆，取决于相关的贫血或凝血异常）或血糖。 如果上述措施无法控制出血，应考虑使用特定的促凝血逆转剂，例如凝血酶原复合物（PCC)，活化的凝血酶原复 合物(APCC)或重组因子VⅡa (r-FVⅡa)。但是，目前将这些药物用于利伐沙班治疗患者的临床经验非常有限。上述 建议是基于有限的非临床数据。可根据出血改善情况，考虑调整重组VⅡa因子剂量。 硫酸鱼精蛋白和维生素K不会影响利伐沙班的抗凝活性。尚无将抗纤维蛋白溶解药（氨甲环酸，氨基己酸）用于使 用利伐沙班的患者的经验。对服用利伐沙班的患者使用全身止血剂洳：去氛加压素、抑細)的获益缺乏科学依据和经 验。由于利伐沙班的血浆蛋白结合率较高，不易被透析。

尚未确定利伐沙班用于妊娠期妇女的安全性和疗效。动物研究显示有生殖毒性。 由于潜在的生殖毒性、内源的出血风险以及利伐沙班可以通过胎盘，因此，利伐沙班禁用于妊娠期妇女。 育龄妇女在接受辛伐沙班治疗期间应避孕。 尚未确定利伐沙班用于哺乳期妇女的安全性和疗效。动物研究的数据显示利伐沙班能进入母乳。因此利伐沙班禁用 于哺乳期妇女。必须决定究竟是停止哺乳还是停止利伐沙班治疗。 尚无任何证据明确利伐沙班用于0-18岁儿童的安全性和有效性。因此，不推荐将利伐沙班用于18岁以下的儿童。 老年人的剂量需要依据出血风险、肾功能及全身状态决定，多数情况下无需调整剂量。 在利伐沙班RECORD 1-3临床研究的所有患者中，约有54%为65岁和大于65岁的患者，其中约有15%为大于75岁。 在ROCKET AF研究中，约有77%为65多和大于65岁的患者，其中约看38%为大于75岁。在Einstein DVT、PE及Extension 研究中，约有37%的患者为65岁和大于65岁的患者，其中约有16%为大于75岁。临床试验中，在老年人（65岁或65岁以 上）中利伐沙班的疗效与在小于65岁的患者中观察到的疗效接近。在这些老年患者中，血栓形成及出血事件的发生率均 较高，但风险特征在所有年龄组中评价均为获益。

CYP3A4和P–gp抑制剂 将利伐沙班和酮康唑(400 mg，每日一次[od])或利托那韦(600 mg，每日两次[bid])合用时，利伐沙班的平均AUC升高了2.6倍/2.5倍，利伐沙班的平均Cmax升高了1.7倍/1.6倍,同时药效显著提高，可能导致出血风险升高。因此，不建议将利伐沙班与吡咯-抗真菌剂(例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑)或HIV蛋白酶抑制剂全身用药时合用。这些活性物质是CYP3A4和P–gp的强效抑制剂。预计氟康唑对于利伐沙班血药浓度的影响较小，可以谨慎地合并用药。

利伐沙班是一种口服，具有生物利用度的Xa因子抑制剂，其选择性地阻断Xa因子的活性位点，且不需要辅因子（例如抗凝血酶Ⅲ)以发挥活性。通过内源性及外源性途径活化X因子为Xa因子（FXa)，在凝血级联反应中发挥重要作用。 利伐沙班在人体剂量依赖性抑制Xa因子活性，应用Neoplastin®试剂测定的凝血酶原时间（PT)、活化部分凝血活酶 时间（aPTT)及HepTest®肝素定量检测可见剂量依赖性延长。抗Xa因子活性同样受利伐沙班影响

遗传毒性： 利伐沙班Ames试验、体外V79中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。 生殖毒性： 大鼠经口给予利伐沙班达200mg/kg/日，未见雄性或雌性动物生育力的明显异常。基于未结合药物全身暴露量 (AUC)，该剂量使暴露量水平至少为人体口服剂量20mg时药物暴露量的13倍。胚胎-胎仔生殖毒性可见大鼠母体出血 及妊娠兔植入后妊娠丢失发生率升高，妊娠兔经口给予利伐沙班≥10mg/kg，毒性表现为再吸收率增加、存活胎仔数量减少，胎仔体重减轻，相当于人最高推荐剂量20mg/日未结合药物AUC约4倍。妊娠大鼠经口给予利伐沙班120mg/kg，胎仔体重减轻，相当于人未结合药物AUC约14倍。围产期生殖毒性，大鼠经口给予利伐沙班达40mg/kg (约为人未结合药物AUC的6倍），可见母体出血及母体及胎鼠死亡。 致癌性： 小鼠或大鼠经口给药2年，未见与药物相关的致癌性。在雄性和雌性小鼠给药剂量为60mg/kg/日，未结合药物的AUC分别为人体剂量20mg/日时未结合药物AUC的1倍及2倍。在雄性及雌性大鼠给药剂量为60mg/kg/日，未结合药物的AUC分别为相应人体AUC的2倍及4倍。

