戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装说明书

Complex Packing Estradiol Valerate Tablets,Estradiol Valerate and Cyproterone Acetate Tablets

戊酸雌二醇

本品为复方制剂，其组份为：11片白色糖衣片，每片含戊酸雌二醇2mg；10片浅橙红色糖衣片，每片含戊酸雌二醇2mg及醋酸环丙孕酮1mg。

戊酸雌二醇片为白色糖衣片，除去糖衣显白色；雌二醇环丙孕酮片为浅橙红色糖衣片，除去糖衣显白色。

本品在与孕激素联合使用建立人工月经周期中用于补充主要与自然或人工绝经相关的雌激素缺乏：血管舒缩性疾病(潮热)，生殖泌尿道营养性疾病(外阴阴道萎缩，性交困难，尿失禁)以及精神性疾病(睡眠障碍，衰弱)。 预防原发性或继发性雌激素缺乏所造成的骨质丢失。

口服给药 戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装将按照下面的治疗方案给药： ·按照下面的顺序，每日1片，无间断的服用21天：11片白片，10片浅橙红色片。 ·本包装服完后，是这段治疗随后的为期7天的治疗中断期。 在治疗中止间期内，可能发生撤退性出血。 治疗可以从任何一天开始。然而，当从其他的序贯激素替代治疗转换到戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装时，建议在出血后开始服药，即一个新的序贯激素替代疗法从这一天开始。 为预防绝经后的骨质疏松，治疗的疗程为若干年。 如果患者忘记服药，忘记的药片应该在24小时内服用，以避免发生撤退性出血。如果出现间断性出血，继续服药以避免出现更严重的出血。如果出血持续，或出血在若干个连续周期重复出现，或者在戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装长期治疗后首次出现出血，有必要进行全面的妇科检查以排除任何器质性原因。 应该定期（每6个月）进行利弊权衡再评估，以便在需要时调整或停止治疗： ·在整个戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装治疗间期，或 ·由其他激素治疗转换到戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装，或 ·遵医嘱。

空腹或餐后服用均可。

主要见于子宫/阴道出血，点滴出血（不规则出血通常在连续治疗后会减轻），体重改变，头痛，腹痛，恶心，皮疹，瘙痒等。 下述严重不良反应尽管非常罕见，但大多数已被观察到。为谨慎起见，如出现下列任何一种情况，最好中止治疗： 心血管意外和栓塞 胆汁积郁性黄疸 良性乳腺病，子宫肿瘤（如纤维瘤增加） 肝腺瘤：可能引起意外的腹腔内出血 乳溢：应检查以排除垂体腺瘤

下面所列的任何一种情况存在时，不应开始激素替代治疗（HRT）。如果在HRT用药过程中出现下列任何一种情况，应立即停药： 1.妊娠和哺乳 2.未确诊的阴道出血 3.已知或可疑乳腺癌 4.已知或可疑受性激素影响的癌前病变或恶性肿瘤 5.现有或既往有肝脏肿瘤病史（良性或恶性） 6.重度肝脏疾病 7.活动性深静脉血栓形成，血栓栓塞性疾病，或有记录的这些疾病的病史 8.重度高甘油三酯血症 9.已知对戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装中的任何成份过敏。 尽管在治疗期间凝血因素短期内不会改变，如遇下述情况，通常同样不应使用本品（为谨慎起见，原因是目前还没有足够的流行病学资料）： 10.引起栓塞的心脏病

不能用于避孕。开始治疗以前，下列所有的情况/危险因素都应予以考虑，以确定个体收益/风险比。在HRT使用时，如发现禁忌症或下面情况的时候，应该立即停止治疗：首次出现偏头痛或频繁而异常重度的头痛，或有其它可能是脑血管阻塞先兆的症状；妊娠或过去使用性甾体激素时首次发生的胆汁淤积性黄疸或胆汁淤积性瘙痒复发；如果出现血栓形成的症状或疑有血栓。在下述情况或危险因素新发生或恶化时，应该再次进行个体的收益/风险比分析，并考虑是否有必要停止治疗：动静脉血栓栓塞、胆囊疾病、痴呆、乳腺癌、子宫内膜癌、肝脏肿瘤。

急性毒性研究未提示意外服用多个日剂量药物有发生急性不良反应的危险。

HRT不适用于妊娠或哺乳期妇女。如果在本品治疗期间怀孕，必须立即终止治疗。 甾体类激素的大规模流行病学研究显示，妊娠前使用这类激素的妇女，其新生儿出生缺陷的风险没有增加，妊娠早期意外服用这些药物也没有致畸作用。 少量性激素可以在人体乳汁中分泌。戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装不应用于儿童。对老年人无特殊的推荐剂量。HRT不适用于妊娠或哺乳期妇女。如果在本品治疗期间怀孕，必须立即终止治疗。 甾体类激素的大规模流行病学研究显示，妊娠前使用这类激素的妇女，其新生儿出生缺陷的风险没有增加，妊娠早期意外服用这些药物也没有致畸作用。 少量性激素可以在人体乳汁中分泌。

