注射用左亚叶酸钙说明书

Calcium Levofolinate for Injection

亚叶酸钙

化学名称为：N-[4-[(2-氨基-5-甲酰基-1，4，5，6，7，8-六氢-4-氧代-6－蝶啶基)甲基]氨基] 苯甲酰基-L-谷氨酸钙盐五水合物。 分子式：C₂₀H₂₁CaN₇O₇·5H₂O 分子量：601.61

本品为类白色至浅黄色的疏松块状物或粉末。

与5-氟尿嘧啶合用，用于治疗胃癌和结直肠癌。

左亚叶酸钙100mg/㎡加入生理盐水100ml中静脉点滴1小时，之后予以5-氟尿嘧啶375～425mg/㎡静脉点滴4～6小时。

国外临床试验显示，本品不良反应包括腹泻（47.6%）,食欲缺乏（47.6%），恶心、呕吐（46.1%），口腔内膜炎（20.5%），发热（19.0%）。Ⅲ级以上不良反应包括腹泻（14%），食欲缺乏（13.4%），恶心、呕吐（8%），发热（1.5%），口腔内膜炎（0.9%）。实验室检查异常包括白细胞数减少（60.7%），血红蛋白减少（40.5%）总蛋白降低（14.5%），血小板计数减少（13.7%）。Ⅲ级以上实验室检查异常包括白细胞减少（17.6%），血红蛋白减少（8.9%），血小板减少（2.4%）。 严重不良反应： 1.剧烈的腹泻（5%以上） 剧烈的腹泻有时会引起脱水，应严密监测，出现腹泻应停止用药，进行补液等适当处理。 2.严重的肠炎（发生率不明） 有时会出现出血性肠炎、贫血性肠炎、坏死性肠炎等严重肠炎，应严密监测，出现剧烈的腹痛、腹泻等症状时，应停止给药并进行适当处理。 3.骨髓抑制（发生率不明） 有时会出现全血细胞减少、白细胞减少、嗜中性白细胞减少、贫血、血小板减少等骨髓抑制情况，要严密监视，发现异常时，应减量停药并进行适当处理。 4.休克、过敏样症状（发生率不明） 有时会出现休克、过敏样症状，要严密监视，发现发疹、呼吸困难、血压降低等症状时，应立即停药并进行适当处理。 5.大脑白质脑症、神经、精神障碍（发生率不明） 有时会出现大脑白质脑症（初期步态蹒跚、四肢末端麻木、舌不灵活等），同时有锥体外系症状，语言障碍、运动失调、眼震颤、意识障碍、痉挛、颜面麻痹、健忘、谵妄、记忆力降低、尿失禁等精神神经症状，应严密监测，出现这些症状时要停止给药。 6.充血性心衰、心肌梗死（发生率不明） 有时会出现充血性心衰、心肌梗死，应严密监测，发现异常时，应减量停药并进行适当处理 7.肝功能损害、黄疸（发生率不明） 出现AST（GOT）、ALT（GPT）、ALP、r-GTP升高等肝功能损害以及黄疸时，应停止给药并进行适当处理。 8.急性肾功能不全（发生率不明） 有时会出现急性肾功能不全的严重肾功能损害，要严密监测，发现异常时，应停止给药并进行适当处理。 9.间质性肺炎（发生率不明） 有时会出现间质性肺炎，因此当出现发热、咳嗽、呼吸困难等呼吸道症状时，要停止给药，进行X光等检查，同时给与肾上腺皮质激素等。 10.消化道溃疡（发生率不明）、严重的口腔内膜炎（0.1%～5%以下）有时会出现消化道溃疡、严重的口腔内膜炎，要严密监测，发现异常时，应停止给药并进行适当处理。 11.手足症侯群（发生率不明） 有时会出现手足症侯群（手掌、足趾红斑、疼痛性发红肿胀、知觉过敏等），要严密监测，出现异常时，应停止给药并进行适当处理。 12.弥漫性血管内凝血（DIC）（发生率不明） 有时会出现弥漫性血管内凝血，应定期进行血液检查，发现其症状时，应停止给药并进行适当处理。 13.嗅觉丧失（发生率不明） 有时有嗅觉障碍，甚至嗅觉丧失，要严密监测，出现异常时，应停止给药并进行适当处理。 14.重症肝炎、肝硬化、室性期前收缩、急性胰腺炎、肾病综合征、皮肤黏膜眼症状群（Stevens-Johnson症候群）、中毒性表皮坏死症（Lyell症侯群）、溶血性贫血（发生率不明）。 据报道，氟尿嘧啶类似化合物（替加氟等）可引起重症肝炎、肝硬化、室性期前收缩、急性胰腺炎、肾病综合征、皮肤黏膜眼症状群（Stevens-Johnson症候群）、中毒性表皮坏死症（Lyell症侯群）、溶血性贫血，故用药时应严密监测，发现异常时应停止给药并进行适当处理。 其他不良反应： 有时会出现下列不良反应，应严密监测，发现异常，应减量停药，并进行适当处理。

