克必信( CUBICIN )说明书

Daptomycin for Injection

达托霉素

本品主要成分达托霉素。 中文名称:达托霉素 分子式: C₇₂H₁₀₁N₁₇O₂₆ 分子量: 1620.68

本品为淡黄色至淡棕色冻干粉末。

为了减少耐药菌的产生，保证本品和其它抗菌药物的有效性,本品应用于治疗已证明的或基于临床资料可推断由对本品敏感细菌引起的感染。 在治疗前应获取适当的标本进行微生物学检查,以便分离和鉴定感染病原菌，并确定其对达托霉素的敏感性。在获得细菌培养和无识别结果，应考虑选择或调整抗菌药物治疗方案。如果没有上述试验数据做参考，则应 根据当地流行病学和病原菌敏感性进行经验性治疗。在等待试验结果时，可以开始经验性治疗。 本品适用于治疗下列感染: 1、复杂性皮肤及软组织感染(cSSSI) :治疗由对本品敏感的金黄色葡萄球菌(包括甲氧西林耐药菌株)、化脓链球菌、无乳链球菌、停乳链球菌似马亚种及粪肠球菌(仅用于万古霉素敏感的菌株)导致的成人和儿童患者(1~17岁)的复杂性皮肤及软组织感染。 2、成人金黄色有萄球菌(包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐药)血流感染(菌血症),以及伴发的右侧是感染性心内膜炎。 3、小儿患者(1~17岁)金黄色葡萄球菌[血流感染(菌血症):本品可用于治疗儿童患者(1~17岁)的金黄色葡萄球菌血流感染(菌血症)。 使用限制: 本品不用于治疗肺炎。 本品不用于治疗由金黄色葡萄球菌导致的左侧感染性心内膜炎。左侧感染性心内膜炎合并金黄色葡萄球菌血流感染患者中进行的本品临床试验数据表明，本品对这些患者疗效欠佳。尚未在人工瓣膜心内膜炎患者中对本品进行评价。 由于在新生犬中观察到的对肌肉、神经肌肉，和/或神经系统(周围和/或中枢)潜在影响的风险，因此不推荐年龄在-1岁以内的儿童患者使用本品。

