江苏恒瑞 盐酸伊立替康注射液说明书

Irinotecan Hydrochloride Injection

盐酸伊立替康

主要组成成份：本品主要成份为盐酸伊立替康，所含辅料为山梨醇、乳酸、氢氧化钠和注射用水。 化学名称：其化学名称为： (+)-(4S)-4,11-二乙基-4-羟基-9-[(4-哌啶基哌啶)羰氧基]-1H-吡喃并[3,4,6,7]吲哚嗪[1,2ｂ]喹啉-3,14-(4H，12H)-二酮盐酸盐三水合物。 分子式：C₃₃H₃₈N₄O₆·HCl·3H₂O 分子量：677.19

本品为淡黄色澄明液体。

本品适用于晚期大肠癌患者的治疗： 1.与5-氟尿嘧啶和亚叶酸联合治疗既往未接受化疗的晚期大肠癌患者； 2.作为单一用药，治疗经含5-氟尿嘧啶化疗方案治疗失败的患者。

联合用药 剂量方案 盐酸伊立替康与5-FU（5-氟尿嘧啶）和LV（亚叶酸钙）联用 两周用药方案 盐酸伊立替康180mg/㎡静脉滴注30~90 分钟，第1 天； LV 400mg/㎡应该在盐酸伊立替康输注后立即给予，滴注时间相同，之后再立即给予5-FU，第1 天和第2 天； 5-FU400mg/㎡静脉推注，然后600mg/㎡持续静脉输注22 小时，第1 天和第2 天。每2 周重复。 盐酸伊立替康180mg/㎡静脉滴注30~90 分钟，第1 天； LV 400mg/㎡应该在盐酸伊立替康输注后立即给予，滴注时间相同，第1 天； 5-FU 400mg/㎡静脉推注，第1 天，然后1,200mg/㎡/d×2 天持续静脉输注（总量2,400mg/㎡, 输注46~48 小时）。每2 周重复。 剂量调整 每次治疗之前都要仔细地监测和评估患者出现的毒性反应，特别是在治疗的第一周期。盐酸伊立替康和5-FU 的剂量应该根据患者个体对治疗的耐受情况而进行调整。表1 为联合用药时推荐的剂量调整方案。所有的剂量调整都应该以先前出现的最严重的毒性反应为依据。患者只有在不使用止泻药的情况下至少24 小时内不再腹泻（恢复到治疗前的肠功能状态）才能开始下一疗程的治疗。 当毒性作用恢复至NCI 1 级或更低，粒细胞计数恢复至≥1.5×10⁹/L，血小板计数恢复至100×10⁹/L 以及治疗相关腹泻完全解决之后才能开始下一个新的治疗周期。治疗应被延迟1－2 周以帮助相关的毒性反应的恢复。如果延迟2 周后患者仍不能恢复，应该考虑停止化疗。如果未发生不可耐受的毒性反应，那么只要患者能继续有临床获益，则应继续以后的盐酸伊立替康/5-FU/LV 方案治疗。 单药治疗 剂量方案 本品应该静脉给药，滴注时间大于90 分钟（参见输注液的准备），每周或每3 周一次给药方案 a 随后的剂量可被调高至150mg/㎡或减低至50mg/㎡，根据患者个体耐受情况以25例50mg/㎡的水平递减。 b 随后的剂量可被调整至200mg/㎡，根据患者个体耐受情况以50mg/㎡的水平递减。 患者有以下任一情况者，可考虑盐酸伊立替康的起始剂量减少1 个剂量等级：年龄大于65 岁、曾接受盆腔/腹部放疗、体力状态2分或胆红素水平中度升高（17-34μmol/L)。 有肝功能损害的患者（单药治疗） 肝功能异常的患者，推荐以下起始剂量： a 在胆红素>3.0×IULN 的患者中，盐酸伊立替康每3 周一次给药方案的安全性和药代动力学尚不明确。