由于临床试验实施的条件不同，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能与在另一种药物的临床试验中观察到的发生率直接对比，且可能无法反映临床实践中观察到的发生率。 在针对已获批的适应症的临床开发期间，有16326名患者使用利伐沙班。包括7111名接受利伐沙班15mg或20mg口 服，每日一次治疗，平均持续19个月（5558名持续12个月以及2512名持续24个月）以降低非瓣膜性房颤卒中及全身性栓塞风险的患者（ROCKET AF) ; 4728名接受利伐沙班15mg口服，每日两次，持续三周，之后20mg口服，每日一次 (EINSTEIN DVT、EINSTEIN PE)或接受20mg口服，每日一次（EINSTEIN Extension研究）以治方DVT、PE,并降低DVT复发和PE风险的患者；4487名接受利伐沙班10mg口服，每日一次治疗以预防髋关节或膝关节置换手术后DVT的患 者（RECORD 1-3 )。

吸收 利伐沙班吸收迅速，服用后2-4小时达到最大浓度(Cmax)。 口服利伐沙班几乎完全吸收。不管是在空腹还是在饱腹状态下，10mg片剂的绝对生物利用度高(80%-100%)。进食对利伐沙班10mg片剂的AUC或无影响，因此服用利伐沙班10mg片剂的时间不受就餐时间的限制。 空腹条件下艮用20mg片剂之后，由于吸收程度降低，口服生物利用度为66%。利伐沙班20mg片剂与食物同服之后，与空腹服药相比，平均AUC提高39%，Cmax升高76%，提示几乎完全吸收，有较高的口服生物利用度。利伐沙班15mg和 20mg应与食物同服。 空腹条件下，利伐沙班药代动力学几乎呈线性升高，直至达到约15mg (每日一次）。在饱腹条件下，利伐沙班 10mg、15mg和20mg片剂的吸收显示出与剂量成比例。在较高剂量水平时，利伐沙班的吸收受到限制；随着剂量的升髙，生物利用度以及吸收率均出现下降。 利伐沙班药代动力学的变异性中等，个体间变异性（CV%)范围是30%-40%，但在手术当日和术后第一天暴露中变异性高(70%)。 利伐沙班的药代动力学并不因胃部pH值的改变而受到影响。利伐沙班（30mg单剂量）与H2受体拮抗剂雷尼替丁 (150mg每日两次）、氢氧化铝/氢氧化镁抗酸剂(10mL)或利伐沙班（20mg单剂量）与质子茱抑制剂（PPI)奥美拉唑 (40mg每日一次)同时给药并未显示出对利伐沙班生物利用度及暴露量的影响。 利伐沙班的吸收取决于药物在胃肠道中释放的部位。当利伐沙班颗粒在近端小肠释放时，AUC及相比片剂降低 29%及56%。当药物在远端小肠或升结肠中释放时，暴露量进一步降低。避免在胃远端进行利伐沙班给药，这可能导致吸收及相关药物暴露量的降低。 在一项44名健康受试者参与的研究中，将压碎的20mg利伐沙班药片与苹果酱混合后口服平均AUC和Cmax数值与整片吞服是相似的。然而，将压碎的药片放入水中制备成混悬液，通过鼻胃管给药，随后给予流质食物，以这种方式给药后，只有平均AUC与整片吞服是相似的，而Cmax降低18%。 分布 利伐沙班与人体血浆蛋白（主要是血清白蛋白）的结合率较高，约为92%~95%。分布容积中等，稳态下分布容积约为50L。 生物转化和消除 在利伐沙班用药剂量中，约有2/3通过代谢降解，然后其中一半通过肾脏排出，另外一半通过粪便途径排出。其余 1/3用药剂量以活性药物原型的形式直接通过肾脏在尿液中排泄，主要是通过肾脏主动分泌的方式。 利伐沙班通过CYP3A4、CYP2J2和非依赖CYP机制进行代谢。吗啉酮部分的氧化降解和酰胺键的水解是主要的生物转化部位。体外研究表明，利伐沙班是转运蛋白P-gp(P-糖蛋白)和Bcrp(乳腺癌耐药蛋白)的底物。 利伐沙班原型是人体血浆内最重要的化合物，尚未发现主要的或具有活性的循环代谢产物。利伐沙班全身清除率约 为10L/h,为低清除率物质。以lmg剂量静脉给药后的清除半衰期约为4.5小时。口服给予利伐沙班片后，药物消除受到吸收率的限制。利伐沙班从血浆内消除的终末半衰期如下：年轻人为5-9小时，老年人体内为11-13小时。 特殊人群 性别 在药代动力学和药效学方面，男性和女性患者之间不存在有临床意义的差异。 老年人 老年患者的血浆浓度比年轻患者高，其平均AUC值约为年轻患者的1.5倍，主要是由于老年患者（表观）总清除_ 肾脏清除率降低。