1、用法 (1 )药物的配制 仅能使用灭菌注射用水或抑菌注射用水在小瓶内复溶本品。 不得使用生理盐水稀释剂在小瓶内复溶本品，因为这将导致溶液高渗，如果用于2分钟静脉注射给药，可能会导致注射部位反应。本品包装为一次性西林瓶，每瓶含0.5g达托霉素无菌冻干粉末。本品在静脉给药前必须采用无菌操作技术按以下步骤进行溶解。 -去掉瓶上的聚丙烯瓶盖，暴露胶塞的中间部分。 -用酒精棉签或其他抗菌溶液擦拭橡胶塞顶部，待干燥。清洁后不要接触橡胶塞或使其与任何其他物体表面接触。 -通过胶塞中部缓缓将灭菌注射用水或抑菌注射用水10ml注入本品瓶中，推荐使用21号或直径更小的无菌斜面针头或无针注射器，请注意将注射器针头靠在瓶壁上。轻轻转动瓶子，确保本品粉末全部浸入。 -将润湿的产品静置10分钟。 -轻转动或晃动瓶子数分钟，直到溶液完全溶解。 -使用21号或直径更小的无菌斜面针头从瓶中缓慢抽出复溶溶液(50mg达托霉素/ml )。需要注意，为了避免产生泡沫，在溶解时、溶解后避免剧烈搅动或晃动瓶子。 溶解后的本品(浓度为50mg/ml )可以直接用于2分钟静脉注射给药。 当本品用于30分钟静脉滴注给药时，必须首先按.上述步骤溶解，然后在含有0.9%氯化钠注射液的50mI静脉输液袋中采用无菌操作技术进-步稀释。 (2)使用指南 注射剂在使用前需目测检查是否含有颗粒状杂质。 本品不含防腐剂或抑菌剂，配制静脉给药溶液时必须采用无菌操作技术。稳定性研究显示，溶解的溶液以小瓶保存时，室温下24小时内稳定;而在冰箱(2~8C )中保存时，72小时内稳定。稀释后的溶液以输液袋保存时，室温下19小时内稳定;在冰 箱中保存72小时内稳定。在室温下总保存时间(在小瓶中的复溶溶液及输液袋中的稀释溶液)不超过19小时;在冰箱中总保存时间(在小瓶中的复溶溶液及输液袋中的稀释溶液)不超过72小时。 小瓶装本品仅供一次性使用。 本品可与无菌注射用水、抑菌注射用水和0.9%氯化钠注射液联合使用。 本品不得与含右旋糖的稀释液联合使用。 本品不应使用ReadyMED弹性输液泵( Cardinal Health, Inc.)滴注。对保存在ReadyMED弹性输液泵中的本品溶液进行稳定性研究时，发现一种杂质(2- _巯基苯并噻唑)从泵系统中渗透至本品溶液中。 本品与其他静脉给药药物的相容性数据有限，所以在本品单次使用小瓶中或输液袋中不得加入添加剂和其他药物或通过同一输液管进行给药。如果采用同一输液管连续输注不同的药物，应在输注本品前后以合适的静脉溶液冲洗输液管。 (3)给药持续时间 成人: 本品静脉注射时，注射持续时间应为2分钟: ●成人患者2分钟静脉注射时，将本品复溶至50mg/ml浓度给药。本品静脉滴注时，滴注持续时间应为30分钟: ●成人患者30分钟静脉滴注给药时，复溶后的本品(浓度50mg/ml )使用无菌技术用0.9%氯化钠注射液进一步 稀释后给药。 儿童患者( 1~17岁) : 静脉滴注30分钟或60分钟: ●与成人患者不同，本品不能通过2分钟静脉注射进行儿童患者给药; ●对儿童患者( 1~6岁)进行静脉滴注60分钟给药:应使用无菌技术在25 ml 0.9%氯化钠注射液的输液袋中进- -步稀释复溶后的本品(浓度50 mg/ml)。应在60分钟内，保持滴注速度为0.42ml/分钟。 ●对儿童患者( 7~17岁)进行静脉滴注30分钟给药:应使用无菌技术在50 ml 0.9%氯化钠注射液的输液袋中进一步稀释 复溶后的本品(浓度50 mg/ml )。应在30分钟内，保持输液速度为1.67ml/分钟。 2、剂量 (1)复杂性皮肤及软组织感染:成人: 按4 mg/kg剂量将本品溶解在0.9%氯化钠注射液中，每24小时静脉给药一次，共7~14天。 儿童患者：12~17岁5 mg/kg,每24小时一次，静脉滴注30分钟 7~11岁 7 mg/kg， 每24小时一次，静脉滴注30分钟 2~6岁，9 mg/kg, 每24小时一-次，静脉滴注60分钟 1~<2岁 10 mg/kg， 每24小时一次，静脉滴注60分钟 *肾功能正常儿童患者( 1~17岁)的推荐给药方案。尚未建立肾损害儿童患者的剂量。 (2)成人金黄色有萄球菌(包括甲氧西林败&和甲氧西林耐药)血流感染(菌血症),以及伴发的右侧&染性心内膜炎: 按6mg/kg剂量将本品溶解在0.9%氯化钠注射液中，每24小时静脉给药一-次，疗程为2 ~ 6周。使用本品超过28天的安全数据有限。在国外完成的II期临床试验中，共有14名患者接受了超过28天的本品治(3)儿患者(1~17岁)金黄色郁萄球菌血流感染(藺血症) : 下为根据儿童患者年龄的推荐给药方案。将本品溶解在0.9%氯化钠注射液中，每24小时静脉给药一次，最多给药42天。 12~17岁7 mg/kg,每24小时- -次，静脉滴注30分钟 9 mg/kg,每24小时一次，静脉滴注30分钟 1~6岁12 mg/kg,每24小时一 -次，静脉滴注60分钟 3、肾损客患者用药 成人: 对肌酐清除率( CLcR ) <30m/min的患者，包括接受血液透析或连续不卧床腹膜透析(CAPD)的患者推荐的给药方案为每48小时给予4mg/kg(复杂性皮肤及软组织感.染)或6mg/kg(金黄色葡萄球菌血流感染)。如可能，在血液透析日完成血液透析后再给予本品。