1.严重骨髓抑制患者； 2.腹泻患者； 3.合并重症感染的患者； 4.胸水、腹水多的患者； 5.严重心脏疾病患者或有其既往史患者； 6.全身情况恶化的患者； 7.对本品成份或氟尿嘧啶有严重过敏症既往史患者： 8.与替加氟等合用或停止使用后7天之内的患者，参照（药物相互作用）项。 9.本品不宜用于治疗恶性贫血或维生素B12缺乏所引起的巨幼细胞性贫血。

警告 1.本品与5-氟尿嘧啶联用可增强5-氟尿嘧啶细胞毒性。临床试验中曾出现死亡病例。本疗法有高度危险性，必须在有充分经验的医师指导下使用。 2.本疗法有时会引起严重的骨髓抑制和腹泻，并可能致命，故要定期（特别是给药初期和每次给药前）严密监测，出现异常应及时采取适当处置。另外本疗法开始使用前，要熟读左亚叶酸、氟尿嘧啶的说明书。 3.联合使用其他化疗或放疗的安全性没有确立。 4.对本剂成分或5-氟尿嘧啶有过严重过敏既往史患者，本疗法不能使用。 使用注意事项 左亚叶酸/5-氟尿嘧啶疗法，因可增强5-氟尿嘧啶毒性，应用本疗法时要注意以下几点： 1.以下患者应慎重给药 （1）骨髓抑制患者；（2）合并感染症患者；（3）心脏疾病患者或有其既往史患者；（4）肝损害患者；（5）肾损害患者；（6）肝转移患者；（7）消化道溃疡或出血患者；（8）水痘患者；（9）高龄者；（10）正在使用其他化学疗法和放射线疗法的患者；（11）以前使用过化学疗法的患者。 2.重要注意事项 （1）应严密检测白细胞、血小板。给药当天，应予以白细胞或血小板计数等检查，如有严重骨髓抑制表现时，应停药，待骨髓机能恢复后，再继续给药。 （2）腹泻患者，需待腹泻停止后再继续给药。腹泻可能是消化道毒性的一个标志，腹泻的患者可能发生快速、致死的临床恶化，故对发生腹泻的患者应予小心监测直到症状完全消失。如发生腹泻和/或粘膜炎，建议减少氟尿嘧啶的剂量 （3）本品作为手术后辅助化疗的有效性、安全性均未确立。 （4）有时会引起骨髓抑制等严重不良反应，甚至可能致命，故应进行定期的（特别是用药初期和每次用药前）临床检查（如血液学、肝功能、肾功能等检查）等，发现异常时，应减量或停药，并进行适当处理。 （5）严重的肠炎有时会引起脱水，甚至可能致命，故要严密检测，发现剧烈腹痛、腹泻等症状时，应停止给药，并进行适当处理。 （6）要充分注意感染症、出血倾向的出现或恶化。 （7）与替加氟联合使用时，至少要停药7天以上的间隔期才可使用本品。 （8）高龄患者用药时，要特别关注不良反应，慎重给药。 （9）对处在生育年龄的患者，必需用药时，要考虑到对性腺的影响。 3.应用时注意事项 （1）给药途径 本品为静脉滴注，不可皮下、肌肉注射。 （2）给药时 本品为静脉给药，可能会引起血管痛，血栓性静脉炎，故应注意注射部位和注射方法。 （3）配制方法： 本品不含防腐剂，故配制时应充分注意避免细菌污染，配制后12小时内使用。详见“用法用量” 4.其他注意事项 （1）有报道，本品与氟尿嘧啶类药物和其他抗恶性肿瘤药物并用的患者，可诱发急性白血病和骨髓异常增生综合征（MDS）。 （2）氟尿嘧啶异化酶，二氢嘧啶酶（DPD）缺损的患者，给与氟尿嘧啶类药物时，在给药初期可能发生严重的不良反应如腹泻、口腔内膜炎、血液障碍、神经精神障碍等。