X级：

长期使用肝酶诱导药物可能降低性激素的疗效。一些经过牢固结合的物质（如扑热息痛）可能增加雌二醇的生物利用度。可能需调整同时使用的口服降糖药或胰岛素的用量。

戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装含有雌激素戊酸雌二醇，是天然人体17β-雌二醇的前体。其另一成份醋酸环丙孕酮是合成的羟孕酮衍生物，具有孕激素、抗促性腺激素及抗雄激素的特性。 戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装的成份和序贯方案，包括一个11天的单用雌激素阶段、一个10天的雌、孕激素联合阶段以及一个7天的停药间期。如果规律服药，对于有完整子宫的妇女可建立起月经周期。 戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装使用期间，排卵不受抑制，并且内源性激素的生成几乎不受影响。由于其序贯的成份，该制剂可在较年轻的妇女中用于诱导及调整周期，也可在围绝经期妇女中用于治疗不规则子宫出血。 更年期，卵巢雌二醇分泌的减少及最终消失，导致体温调节的不稳定，引起伴随睡眠障碍及多汗的潮热。皮肤和粘膜退化的体征（特别是在泌尿生殖道部位）更容易受到影响。经常提到但特异性较低的部分更年期综合征症状为诸如心绞痛主诉、心悸、易怒、神经质、乏力、注意力不能集中、健忘、性欲丧失和关节肌肉疼痛。激素替代治疗（HRT）可以减轻绝经妇女的许多雌激素缺乏的症状。 使用戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装的HRT减少骨吸收，延缓或阻止绝经后的骨丢失。HRT的长期治疗已经显示减少绝经后妇女外周骨折的风险。当HRT中止时，骨量降低的速度与刚绝经后的时期相仿。无证据提示HRT使骨量恢复到绝经前的水平。HRT对皮肤胶原含量及厚度也有积极的作用，并能延迟皮肤皱纹的发展。此外，醋酸环丙孕酮的抗雄激素特性可以支持戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装对于与雄激素有关的疾病（如痤疮、皮脂溢、雄激素性秃发）的有益作用。 使用戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装的HRT改变了脂质谱。它降低了总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇，并且可以增加高密度脂蛋白胆固醇及甘油三酯的水平。由于醋酸环丙孕酮无雄激素特性，因此对戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装的雌激素的代谢效应没有或几乎没有对抗作用。已发现戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装的这种作用对于属于引起动脉粥样化的脂蛋白类型的妇女尤为明显。 在一个雌激素替代方案中，如戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装，加用一种孕激素，每周期至少10天，对于有完整子宫的妇女，可减少子宫内膜增生的危险及伴随的腺癌危险。尚未显示在一个雌激素替代方案中加用一种孕激素会干扰雌激素对已批准的适应症的疗效。 观察性研究和妇女健康倡议（WHI）研究表明：在使用结合马雌激素联合醋酸甲羟酮（MPA）进行HRT治疗的绝经妇女中，结肠癌发病率降低。单独使用结合马雌激素的妇女健康倡议（WHI）研究中，未观察到类似的风险降低。尚不知道其他的HRT产品是否有类似的发现。

戊酸雌二醇 戊酸雌二醇的毒性特点已经众所周知。除了在此产品说明书的其它部分中所包含的安全性信息之外，没有另外相关的临床前资料可以提供给处方医生。 ·醋酸环丙孕酮 全身毒性 醋酸环丙孕酮的临床前资料显示，常规的重复剂量毒性研究未发现醋酸环丙孕酮对人体有特别的危险。 遗传毒性与致癌性 在公认的一线基因毒性实验中，醋酸环丙孕酮显示阴性结果。然而，进一步的实验显示，醋酸环丙孕酮能够与大鼠和猴的肝脏细胞中的DNA产生加合物（和DNA修复活性的增加），在新鲜分离的人类肝细胞中也可以检测到，在狗的肝细胞中检测到DNA加合物水平极低。 当在醋酸环丙孕酮推荐的剂量方案下全身暴露时，出现了预期可能发生的DNA加合物形成。在体内实验中，醋酸环丙孕酮给药后，会发生局限性的，可能是肿瘤前期的肝脏病变发生率增加，在雌性大鼠的肝脏病变中，细胞酶系发生改变，在携带细菌基因作为突变靶目标的转基因大鼠中发现突变频率增加。 迄今为止临床经验及实施良好的流行病学研究不支持人体肝脏肿瘤发生率增加。醋酸环丙孕酮在啮齿动物中进行的致瘤性的研究也未显示出其具有任何特异的致肿瘤的可能性的迹象。但是，必须牢记，性激素可以促进某些激素依赖性组织和肿瘤的生长。 胚胎毒性与致畸 在对性激素敏感的生殖器官分化期给予醋酸环丙孕酮导致雄性胎儿的雌性化现象。对曾在宫内接触过醋酸环丙孕酮的男性新生儿的观察，未显示任何女性化的征象。但不管怎样，妊娠期间禁用戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装。 总的来说，如果按照所给的计量和适应症使用，已有的资料不反对戊酸雌二醇片/雌二醇患病孕酮片复合包装在人体使用。