以下对本品的速发过敏反应/超敏反应、肌病和横纹肌溶解、嗜酸粒细胞性肺炎、周围神经病变、国际标准化比值( INR )升高/凝血酶原时间延长等不良反应进行了描述，更多描述见[注意事项]、[药物相互作用]等项。 由于临床试验是在各种不同的情况下进行的，一种药物在临床试验中观察到的不良反应率，不能直接与其他的药物临床试验中观察到的不良反应率进行比较，可能也不能反映实际情况中观察到的不良反应率。尽管如此，临床试验中获得的不良反应信息，提供了鉴定似乎与药物有关的不良事件的基础，以及其大致的发生率。 Cubist申办的临床试验中，入组了1667名患者接受克必信的治疗，1319名患者接受对照药的治疗。在Cubist申办的1、2、3期临床试验中，大多数的不良事件均为轻度或中度。在金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎试验中，20/120（16.7%）的患者因不良事件而中止了克必信的用药，而有21/116（18.1%）的患者停用对照药。 革兰阴性菌感染 ：在金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎试验中，10/120（8.3%）接受本药治疗的患者发生了严重的革兰阴性菌感染及非严重革兰阴性血流感染，而以对照药治疗的患者为0/115。对照组的患者接受了联合治疗，包括以庆大霉素先给药4天。在治疗期间及随访的早期和晚期都有不良事件的报告。革兰阴性感染包括由不同革兰阴性菌引起的胆管炎、酒精性胰腺炎、胸骨骨髓炎/纵隔炎、肠梗阻、复发性克罗恩病，复发性管性败血症、以及复发性尿脓毒症。1名患胸骨骨髓炎的患者进行二尖瓣修复术后，发生了金黄色葡萄球菌心内膜炎，并有1个2 cm的二尖瓣赘生物，在并发肠梗塞、多菌种菌血症后死亡。 其他不良反应 ：按各系统，cSSSI试验的患者最常见的不良事件如下。 cSSSI 3期研究中，克必信或对照治疗组中发生率在2%以上患者的不良事件的发生率（%）。 本药组给予克必信4 mg/kg，N=534 ；对照药（对照药为万古霉素，每12小时静脉给药1g ；以及抗葡萄球菌的半合成青霉素类（即萘夫西林、苯唑西林、氯唑西林、氟氯西林，每日4-12 g，分等量剂量静脉给药）组N=558。 胃肠道症状 便秘 ：本药组6.2% ；对照组6.8% ； 恶心 ：本药组5.8% ；对照症组9.5% ； 腹泻 ：本药组5.2% ；对照组4.3% ； 呕吐 ：本药组3.2% ；对照组3.8% ； 消化不良 ：本药组0.9% ；对照组2.5%。 全身疾病 注射部位反应 ：本药组5.8% ；对照组7.7% ； 发热 ：本药组1.9% ；对照组2.5%。 神经系统症状 头痛 ：本药组5.4% ；对照组5.4% ； 失眠 ：本药组4.5% ；对照组5.4% ； 眩晕 ：本药组2.2% ；对照组2.0%。 皮肤/皮下组织症状 红疹 ：本药组4.3% ；对照组3.8% ； 瘙痒 ：本药组2.8% ；对照组3.8%。 诊断性检查 肝功能异常 ：本药组3.0% ；对照组1.6% ； CPK升高 ：本药组2.8% ；对照组1.8%。 感染 真菌感染 ：本药组2.6% ；对照组组3.2% ； 尿路感染 ：本药组2.4% ；对照组0.5%。 血管疾病 低血压 ：本药组2.4% ；对照组1.4% ； 高血压 ：本药组1.1% ；对照组2.0%。 肾/泌尿疾病 肾衰竭 ：本药组2.2% ；对照组2.7%。 血液/淋巴系统疾病 贫血 ：本药组2.1% ；对照组2.3%。 呼吸系统症状 呼吸困难 ：本药组2.1% ；对照组1.6%。 肌肉骨骼症状 肢痛 ：本药组1.5% ；对照组2.0% ； 关节痛 ：本药组0.9% ；对照组2.2%。 cSSSI试验中，克必信（4 mg/kg）试验组或对照组中，1-2%的患者发生的不良事件包括 ：浮肿、蜂窝组织炎、低血糖、碱性磷酸酶升高、咳嗽、背痛、腹痛、低钾血症、高血糖、食欲减退、焦虑、胸痛、喉咙痛、心脏衰竭、神经混乱以及念珠菌感染。这些事件的发生率在克必信试验组为0.2-1.7%，在对照组为0.4-1.8%。 cSSSI试验中，接受克必信治疗的患者，发生率<1%的其他药物相关不良事件（包括很可能或可能由药物导致的）为 ： 全身系统 ：疲劳、虚弱、寒战、不适、神经过敏、面红、过敏。 血液/淋巴系统 ：白细胞增多、血小板减少、血小板增多、嗜酸细胞增多、国际标准化率（INR）升高。 心血管系统 ：室上性心律失常。 皮肤系统：湿疹。 消化系统 ：腹胀、胃气胀、口炎、黄疸、血清乳酸脱氢酶升高。 代谢/营养系统 ：低镁血症、血清重碳酸盐升高、电解质紊乱。 骨骼肌肉系统 ：肌痛、肌痉挛、肌无力、骨髓炎。 神经系统 ：眩晕、精神状态改变、感觉异常。 