而且该方案不推荐在这类患者中使用。 有肾功能损害的患者（单药治疗） 目前没有对肾功能损害患者进行临床研究。因此要特别注意监测肾功能损害患者。不推荐透析患者使用本药物。 老年用药 在一些研究中每周输注盐酸伊立替康，其在≥65 岁的患者体内的终末半衰期是6.0 小时，而在﹤65 岁的患者体内为5.5 小时。在≥65 岁的患者中SN-38 的剂量－标准化AUC0-24 比﹤65 岁的患者高11％。没有关于老年患者每三周一次给药方案的药代动力学数据。基于这个给药方案的临床药物毒性经验，建议在≥65 岁的患者中使用较低的初始剂量（参考用法用量）。 儿童用药 儿童使用本品的安全性或有效性尚不确定。 剂量调整 要密切监测患者的毒性反应，应该根据患者个体对治疗的耐受情况来调整盐酸伊立替康的剂量。基于表2 和3 的推荐剂量，可根据表4 中所建议的调整方案对本品后续疗程的剂量进行调整。所有的剂量调整都应该基于先前出现的最严重毒性反应基础之上。 只有当毒性反应恢复到NCI 1 级或更低，粒细胞计数恢复至≥1.5×10⁹/L，血小板计数恢复至100×10⁹/L 以及治疗相关腹泻完全解决之后才能开始新的一轮治疗。治疗应被延迟1－2 周以帮助相关的毒性反应的恢复。如果延迟2周后患者仍不能恢复，应该考虑停止化疗。 如果未发生不可耐受的毒性反应，那么只要患者能继续有临床获益，则应继续以后的盐酸伊立替康/5-FU/LV 方案治疗。 a基于NCI CTC(version2.0)标准评估不良事件的严重性 制备和用药注意事项 如同其它有潜在毒性的抗肿瘤药物，在制备本品输注液时要小心操作。推荐使用手套。如果盐酸伊立替康溶液接触到皮肤，应立即用肥皂和清水彻底冲洗皮肤。如果本品接触到粘膜，则用清水彻底冲洗。 制备输注液 与其他注射用药一样，本品溶液的配制必须严格遵循无菌原则。 盐酸伊立替康注射液只能一次性使用，任何未使用的部分必须丢弃。 盐酸伊立替康注射液在输注之前必须用5％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液稀释至终浓度为0.12 至2.8mg/ml 的输注液。其它药物不能加入输注液中。在输注之前检查输注液中是否有可见的颗粒物质和变色。 在5℃或30℃/相对湿度和避光条件下，盐酸伊立替康注射液稀释于输注液（0.9％氯化钠溶液和5％葡萄糖溶液）并贮藏在低密度聚乙烯或聚氯乙烯容器中，其化学和物理稳定性可保持28 天。如在光照条件下其化学和物理稳定性可保持3 天。 然而为了减少微生物感染的风险，推荐在使用之前才准备输注液，而且输注液准备好后应尽快使用。如果未立即使用，输注液在2－8℃条件下贮藏时间不应超过24 小时，或在室温条件下（25℃）贮藏时间不超过6 小时。 不要冰冻盐酸伊立替康或其溶液混合物，因为这可能导致药物沉淀形成。

胆碱能综合症：患者可能出现鼻炎、流涎增多、瞳孔缩小、流泪、出汗、潮红和可引起腹部痉挛或早发性腹泻的肠蠕动亢进等胆碱能综合症。这些症状在静脉滴注药物的同时或结束后短时间内发生。它们被认为与盐酸伊立替康母体化合物的抗胆碱酯酶活性有关，在高剂量的时候更容易发生。出现这些症状的时间与胃肠外盐酸伊立替康给药血浆峰浓度出现的时间一致。

