氟维司群注射液说明书

Fulvestrant Injection

氟维司群

活性成份为：氟维司群， 化学名称为：7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基亚硫酰基)壬基]雌淄-1,3,5(10)-三烯-3,17-β-二醇;其辅料为：乙醇96%，苯甲醇，苯甲酸苄酯，蓖麻油 分子式：C₃₂H₄₇F₅O₃S。 分子量：606.77。 其辅料为：乙醇96，苯甲醇，苯甲酸苄酯，蓖麻油

本品为无色或黄色的澄明黏稠液体。

本品可用于在抗雌激素辅助治疗后或治疗过程中复发的，或是在抗雌激素治疗中进展的绝经后（包括自然绝经和人工绝经）雌激素受体阳性的局部晚期或转移性乳腺癌。

1.成年女性（包括老年妇女）：推荐剂量为每月给药一次，一次250mg。尚缺乏更高剂量下中国患者使用的安全有效性信息。 2.儿童及青少年：因尚未确定本品在儿童及青少年中的安全性和有效性，故不推荐在该年龄层中使用本品。肾功能损害的患者：对于轻度至中度肾功能损害的患者（肌酐清除率≥30ml/min），无需调整剂量。未在严重肾功能损害的患者（肌酐清除率<30ml/min）中评价本品的安全性和有效性，因此建议这些患者慎用。 3.肝功能损害的患者：对于轻度至中度肝功能损害的患者无需调整剂量。但由于在这些患者中氟维司群的暴露可能增加，故应慎用本品。没有本品对于重度肝功能损害患者的研究资料。使用方法：臀部缓慢肌注。

氟维司群一般耐受性良好，不良反应与阿那曲哇相似，包括胃肠道症状、潮热、骨骼肌肉症状，以及不常见的血栓栓塞。 以下不良反应的发生频率，是基于下述研究中本品250mg治疗组的合并数据计算而 得的：研究9238IL/0020，研究9238IL/0021，研究9238IL/0025，研究D6997C00002 （CONFIRM），研究 D6997C00004 （FINDER 1），研究 D6997C00006 （FINDER 2），及研究 D6997C00003 （NEWEST）*表本品250mg在临床研究中不良反应的总结,基于所得数据，尚缺乏本品与本品临床研究中所报告的偶见或罕见不良事件之间存在 因果关系的证据; 试验9238IL/0020和9238IL/0021：请参考[临床试验]项中详细试验信息; 试验9238IL/0025：研究0025是在从未接受过内分泌治疗的疾病晚期患者或在前12个 1月的辅助治疗中未接受过内分泌治疗的患者中，比较了氟维司群250mg与每天一次口 服20mg的他莫昔芬作为晚期乳腺癌治疗的疗效和安全性，总共587名患者（313名在 |氟维司群组，274名在他莫昔芬组）; 试验D6997C00002（CONFIRM）：请参考[临床试验]项中的详细试验信息; 试验D6997C00004 （FINDER 1）和D6997C00006 （FINDER 2）： FINDER1 和FINDER2 均为II期研究，用于评价三种氟维司群治疗方案（每月一次氟维司群500mg、每月一次氟维司群250mg或每月一次氟维司群250mg +首剂及两周时使用500mg作为负荷 剂量）的疗效、PK和安全性在曰本患者与西方患者之间的潜在种族差异。研究的目 |标人群为先前内分泌治疗（芳香化酶抑制剂或抗雌激素）后乳腺癌进展或复发的激素 1受体阳性的绝经后妇女。每个试验中大约有145名患者; 试验D6997C00003（NEWEST）： NEWEST是一项II期试验，用于比较雌激素受体阳 |性患有乳腺癌的绝经后妇女以氟维司群500mg和氟维司群250mg作为新辅助治疗对 1于肿瘤增殖的影响，以及疗效和耐受性。总共211名患者（109名在氟维司群500mg 组，102名在氟维司群250mg组）。