特殊感觉 ：味觉障碍、眼部刺激。 按系统器官分类（SOC），在金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎（6 mg/kg克必信）患者中最常见的不良事件如下。 金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎研究中，在克必信试验组或对照组中，5%以上患者发生的不良事件的发生率（%） 本药组给予克必信6 mg/kg，N=120例 ；对照药（对照药为万古霉素，每12小时静脉给药1g ；以及抗葡萄球菌的半合成青霉素类（即萘夫西林、苯唑西林、氯唑西林、氟氯西林，每4小时2 g IV）组N=116例。 感染 ：本药组65例 (54.2%) ；对照组56例 (48.3%) ； 尿路感染NOS ：本药组8例 (6.7%) ；对照组11例 (9.5%) ； 骨髓炎NOS ：本药组7例 (5.8%) ；对照组7例 (6.0%) ； 败血症NOS ：本药组6例 (5.0%) ；对照组3例 (2.6%) ； 菌血症 ：本药组6例 (5.0%) ；对照组0例 (0%) ； 肺炎NOS ：本药组4 (3.3%) ；对照组9例 (7.8%)。 胃肠道症状 ：本药组60例 (50.0%) ；对照组68例 (58.6%) ； 腹泻NOS ：本药组14例 (11.7%) ；对照组21例 (18.1%) ； 呕吐NOS ：本药组14例 (11.7%) ；对照组15例 (12.9%) ； 便秘 ：本药组13例 (10.8%) ；对照组14例 (12.1%) ； 恶心 ：本药组12例 (10.0%) ；对照组23例 (19.8%) ； 腹痛NOS ：本药组7例 (5.8%) ；对照组4例 (3.4%) ； 消化不良 ：本药组5例（4.2%） ；对照组8例 (6.9%) ； 稀便 ：本药组5例 (4.2%) ；对照组6例 (5.2%) ； 消化道出血NOS ：本药组2例 (1.7%) ；对照组6例 (5.2%)。 全身疾病及注射部位情况 ：本药组53例 (44.2%) ；对照组69例 (59.5%) ； 周围性水肿 ：本药组8例 (6.7%) ；对照组16例 (13.8%) ； 发热 ：本药组8例 (6.7%) ；对照组10例 (8.6%) ； 胸痛 ：本药组8例 (6.7%) ；对照组7例 (6.0%) ； 浮肿NOS ：本药组8例 (6.7%) ；对照组5例 (4.3%) ； 虚弱 ：本药组6例 (5.0%) ；对照组6例 (5.2%) ； 注射部位红斑 ：本药组3例 (2.5%) ；对照组7例 (6.0%)。 呼吸器官、胸部及纵隔疾病 ：本药组38例 (31.7%) ；对照组43例 (37.1%) ； 咽痛 ：本药组10例 (8.3%) ；对照组2例 (1.7%) ； 胸腔积液 ：本药组7例 (5.8%) ；对照组8例 (6.9%) ； 咳嗽 ：本药组4例 (3.3%) ；对照组7例 (6.0%) ； 呼吸困难 ：本药组4例 (3.3%) ；对照组6例 (5.2%) ； 皮肤及皮下组织症状 ：本药组36例 (30.0%) ；对照组40例 (34.5%) ； 皮疹NOS ：本药组8例 (6.7%) ；对照组10例 (8.6%) ； 瘙痒 ：本药组7例 (5.8%) ；对照组6例 (5.2%) ； 红斑 ：本药组6例 (5.0%) ；对照组6例 (5.2%) ； 多汗 ：本药组6例 (5.0%) ；对照组0例 (0%)。 肌肉骨骼及结缔组织症状 ：本药组35例 (29.2%) ；对照组42例 (36.2%) ； 肢体末端疼痛 ：本药组11例 (9.2%) ；对照组11例 (9.5%) ； 背痛 ：本药组8例 (6.7%) ；对照组10例(8.6%) ； 关节痛 ：本药组4例 (3.3%) ；对照组13例 (11.2%)。 精神症状 ：本药组35例 (29.2%) ；对照组28例（24.1%） ； 失眠 ：本药组11例 (9.2%) ；对照组8例 (6.9%) ； 焦虑 ：本药组6例 (5.0%) ；对照组6例 (5.2%) ； 神经系统症状 ：本药组32例 (26.7%) ；对照组32例 (27.6%) ； 头痛 ：本药组8例 (6.7%) ；对照组12例 (10.3%) ； 眩晕 ：本药组7例 (5.8%) ；对照组7例 (6.0%)。 检查 ：本药组30例 (25.0%) ；对照组33例 (28.4%) ； 血肌酸磷酸激酶升高 ：本药组8例 (6.7%) ；对照组1例 (<1%) ； 血液及淋巴系统疾病 ：本药组29例 (24.2%) ；对照组24例 (20.7%) ； 贫血NOS ：本药组15例 (12.5%) ；对照组18例 (15.5%)。 