老年人的剂量需要依据出血风险、肾功能及全身状态决定，多数情况下无需调整剂量。年龄相关的肾功能变化可能在这一年龄影响中起到一定作用。在老年人中的终末消除半衰期为11~13小时。 体重差异 极端体重(<50kg或>120kg)对利伐沙班的血浆浓度有轻微影响(小于25%)。 种族差异 在白种人、非洲裔美国人、拉丁美洲人、日本人或中国人患者中，未观察到利伐沙班药代动力学和药效学具有显著临床意义的种族间差异。 肝功能损害 在轻度肝功能损害(Child Pugh A类)的肝硬化患者中，利伐沙班药代动力学仅发生轻微变化(平均AUC升高1.2倍)，与 健康对照组相近。在中度肝功能损害(Child Pugh B类)的肝硬化患者中，利伐沙班的平均AUC与健康志愿者相比显著升髙了2.3倍。非结合AUC升高了2.6倍。与中度肾功能损害患者相似，中度肝功能损害患者的利伐沙班肾脏清除降低。 尚无重度肝功能损害患者的数据。 与健康志愿者相比，在中度肝损害患者中对于Xa因子活性的抑制作用升髙了2.6倍；与之类似，PT也延长了2.1倍。 中度肝损害患者对利伐沙班更加敏感，导致浓度和PT之间PK/PD关系的斜率更高。 利伐沙班禁用于伴有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者，包括：肝损害达到Child Pugh B和C级的肝硬化患者。 肾功能损害 通过对肌酐清除率的测定，发现利伐沙班血药浓度的增加与肾功能的减退相关。利伐沙班血浆浓度(AUC)在轻度(肌酐清除率50-80mL/min)、中度(肌酐清除率30-49mL/min)和重度(肌酐清除率15-29mL/min)肾功能损害患者中分别升高 1.4、1.5和1.6倍。药效的相应增强更为明显。与健康受试者相比，在轻度、中度和重度肾功能损害患者中对Xa因子的总抑制率分别增加了 1.5、1.9和2.0倍；与之类似，凝血酶原时间分别延长了1.3、2.2和2.4倍。尚无肌軒清除率<15mL/min的患者的数据。 由于利伐沙班的血浆蛋白结合率较高，因此利伐沙班不易被透析。 预防择期髋关节或膝关节置换手术成年患者的静脉血栓形成 对于轻度(肌酐清除率：50-80mL/min)或中度肾脏损害(肌酐清除率：30-49mL/min)的患者，无需调整利伐沙班剂 量。关于严重肾功能损害(肌酐清除率：15-29mL/min)患者的有限临床资料表明，利伐沙班的血药浓度在这一患者人群中明显升高。因此，这些患者应避免使用利伐沙班。不建议肌酐清除率<15mL/min的患者使用利伐沙班。 治疗DVT，降低急性DVT后DVT复发和PE的风险 在CrCl < 30mL/min的患者中应避免使用利伐沙班。 非瓣膜性房颤成年患者，降低卒中和全身性栓塞风险 不建议肌酐清除率<15mL/min的患者使用利伐沙班。利伐沙班慎用于肌酐清除率为15-29mL/min的患者。 患者药代动力学数据 在服用10mg,每日1次利伐沙班预防VTE的患者中，给药后2 ~ 4小时（90%的预测区间）和24小时（大致代表给药 间期的最高浓度和最低浓度）的几何平均浓度分别为101 (7~273)和14 (4~51) μg/L。 在使用20mg (每日一次）利伐沙班治疗急性DVT的患者中，给药后2~4h以及约24h时（大致代表给药期间的最高浓度和最低浓度），浓度的几何平均值（90%预测区间）分别为215 (22 ~ 535)和32 (6-239) μg/L。 药代动力学/药效学关系 宽范围剂量（5~30mg，每日两次）给药之后评价了利伐沙班血浆浓度与多个药效学终点(Xa因子抑制、PT、aPTT、 Heptest)之间的药代动力学满效学(PK/PD)关系。通过Emax模型可以最佳地描述利伐沙班浓度和Xa因子活性之间的关系。 对于PT，使用线性截距模型通常可以更好地描述数据。根据所使用的PT试剂不同，斜率有相当大的差异。使用Neoplas-tin®PT时，基线PT约为13s,斜率约为3~4s/(100μg/L）。Ⅱ期和Ⅲ期研究中PK/PE汾析结果与在健康受试者中所确定的数据一致。在患者中，基线因子Xa和PT会受到手术影响，导致手术后第一天和稳态之间的浓度-PT斜率有差异。

片剂

（1）10mg；（2）15mg;(3)20mg

铝塑水泡眼包装。

常温(10-30℃)密封保存。

36个月

国家基本医疗保险和工伤保险药品