戊酸雌二醇 吸收 戊酸雌二醇吸收迅速而且完全。在吸收及首次通过肝脏的过程中，类固醇酯分解为雌二醇及戊酸。同时，雌二醇进一步代谢，如分解为雌酮、雌三醇和硫酸雌酮。口服戊酸雌二醇后，只有约3%的雌二醇得到生物利用。食物不影响雌二醇的生物利用度。 分布 通常服药后4-9小时达到雌二醇的最高血清浓度，约为30 pg/ml。服药后24小时内，血清雌二醇水平下降至约15 pg/ml。 雌二醇与白蛋白和性激素结合球蛋白（SHBG）结合。血清中雌二醇未结合的部分约为1-1.5%，与SHBG结合的部分为30-40%。 雌二醇在单次静脉给予后的表观分布容积约为1L/kg。 代谢 外源性给予戊酸雌二醇的酯分解后，药物的代谢遵循内源性雌二醇的生物转化途径。雌二醇主要在肝脏代谢，但也在肝外，如肠道、肾、骨骼肌及靶器官代谢。这些过程包括雌酮、雌三醇、儿茶酚雌激素及这些化合物的硫酸盐、葡萄糖醛酸化物的形成，这些物质的雌激素活性明显降低，或甚至无雌激素活性。 清除 单次静脉使用后，雌二醇的总血清清除率显示高度的变异性，范围在10－30 ml/min/kg。一定量的雌二醇代谢产物可以分泌到胆汁中，进入所谓的肝肠循环。最终的雌二醇代谢产物主要以硫酸盐及葡萄糖醛酸化物的形式从尿液中排出。 稳态情况 多次给药后，观察到血清雌二醇水平较单次剂量时约高2倍。雌二醇浓度的平均值在30（最低值）-60（最高值）pg/ml之间。雌酮作为一个雌激素活性较低的代谢产物，血清浓度约升高8倍。硫酸雌酮浓度约升高150倍。停用戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装后2-3天内，雌二醇、雌酮浓度恢复到治疗前的水平。 ·醋酸环丙孕酮 吸收 口服后，醋酸环丙孕酮在很大的剂量范围内吸收迅速而且完全。口服后醋酸环丙孕酮的绝对生物利用度约为口服剂量的88%。 分布 单次给予醋酸环丙孕酮1mg后1-2小时，醋酸环丙孕酮的最高血清浓度约为8ng/ml。随后，醋酸环丙孕酮的血清水平呈双相下降，半衰期各为0.8小时及2.3天。 醋酸环丙孕酮几乎专一地与血清白蛋白结合。血清中总醋酸环丙孕酮浓度的约3.5-4%不与蛋白结合。醋酸环丙孕酮与血浆蛋白的结合主要为非特异性的，因为只有小部分与不耐热的蛋白，如性激素结合球蛋白（SHBG）及皮质醇结合球蛋白（CBG）结合，这表明SHBG的变化不影响醋酸环丙孕酮的药代动力学。 生物转化 醋酸环丙孕酮通过各种途径进行代谢，包括羟化与结合。人体血清中的主要代谢产物是15β－羟基衍生物。 清除 醋酸环丙孕酮的总血清清除率为3.6 ml/min/kg。剂量的一部分以原形从胆汁中排除。剂量的大部分以代谢产物的形式，按尿液/胆汁为3：7的比例排除，半衰期约为1.9天。血清中的代谢产物以相似的半衰期1.7天清除。 稳态情况 由于血清中醋酸环丙孕酮的半衰期长，可以预期，一个治疗周期期间的醋酸环丙孕酮以2-2.5的系数在血清中蓄积。

片剂

日历式包装，每盒含戊酸雌二醇片11片及雌二醇环丙孕酮片10片。戊酸雌二醇片含戊酸雌二醇2mg，雌二醇环丙孕酮片每片含戊酸雌二醇2mg及醋酸环丙孕酮1mg。

铝箔和聚氯乙烯透明膜组成的水泡包装（边缘热封）。21片/盒。

30℃以下贮存。

60个月

G03HB01

国家基本医疗保险和工伤保险药品