代谢及营养紊乱 ：本药组26例 (21.7%) ；对照组38例 (32.8%) ； 低钾血症 ：本药组11例 (9.2%) ；对照组15例 (12.9%) ； 高钾血症 ：本药组6例 (5.0%) ；对照组10例 (8.6%)。 血管疾病 ：本药组21例 (17.5%) ；对照组20例 (17.2%) ； 高血压NOS ：本药组7例 (5.8%) ；对照组3例 (2.6%) ； 低血压NOS ：本药组6例 (5.0%) ；对照组9例 (7.8%)。 肾及泌尿疾病 ：本药组18例 (15.0%) ；对照组26例 (22.4%) ； 肾衰竭NOS ：本药组4例 (3.3%) ；对照组11例 (9.5%) ； 急性肾衰竭 ：本药组4例 (3.3%) ；对照组7例 (6.0%)。 克必信治疗组中，上表中未包括的以下不良事件，可能或很可能与药物相关 ： 血液及淋巴系统症状 ：嗜酸细胞增多（1.7 %），淋巴结病（<1%），血小板增多（<1%），血小板减少（<1%）。 心脏疾病 ：心房颤动（<1%），心房扑动（<1%），心跳停止（<1%）。 耳及迷路症状 ：耳鸣（<1%）。 眼病 ：视力模糊（<1%）。 消化道症状 ：口干（<1%），上腹部不适（<1%），牙龈疼痛（<1%），口腔感觉减退（<1%）。 感染 ：念珠菌感染NOS（1.7 %），阴道念珠菌病（1.7 %），真菌血症（<1%），口腔念珠菌病（<1%），尿道真菌感染（<1%）。 检查 ：血磷升高（2.5 %），血碱性磷酸酶升高（1.7 %），INR率升高（1.7 %），肝功能检查异常（1.7 %），丙氨酸转氨酶升高（<1%），天冬氨酸转氨酶（< 1%），凝血酶原时间延长（<1%）。 代谢及营养紊乱 ：食欲减退NOS（<1%）。 肌肉骨骼及结缔组织症状 ：肌痛（<1%）。 神经系统症状 ：运动障碍（<1%），感觉异常（<1%）。 精神症状 ：幻觉NOS（<1%）。 肾及泌尿症状 ：蛋白（<1%），肾损伤（<1%）。 皮肤及皮下组织症状 ：热疹（<1%），泛发性瘙痒（<1%），泡疹（<1%）。 在社区获得性肺炎（CAP）的3期研究中，克必信治疗组患者的死亡率和严重心肺不良事件发生率高于对照组。这些差异是因为克必信对发生不良事件的CAP患者缺乏有效性造成的（见适应症）。 实验室改变 ：在cSSSI和CAP3期对照研究中， 克必信组和对照组的患者CPK升高没有临床或统计学显著性差异（<0.05）。两组的CPK升高都主要是由医学原因引起，如皮肤和皮肤结构感染、手术、或肌肉注射导致的，并未伴随肌肉症状。 在cSSSI研究中，0.2%的克必信患者具有肌肉疼痛或虚弱的症状，并伴随着CPK升高，超过正常值范围上限4倍。症状能在3天内缓解，而CPK在停药后7-10天后回落到正常值（见注意事项，骨骼肌肉）。下表总结了在cSSSI试验中到治疗结束时CPK自基线升高的情况。 在金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎研究中，共有11名（9.2 %）以克必信治疗的患者因治疗导致CPK>500 U/L，其中4人CPK升高超过10倍ULN。这11名患者中的3人在继续使用克必信治疗的过程中CPK水平回落到正常范围内，6名患者在随访期内恢复正常值，1名患者在末次评估时回到基线水平，1人未报告任何随访期数据。3名患者因CPK升高而停用本药。 在对照药治疗的患者中，肾功能不全多于以克必信治疗的患者。肾功能减退的发生率，定义为基线清除率为≥50 mL/min时清除率<50 mL/min的病人比例，或基线清除率<50 mL/min时下降≥10 mL/min的患者的比例如下。 基于肌酐清除率水平的肾功能减退发生率 本药组给予克必信 6 mg/kg，N=120 ；对照药（对照药 ：万古霉素，每12小时静脉给药1 g，以及抗葡萄球菌半合成青霉素类（即萘夫西林、苯唑西林、氯唑西林、氟氯西林 ；每4小时静脉给药2 g ），均与低剂量庆大霉素开始同时给药）N=116。 第2-4天 ：本药组为2/96例 (2.1%) ；对照药组为6/90例 (6.7%) ； 第2-7天 ：本药组为6/115例 (5.2%)；对照药组为16/113例 (14.2%) ； 第2天-治疗结束 ：本药组为13/118例 (11.0%)；对照药组为30/114例 (26.3%)。 上市后经验 ：以下为本药上市后，在世界范围内报告的不良反应。由于这些事件是由未知规模的人群中自发性报告的，故不能估算其频率，也不能建立精确的因果关系。 免疫系统疾病 ：过敏反应，超敏反应，包括瘙痒症、荨麻疹、呼吸急促、吞咽困难、躯干红斑、肺嗜酸细胞增多等。 肌肉骨骼系统 ：横纹肌溶解 ；一些报告来自同时接受克必信和HMG CoA还原酶抑制剂治疗的患者。