1.慢性肠炎和/或肠梗阻禁用； 2.对盐酸伊立替康三水合物或本品中的赋型剂有严重过敏反应史禁用； 3.孕期和哺乳期禁用； 4.胆红素超过正常值上限3倍禁用； 5.严重骨髓功能衰竭禁用； 6.WHO一般状态评分>2禁用。 7.本品禁用于对该药物或辅料过敏的患者。在临床研究中未发现盐酸伊立替康具有抗原性，但是在豚鼠和兔子的被动皮内过敏反应实验中以及豚鼠的主动性全身过敏反应实验中都发现盐酸伊立替康有抗原性。在这些实验中，所有的动物都产生了针对盐酸伊立替康的抗体，部分豚鼠因为对盐酸伊立替康过敏而死亡。 8.本品禁用于准备怀孕的妇女（参考药理毒理，致癌性、致突变性和生育能力损害）。

腹泻和处理方法 本品可以引起早发性和迟发性腹泻，它们由不同的机制产生。两种腹泻都可能是严重的。 早发性腹泻（在静滴盐酸伊立替康时或结束后的短时间内发生）是因为胆碱能作用所致。它通常是暂时性的，很少为严重性的。它有可能同时伴有鼻炎、流涎增多、瞳孔缩小、流泪、出汗、潮红、心动过缓和可引起腹部绞痛的肠蠕动亢进症状。对使用盐酸伊立替康时或结束后短时间内出现胆碱能综合症的患者静脉内或皮下注射0.25 至1mg（总剂量≤1mg/d）的阿托品（除非有使用禁忌症）。在下次使用本品时，应预防性使用硫酸阿托品。年龄≥65 岁的患者中，发生早发性腹泻的可能性较大，应该多加监测。 血液系统疾病 盐酸伊立替康通常会引起中性粒细胞下降、白细胞减少和贫血。上述症状都可能很严重，因此盐酸伊立替康不能用于有严重骨髓抑制的患者（参见血液系统不良反应）。严重的血小板减少并不常见。

曾有过量使用约2倍推荐剂量的报导，其结果可能是致命的。最显著的不良反应是严重中性粒细胞减少症和严重腹泻。 目前尚无已知本品的解毒剂。最佳支持疗法应着重预防由腹泻引起的脱水以及治疗任何感染性并发症。

怀孕妇女使用本品后可能引起胎儿的损害。在器官发育阶段，以6 mg/kg/天的剂量静脉滴注盐酸伊立替康至鼠的体内（其AUC 相当于患者每周输注125 mg/㎡后的0.2 倍）和兔子体内（大约是推荐患者每周起始剂量mg/㎡的1/2），显示有胚胎毒性，以胚泡植入后丢失增多和胎儿存活减少为特征。给鼠盐酸伊立替康使用剂量大于1.2 mg/kg/天（其AUC相当于患者每周输注125 mg/㎡后的1/40）以及给兔子剂量为6.0 mg/kg/天时，盐酸伊立替康有致畸形的作用。包括导致不同的外观、内脏和骨骼的异常。 目前没有关于怀孕妇女使用盐酸伊立替康的严格对照的研究。如果在怀孕期间使用本药物，或者如果在使用本药物时怀孕，那么要告知患者本药物对胎儿潜在的危害。应告之育龄妇女在使用本品时避免怀孕。 给鼠静脉滴注放射标记的盐酸伊立替康后5 分钟内，乳汁中显示有放射活性。而且在输注后的4 小时乳汁中浓度是相应血浆浓度的65 倍。已证明盐酸伊立替康会损害鼠的学习能力而且会引起出生后发育迟缓。由于很多药物通过人乳排泄，喂养婴儿具有发生严重不良反应的潜在风险，所以推荐在使用本品时中断人乳喂养本品应用于儿童的有效性及安全性尚未确定。 在一些研究中每周输注盐酸伊立替康，其在≥65 岁的患者体内的终末半衰期是6.0 小时，而在﹤65 岁的患者体内为5.5 小时。在≥65 岁的患者中SN-38 的剂量－标准化AUC0-24比﹤65 岁的患者高11％。没有关于老年患者每三周一次给药方案的药代动力学数据。基于这个给药方案的临床药物毒性经验，建议在≥65 岁的患者中使用较低的初始剂量（参考用法用量）。