本品过量可使叶酸拮抗剂化疗作用无效，无特别针对左亚叶酸钙的解毒剂。若过量，给予适当的辅助治疗。若与5-氟尿嘧啶联用时过量，依照5-氟尿嘧啶过量方法处理。

大鼠和小鼠使用5-氟尿嘧啶后可引起多趾症、口盖裂等畸形，故妊娠或可能妊娠的妇女不宜使用本品与5-氟尿嘧啶进行联合化疗。哺乳期安全性未确立，故哺乳期妇女不宜使用本品。低体重出生儿、新生儿、乳儿、幼儿或小儿的用药安全性未确立，故不宜使用本品。 高龄者及生理机能低下患者，容易出现骨髓抑制，消化道反应（剧烈的腹泻和口腔内膜炎等），皮肤毒性和神经精神系统毒性，故要注意用药量和用药间隔期，慎重用药。

C级：

（1）不能联合使用的药物 药品名称 临床症状、处理方法 机理、危险因子 替加氟 可能会出现早期严重的血液学毒性和腹泻、口腔内膜炎等消化道反应，故不能同时使用，至少7天内不能同时使用 阻碍氟尿嘧啶的异化代谢，血中氟尿嘧啶显著升高 （2）联合用药注意事项 药品名称 临床症状、处理方法 机理、危险因子 苯妥英 有时出现语言障碍、运动失调、意识障碍等苯妥英中毒症状 机理不明。氟尿嘧啶可使苯妥英血中浓度升高 苄丙酮香豆素钾 氟尿嘧啶有时会增强苄丙酮香豆素钾的作用 机理不明 其他化疗、放疗 有时会增强血液学毒性，消化道反应的不良反应

亚叶酸是四氢叶酸（THF）的5-甲酰衍生物的非对映异构体混合物，其生物活性物质为左旋体，称为左亚叶酸。左亚叶酸不需要经过二氢叶酸还原酶的还原作用而直接参与使用叶酸作为体内转移"一碳基团"载体的生物反应。L-亚叶酸（L-5甲酰四氢叶酸）快速代谢（依次为5，10-甲川基四氢叶酸，5，10-亚甲基四氢叶酸）为L-5甲基四氢叶酸。L-5-甲基四氢叶酸能够通过其他途径代谢为L-5，10-亚甲基四氢叶酸，该物质通过FADH2和NADPH辅酶的催化还原，不可逆地转化为L-5-甲基四氢叶酸。 使用亚叶酸能够阻碍二氢叶酸还原酶的叶酸拮抗剂（例如甲氨蝶呤）的治疗效果和降低其毒性。 左亚叶酸能够增强氟尿嘧啶类药物（如5-氟尿嘧啶）在肿瘤治疗中的疗效和毒性作用。同时使用左亚叶酸并不改变5-氟尿嘧啶在血浆中的药代动力学过程。5-氟尿嘧啶在体内代谢为脱氧氟尿嘧啶核苷酸，结合并抑制胸苷酸合成酶（该酶在DNA修复和复制中十分重要）。左亚叶酸在体内很容易转化成左5，10-亚甲基四氢叶酸，该转化物能够稳定脱氧氟尿嘧啶核苷酸与胸苷酸合成酶的结合，进而增强对该酶的抑制作用。

国内药代动力学研究显示，健康受试者，每组12人，男女各半，静脉滴注不同剂量左亚叶酸钙试验制剂(100mg、200mg、300mg加入100ml生理盐水中)后，血浆中左亚叶酸钙的浓度数据符合一室开放模型，左亚叶酸钙的主要药代动力学参数(均数±标准差)Cmax为7223±1242、15723±2580、22857±4035ng/ml；Vd为6.17±1.09、5.98±1.17、6.06±1.15L；t_1/2为0.75±0.05、0.73±0.05、0.72±0.07h；AUC(0-3)为9700±1503、20152±3611、29573±5291ng•h/ml;AUC0→∞为10820±1686、22329±3982、32689±5831；MRT为1.30±0.04、1.31±0.03、1.29±0.04h。AUC0→10、AUC0→∞、Cmax与给药剂量呈线性关系。 在日本进行的人体药代动力学研究显示，健康受试者静脉滴注左亚叶酸按125mg/㎡2小时，从静滴开始到2小时后达到最高血药浓度，为7.5μg/ml，半衰期为0.67小时。肿瘤患者静脉滴注左亚叶酸按125和250mg/㎡2小时，血药浓度分别为9.7和25.9μg/ml，半衰期分别为0.92和1.17小时。静脉给药后，血浆中代谢产物S-methyl tetrahydrofolate(S-5-CH3-THF) Cmax及AUC与左亚叶酸呈相关性。健康受试者给药24小时左亚叶酸或S-5-CH3-THF尿中排泄率分别为46.4%和31.8%。

注射剂

25mg；50mg；100mg；150mg（以左亚叶酸计）

西林瓶，每盒一瓶。

遮光，密闭保存。

24个月