已知对达托霉素和辅料有过敏反应的患者禁用。禁用于肾损害的儿童患者。

1、速发过敏反应/超敏反应 已有报道使用抗菌剂(包括本品)引起可能危及生命的速发过敏反应/超敏反应。如果本品引起过敏反应，应中止给药并采取对症治疗。 2、肌病和横纹肌溶解症. 肌病，定义为肌痛或肌无力，伴有肌酸磷酸激酶( CPK )值增加超过正常值上限(ULN) 10倍以上。已有使用本品治疗后发生肌病的报道。有报道使用本品治疗的患者出现横纹肌溶解症，部分患者可发生急性肾功能衰竭。对于接受本品治疗的患者，应对其肌痛或肌无力，尤其是肢体远端症状的发展进行监测。对于接受本品治疗的患者，应在基线时及其后的每周监测其CPK水平，并且对于最近或伴随使用HMG-_CoA还原酶抑制剂进行治疗或者使用本品治疗期间CPK升高的患者，应进行更频繁的监测。 对于肾损害的患者，应每周对其肾功能和CPK水平进行更频繁的监测。 在I、II期临床试验中，当本品给药次数大于每天1次时，CPK升高的几率增加。因此，本品的给药次数不得超过每天1次。如果患者出现了无法解释的肌病体征和症状并且CPK水平升高>1000U/L (~ 5xULN),或者患者出现了明显的CPK水平升高>2000U/L (≥10xULN )但无症状，应中止使用本品。另外，对于正暂时接受本品治疗的患者,应考虑停止使用与横纹肌溶解症相关的药 物，例如HMG-CoA还原酶抑制剂(见药物相互作用项下“HMG- -CoA还原酶抑制剂”)。 3、晴酸细胞性肺炎 给予本品的患者已报告出现嗜酸细胞性肺炎。在与本品相关的报告病例中，患者出现发热、伴有低氧性呼吸功能不全的呼吸困难和弥散性肺浸润。-般情况下，患者在开始给予本品后2至4周出现嗜酸细胞性肺炎或机化性肺炎，并在中止本品并启动类固醇治疗后改善。已报告重新给予本品后出现嗜酸细胞性肺炎的复发。在给予本品的过程中如出现.上述体征和症状的患者应进行快速的医学评价，并立即中止本品。推荐应用全身类固醇治疗。 4、周圈神经病变 本品上市后，已经有因其使用而发生周围神经病变病例的报道。因此，对于接受本品治疗的患者，医生应警惕和监测他们出现神经病变体征和症状。 5、1岁以内儿患者的在神经系统和/或肌肉系统影响 由于在新生犬中观察到对肌肉、神经肌肉和/或神经系统(周围和/或中枢)潜在影响的风险，1岁以内的儿童患者应避免使用本品。 6、艰难梭菌相关性腹泻 据报告，几乎所有的全身用抗菌药物(包括本品)均有可能引起艰难梭菌相关性肠炎(CDAD)，严重程度可从轻度腹泻到致命的结肠炎(见不良反应项下“上市后经验”)。抗菌药物治疗可以改变结肠的正常菌群，使艰难梭菌大量繁殖。艰难梭菌可以产生毒素A和B，进而促进CDAD的发生。由于感染病例的抗菌治疗困难并且可能需要结肠切除术治疗，产超毒素的艰难梭杆菌菌株的感染可以增加该病的发病率和死亡率。对于使用抗菌药物后出现腹泻的所有患者应考虑CDAD。据报告，CDAD可以出现在使用抗菌药物的2个月后，因此有必要仔细询问病史。如果怀疑或已确诊CDAD，则需要停止非用于直接治疗艰难梭杆菌的抗菌治疗。按照临床需要进行合适的液体和电解质治疗、补充蛋白、给予抗艰难梭菌治疗以及外科评估。 7、持续或反复发作性金黄t色葡萄球菌菌血症/心内膜炎 患有持续或反复发作性金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎或临床疗效欠佳的患者，应重复进行血培养。如果血培养为金黄色葡萄球菌阳性，则应按照标准操作规程进行该菌株的最小抑菌浓度( MIC )药敏试验,并且应对患者进行诊断评价以排除罕见病灶存在。可能需要适当的外科干预(例如清创术、去除假体装置、瓣膜置换术)和或考虑.改变抗菌药物治疗方案。 对因持续或反复发作性金黄色葡萄球菌引起的菌血症/心内膜炎的治疗失败，可能是由于细菌对达托霉素的敏感性降低(表现为金黄色葡萄球菌的MIC升高)(见临床试验项下“金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎”) 。 8、基线肾功能中损害息者中的疗效降低来自评估本品在治疗肌酐清除率( CLcR ) <50m/min患者中的临床疗效的cSSSI临 床试验数据有限。在接受本品的意向性治疗(ITT )人群中仅有31/534 ( 6%)的患者基线CLcR<50m/min。