D级：

伊立替康与神经肌肉阻滞剂之间的相互作用不可忽视，本品具有抗胆碱酯酶活性，可延长琥珀胆碱的神经肌肉阻滞作用，而非去极化药物的神经肌肉阻滞作用可能被拮抗。 配伍禁忌：尚不清除。请勿与其他药物混合。

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伊立替康是半合成喜树碱的衍生物，是能特异性抑制DNA拓扑异构酶I的抗肿瘤药。它在大多数组织中被羧酸酯酶代谢为SN-38，而后者作用于提纯的拓扑异构酶I的活性比伊立替康更强，且对几种鼠和人肿瘤细胞系的细胞毒性也强于伊立替康。SN-38或伊立替康可诱导单链DNA损伤，从而阻断DNA复制叉，由此产生细胞毒性。这种细胞毒性是时间依赖性的，并特异性作用于S期。 在体外实验中，并未发现伊立替康和SN-38可被P-糖蛋白MDR有效识别，且显示出对阿霉素和长春花碱耐药的细胞系仍有细胞毒作用。 另外，在体内实验中，伊立替康对鼠肿瘤模型显示了广谱的抗瘤活性（P03胰导管腺癌，MA-16/C乳腺癌，C38和C51结肠腺癌）并有抗人异种移植肿瘤的活性（Co-4结肠腺癌，MX-1乳腺癌，St-15和SC-6胃腺癌），伊立替康对表达P-糖蛋白MDR的肿瘤（长春新碱和阿霉素耐药的P388白血病）也有抗瘤活性。 本品除具有抗肿瘤活性外，最相关的药理学作用为抑制乙酰胆碱酯酶。

使用本药后，主要毒副作用的强度（如白细胞减少症和腹泻）与母体药物和其代谢产物SN-38的曲线下面积相关。在单药治疗中，血液学毒性（白细胞及中性粒细胞下降至最低点）或腹泻的程度与伊立替康和其代谢产物SN-38的曲线下面积值显著相关。 伊立替康和SN-38(其活性代谢产物)的药代动力学特性在I期临床试验中进行了研究，60例患者接受了推荐剂量方案的药物治疗，即30分钟静脉滴注本品100-750 mg/㎡。伊立替康的动力学是非剂量依赖性的。在临床研究中登记的患者接受不同伊立替康给药方案，其药代动力学均相似。 其血浆衰减模式既是二室的又是三室的。三室模型中平均血浆半衰期在第一阶段为12分钟，第二阶段为2.5小时，最终阶段为14.2小时。在使用推荐剂量350 mg/㎡静滴结束时，伊立替康和SN-38达到血浆峰浓度，分别为7.7 ug/mL，56 ug/mL，其曲线下面积分别为34 ug/h/mL，451 ug/h/mL，其稳态分布容积很大，并保持相对稳定，为剂量的函数，平均为157 L/㎡。机体总清除率平均值为15 L/h/㎡，且在同一患者的不同治疗周期保持稳定。SN-38在不同个体其药物代谢参数变化很大。 伊立替康和SN-38的24小时平均尿排泄率分别为使用剂量的19.9%和0.25%。 关于伊立替康药代动力学的II期临床研究试验在72例肿瘤患者中进行。限制采样模型计算出的药代动力学参数与I期研究的参数十分接近。 体外实验中，伊立替康和SN-38的血浆蛋白结合率分别为65%和95%。 当患者的胆红素在正常值上限的1.5-3倍时，伊立替康清除率降低约40%。在这些患者中给予伊立替康200 mg/㎡时，其血浆药物浓度与正常肝功能的癌症患者给予伊立替康350 mg/㎡时相同。 与5-氟尿嘧啶/亚叶酸合用，不改变伊立替康的药代动力学特性。

注射剂

5ml:100mg

棕色玻璃瓶装，每小盒1支

遮光，密闭保存。

1100.00元

24个月

国药准字H20061276

国家基本医疗保险和工伤保险药品