本品禁用于： 1.已知对本品活性成份或任何辅料过敏的患者； 2.孕妇及哺乳期妇女； 3.严重肝功能损害的患者。

轻度至中度肝功能损害的患者应慎用本品。严重肾功能损害的患者应慎用本品（肌酐清除率<30ml/min）。考虑到本品的给药途径为肌注，有出血体质或血小板减少症或正在接受抗凝剂治疗的患者应慎用本品。晚期乳腺癌妇女中常见血栓栓塞发生，这在临床研究中也被观察到。当给予高危患者本品治疗时应考虑到这一点。尚无氟维司群对骨骼作用的长期资料。考虑到氟维司群的作用机制，会有发生骨质疏松症的潜在危险。运动员慎用。对于驾驶及操作机械能力的影响：本品不会或很少会影响患者驾驶和操作机械的能力。然而本品治疗期间常有虚弱无力的报告。对于有这些不良反应的患者在驾驶和操作机械时应特别谨慎。

尚无人用药过量的经验。动物试验表明当使用高剂量的氟维司群时，未发生除直接或间接的抗雌激素效应以外的作用。 如发生药物过量，应对症治疗。

因尚未确定本品在儿童及青少年中的安全性和有效性，故不推荐在该年龄层中使用本品。在欧洲和北美进行的关注注册临床试验9238IL/0020和9238IL/0021中纳入了65岁以上患者（见【临床试验】），按年龄对肿瘤缓解进行评价时，氟维司群治疗组65岁及以上的患者出现客观缓解率分别为16%和11%。在中国进行的注册试验D6997L00004中纳入了35例65岁及以上患者，因病例数有限未进行比较分析。孕妇禁用本品。在大鼠和家兔中单剂肌注本品后，可见氟维司群透过胎盘。动物试验中显示氟维司群具有生殖毒性，包括胎儿畸形率和死亡率升高。应建议育龄妇女在接受治疗时使用有效方式避孕。如在使用本品期间患者怀孕，应告知对胎儿的潜在危害和流产可能。 在哺乳大鼠中可见氟维司群分泌入乳汁。尚不明确氟维司群是否会分泌入人的乳汁，考虑到氟维司群对哺乳期婴儿潜在的严重不良反应，哺乳期间禁用本品。

D级：

1.与咪达唑仑（CYP3A4的底物）相互作用的临床研究表明氟维司群对CYP3A4无抑制作用。 2.与利福平（CYP3A4的诱导剂）和酮康唑（CYP3A4的抑制剂）相互作用的临床研究表明，氟维司群的清除率未发生临床相关性的改变。故同时使用氟维司群与CYP3A4抑制剂或诱导剂时无需调整氟维司群给药剂量。

氟维司群为竞争性的雌激素受体拮抗剂，其亲合力与雌二醇相似。氟维司群阻断了雌激素的营养作用而本身没有任何部分激动（雌激素样）作用。其作用机制与下调雌激素受体（ER）蛋白水平有关。 体外研究证实，氟维司群是他莫昔芬耐药以及雌激素敏感的人乳腺癌（MCF-7）细胞系生长的可逆性抑制剂。在体内肿瘤研究中，氟维司群可延缓裸鼠体内人乳腺癌MCF-7细胞异种移植物的植入。氟维司群可抑制已植入的MCF-7异种移植物以及他莫昔芬耐药的乳腺肿瘤异种移植物的生长。对氟维司群耐药的乳腺肿瘤异种移植物可能对他莫昔芬也存在交叉耐药性。 在未成熟的或切除卵巢的小鼠和大鼠中进行体内子宫增生试验，氟维司群未表现出激动剂样作用。在未成熟的大鼠和切除卵巢的猴进行的体内研究中，氟维司群可阻断雌二醇引起的子宫增生作用。在绝经后妇女，给予氟维司群（每月250mg）后，未见血浆中FSH和LH浓度的改变，提示无外周甾体效应。 在患有原发性乳腺癌的绝经后妇女中进行的临床试验表明，与安慰剂相比，氟维司群可明显下调ER阳性肿瘤的ER蛋白。同时孕激素受体表达也有明显的下降，这与氟维司群没有内源性雌激素激动作用相一致。