药物过量时，建议进行支持治疗以维持肾小球滤过作用。通过血液透析 小时恢复约 15 %）（4或腹膜透析（48 小时恢复约 11 %），达托霉素能从体内缓慢清除。在进行血液透析的 4 小时内使用高通量透析膜较低通量膜可以增加清除的药物量。

尚未在 18 岁以下的患者中建立克必信的安全性和有效性。在 cSSSI 和金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎的 3 期临床研究中，与年龄小于 65 岁的患者相比，年龄≥65 岁的患者的临床有效率较低。另外，与年龄小于 65 岁的患者相比，在年龄≥65岁的患者中更常在治疗中出现不良事件。在大鼠和家兔体内进行了生殖和畸形学研究，给药剂量达 75mg/kg（按体表面积计算，此剂量分别为人用剂量 6mg/kg 的 2 倍和 4 倍） 未见因达托霉素对妊娠或胚胎发育影响的证据。 只有在非常必要的情况下才可在妊娠期间使用本品。尚不知达托霉素是否能够分泌至人乳中。因此哺乳期妇女应慎用克必信。

B级：

体外研究 对人肝细胞的体外研究表明，达托霉素并不抑制或降低以下人细胞色素P450同工型的活性: 1A2、 2A6、2C9、2C19、 2D6、2E1和3A4，而且达托霉素不太可能抑制或诱导由P450系统进行的药物代谢。 氨曲南 在1项研究中，15名健康成人受试者接受单次静脉给予本品6mg/kg和静脉给予本品6mg/kg与静脉给予氨曲南1g两药联合使用。结果表明，氨曲南没有引起达托霉素Cmax和AUCo_∞的明显改变。 妥布霉素 在一项研究中，6名健康成人男性接受单次静脉给予2mg/kg本品、单次静脉给予1mg/kg妥布霉素以及两药联合使用。结果表明，当与妥布霉素联用时，达托霉素的平均Cmax和AUCo-分别增加12.7%和8.7%; 妥布霉素的平均Cmax和AUCo-。在联用时分别降低10.7%和6.6%。这些差异无统计学意义。在本品的临床剂量下，达托霉素和妥布霉素间的相互作用尚不清楚。 华法林 在16名健康受试者中，静脉给予本品(6mg/kgq24h)5天后单次经口给予华法林( 25mg)。结果发现，该伴随用药对两药的药代动力学均无明显影响，并且未引起INR的明显改变(国际标准化比值)。 辛伐他汀 对每日使用稳定剂量40mg辛伐他汀的20名健康受试者，连续14天静脉给予本品4mg/kg q24h ( N=10)，对辛伐他汀血浆谷浓度没有影响;与每日使用-一次安慰剂的受试者相比( N=10),并未见更高的包括骨骼疾病的不良事件发生率(见注意事项和药物相互作用)。 丙磺舒 同时给予丙磺舒(每日4次共500mg )和静脉给予本品4mg/kg时，未引起达托霉素Cmax或AUC的明显改变。。 对于正接受克必信治疗的患者，如果出现异常高的PT/INR结果，建议医生采取以下措施 ： 要求恰好在下一克必信剂量前（即在波谷浓度时）采样，重复PT/INR的评价。如果在波谷浓度时采样的PT/INR值仍然远远高于预期的值，则应考虑使用其它方法对PT/INR进行评价。 对其它原因引起的异常升高的PT/INR结果进行评价。