在多次给药研究中，本品及其它制剂的氟维司群在被测动物中均有良好的耐受性。局部反应（包括注射部位的肌炎和肉芽肿）是由于溶媒造成的；但与生理盐水相比，家兔中肌炎发生的严重程度随氟维司群的增加而升高。在大鼠和犬中进行的多次肌注给药毒性研究表明，许多观察到的作用是由氟维司群的抗雌激素作用造成的，尤其是在雌性动物的生殖系统中。 在犬中进行口服和静注给药的研究，观察到了对心血管系统的作用（口服时，心电图ST段略有抬高；静注时，有1只犬发生窦性停搏）。但这些情况发生时，其暴露水平远高于在患者中的水平（Cmax>40倍），被认为在临床剂量下对人的安全性的意义有限。 致癌性、致突变性和生殖损害：在一项应用雌性和雄性大鼠，为期2年的致癌性研究中，氟维司群肌肉注射剂量为15 mg/kg/30天、10 mg/大鼠/30天和10 mg/大鼠/15天，上述剂量分别相当于给予女性患者推荐剂量250 mg/月时达到的全身暴露量（AUC0-30天）的约1倍、3倍和5倍（雌性大鼠）及1.3倍、1.3倍和1.6倍（雄性大鼠）。雌性大鼠给予剂量为10 mg/大鼠/15天和雄性大鼠给予剂量为15 mg/大鼠/30天时，出现良性卵巢颗粒细胞肿瘤和睾丸莱迪希细胞肿瘤（Leydig cell tumor）的发生率升高。上述肿瘤的诱导作用与由抗雌激素药物导致的促性腺素水平药理学相关的内分泌反馈性改变相一致。 在加入和不加入哺乳动物肝脏代谢激活因子的情况下，氟维司群在多项体外试验中未显示致突变性或致畸性（包括应用鼠伤寒沙门氏菌及大肠杆菌菌株进行的细菌回复突变试验、在人淋巴细胞中进行的体外细胞遗传学研究、在小鼠淋巴细胞中进行的哺乳动物细胞突变试验和大鼠体内微核试验）。 雌性大鼠在交配前2周和交配后1周给予剂量≥0.01 mg/kg/天的氟维司群时[根据体表面积（BSA）约为推荐人用剂量的1%]，可导致生殖能力和胚胎存活下降。雌性大鼠给予剂量为0.001 mg/kg/天（根据BSA约为人用剂量的千分之一）时，未见药物对雌性大鼠生殖能力和胚胎存活的不良影响作用。在给予剂量为2 mg/kg/天时（根据BSA为人用剂量的2倍），在29天停药期后，雌性大鼠的生殖在多次给药研究中，本品及其它制剂的氟维司群在被测动物中均有良好的耐受性。局部反应（包括注射部位的肌炎和肉芽肿）是由于溶媒造成的；但与生理盐水相比，家兔中肌炎发生的严重程度随氟维司群的增加而升高。在大鼠和犬中进行的多次肌注给药毒性研究表明，许多观察到的作用是由氟维司群的抗雌激素作用造成的，尤其是在雌性动物的生殖系统中。 在犬中进行口服和静注给药的研究，观察到了对心血管系统的作用（口服时，心电图ST段略有抬高；静注时，有1只犬发生窦性停搏）。但这些情况发生时，其暴露水平远高于在患者中的水平（Cmax>40倍），被认为在临床剂量下对人的安全性的意义有限。 致癌性、致突变性和生殖损害：在一项应用雌性和雄性大鼠，为期2年的致癌性研究中，氟维司群肌肉注射剂量为15 mg/kg/30天、10 mg/大鼠/30天和10 mg/大鼠/15天，上述剂量分别相当于给予女性患者推荐剂量250 mg/月时达到的全身暴露量（AUC0-30天）的约1倍、3倍和5倍（雌性大鼠）及1.3倍、1.3倍和1.6倍（雄性大鼠）。雌性大鼠给予剂量为10 mg/大鼠/15天和雄性大鼠给予剂量为15 mg/大鼠/30天时，出现良性卵巢颗粒细胞肿瘤和睾丸莱迪希细胞肿瘤（Leydig cell tumor）的发生率升高。上述肿瘤的诱导作用与由抗雌激素药物导致的促性腺素水平药理学相关的内分泌反馈性改变相一致。 在加入和不加入哺乳动物肝脏代谢激活因子的情况下，氟维司群在多项体外试验中未显示致突变性或致畸性（包括应用鼠伤寒沙门氏菌及大肠杆菌菌株进行的细菌回复突变试验、在人淋巴细胞中进行的体外细胞遗传学研究、在小鼠淋巴细胞中进行的哺乳动物细胞突变试验和大鼠体内微核试验）。 雌性大鼠在交配前2周和交配后1周给予剂量≥0.01 mg/kg/天的氟维司群时[根据体表面积（BSA）约为推荐人用剂量的1%]，可导致生殖能力和胚胎存活下降。雌性大鼠给予剂量为0.001 mg/kg/天（根据BSA约为人用剂量的千分之一）时，未见药物对雌性大鼠生殖能力和胚胎存活的不良影响作用。在给予剂量为2 mg/kg/天时（根据BSA为人用剂量的2倍），在29天停药期后，雌性大鼠的生殖能力恢复至对照组水平。氟维司群对雌性大鼠生殖能力的影响作用与其抗雌激素活性一致。未研究氟维司群对雄性动物生殖能力的潜在影响作用，但在一项为期6个月的毒理学研究中，肌肉注射给予氟维司群剂量为15 mg/kg/30天、10 mg/大鼠/30天或10 mg/大鼠/15天的雄性大鼠出现源于细精管的精子损失、输精管萎缩和附睾的变性改变。停药后20周，睾丸和附睾的病变并未恢复。上述氟维司群剂量约相当于女性患者全身暴露量（AUC0-30天）的2倍、3倍和3倍。

吸收：肌注本品长效制剂后，氟维司群被缓慢吸收，约在第7天后可达最大血药浓度（Cmax），并可维持1个月以上，每月给药1次可引起约2倍的蓄积作用。每月注射1次氟维司群，约在6剂后可达稳态，主要的蓄积出现在3 - 4剂之后。达到稳态时，氟维司群的血浆浓度维持在一较窄范围内，峰浓度和谷浓度相差约为2 - 3倍。肌注给药后，暴露量在50 - 250 mg范围内与剂量呈正比。 分布：氟维司群分布快速而广泛。其稳态表观分布容积（Vdss）非常大（约3 - 5 L/kg），这表明主要分布在血管外。氟维司群与血浆蛋白高度结合（99%）。极低密度脂蛋白（VLDL），低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）部份为主要的结合对象，未进行竞争性蛋白结合的相互作用研究。尚未确定性激素结合球蛋白（SHBG）的作用。 代谢：未对氟维司群的代谢进行充分研究，但包括了许多与内源性甾体相似的可能的生物转化途径。在抗雌激素模型中，所鉴别出的代谢产物活性（包括17-酮，砜，3-硫化，3-和17-葡萄糖醛酸化代谢产物）与氟维司群相似或较低。使用人的肝制品和重组人药酶进行的研究表明，CYP3A4是唯一参与氟维司群氧化的P450同工酶，然而在体内，非-P450途径更占主导地位。体外数据提示氟维司群不抑制CYP450同工酶。 清除：氟维司群主要以代谢物形式消除，主要的排泄途径是通过粪便（约90%），仅有少于1%是通过尿液排泄。氟维司群的清除率很高，为11±1.7 mL/min/kg ，表明了较高的肝脏清除率。肌注后终末半衰期（t1/2）由吸收速率控制，估计为50天。 特殊人群：对III期临床研究资料进行群体药代动力学分析，不同年龄（33 - 89岁）、体重（40 - 127 kg）或种族之间，未发现氟维司群的药代动力学参数有差异。 肾功能损害：轻至中度的肾功能损害不会使氟维司群的药代动力学发生有任何临床相关性的变化。 肝功能损害：在一项单次给药的临床研究中，选取轻到中度肝功能损害（Child-Pugh分级A或B级）的受试者评价氟维司群的药代动力学。 使用了作用时间较短的肌肉注射剂，采用高剂量。与健康受试者相比，肝功能受损的受试者AUC升高2.5倍。在使用氟维司群的患者中，暴露量升高达到该数量级预期耐受性良好。未对严重肝功能损害（Child - Pugh分级C级）的患者进行过评价。 性别：单次静脉注射给药后，男性与女性之间或绝经前妇女与绝经后妇女之间的药代动力学并无差异。同样，肌肉注射给药后，男性与绝经后妇女之间的药代动力学也无差异。 人种：在晚期乳腺癌治疗试验中，对294名女性评价了因人种引起药代动力学差异的可能，试验中包括87.4%的白种人、7.8%的黑种人和4.4%的西班牙裔人。在各组中，氟维司群在血浆中的药代动力学并无差异。在一项单独的试验中，绝经后日本妇女的药代动力学数据与非日本患者的数据相似。

注射剂

5ml: 0.25g

预充注射液 0.25 g/5 mL×1 支。

2 - 8℃（置冰箱内）保存。为了避光，应将预填充型注射剂贮于原包装中。

48个月。