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研究表明，达托霉素的抗菌谱活性与万古霉素比较相似，主要是对革兰阳性球菌有很强的抑菌作用，如对葡萄球菌spp 的MIC=0.125～0.5 μg/ml，对革兰菌spp的 MIC=0.06～0.5μg/ml，对肠球菌的MIC= 0.25～2.0 μg/ml。达托霉素对革兰阳性厌氧菌也有广谱的抗菌活性，对消化链球菌spp. 的MIC=0.12μg/ml，对梭菌spp.MIC=0.5 μg/ml，对乳杆菌spp.MIC=1 μg/ml。 达托霉素对于各种抗生素的耐药菌都有很好的抑菌活性，如对耐甲氨西林金葡萄菌 (MRSA)的MIC=0.06～0.5 μg/ml，对耐甲氧西林表葡萄菌的MIC=0.0625～1 μg/ml，对耐苯唑西林的表葡萄菌的MIC=0.12～0.5 μg/ml，对高度耐氨基糖甙类抗生素的肠球菌的MIC=2.5μg/ml，对GmrBIa-肠球菌的MIC =0.5～1 μg/ml，对糖肽类抗生素耐药肠球菌的MIC=1～2 μg/ml。

遗传毒性 达托霉素Ames试验、哺乳动物细胞基因突变试验、中国仓鼠卵细胞染色体畸变试验、体内微核试验、体外DNA修复试验和中国仓鼠体内染色体交换试验中均未发现致突变或致畸变倾向。 生殖毒性 静脉给予达托霉素高达150mg/kg/天时，以AUC计，约为人体暴露量的9倍(以体表面积计，为人用剂量6 mg/kg的4倍) ,未见影响雌性或雄性大鼠的受精和生育能力。在大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，静脉给予达托霉素75mg/kg/天(以体表面积计，为人用剂量6 mg/kg的2倍)时，母体体重下降，但未见胚胎发育毒性。在兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，静脉给予达托霉素75mg/kg/天( 以体表面积计，为人用剂量6mg/kg的4倍)时，母体体重增长减少，摄食量降低，但未见胚胎发育毒性。在大鼠围产期毒性试验中，静脉给予达托霉素75mg/kg/天(以体表面积计，为人用剂量6 mg/kg的2倍)时，未见母体及胚胎和子代发育毒性。在孕妇中尚无充分和严格对照的试验。由于动物的生殖研究不一定能够预测人体反应，因此，只有在潜在益处超过可能风险的情况下才可在妊娠期间使用达托霉素。 致癌性 未进行动物的长期致癌性研究以评价达托霉素的致癌倾向。 重复给药毒性 成年动物 动物研究表明，达托霉素的使用对骨骼肌有影响，但不引起心肌或平滑肌的变化。药物对骨骼肌的影响以微观变性/再生性变化和肌酸磷酸激酶(CPK)水平的可逆性升高为特征。在对大鼠和犬进行的重复给药研究中，最高给药剂量分别达150mg/kg/天和 100mg/kg/天时未见明显的纤维变性和横纹肌溶解。当给药时间从1个月延长至6个月时，骨骼肌病的程度未见加重。严重程度呈剂量依赖性。所有的肌肉效应包括显微镜下的变化在停止给药后30天内完全逆转。成年动物剂量高于与骨骼肌病相关的剂量时，药物对周围神经产生影响(以轴突变性为特点，并经常伴有膝反射、咽反射和痛觉的明显丧失)。40mg/kg/天( 为人用剂量 6mg/kg q24h时的Cmax的9倍)给药后2周内，犬的膝反射缺失，停药后2周内有一定的临床改善。但75mg/kg/天的剂量给药1个月时，8只犬中有7只在3个月的恢复期内未能完全恢复膝反射反应。在对犬进行的1项单独研究中，以75和100mg/kg/天的剂量连续给药2周，停药后6个月可见轻微的残留组织学改变，但周围神经功能得到明显恢复。大鼠的组织分布研究表明，单次或多次给药后，达托霉素在肾脏中有分布，但似乎仅能极低程度地透过血脑屏障。 幼年动物 与成年犬相同，7周龄幼犬中达托霉素相关的靶器官为骨骼肌和神经。幼犬给药28天后，在比成年犬更低的达托霉素血液浓度下观察到对神经的影响。与成年犬相比，幼犬在给药28天后也显示出达托霉素对脊髓神经和周围神经的作用。幼犬连续14天给予 达托霉素75mg/kg/天，未见对神经的影响。 7周龄幼犬连续28天给予达托霉素50mg/kg/天，在几只动物中观察到极轻微的周围神经和脊髓退行性改变，但未出现相应的临床症状。连续28天给予达托霉素150mg/kg/天，大多数动物周围神经和脊髓出现极轻微的退行性改变，并且骨骼肌出现极轻微至轻度退行性改变，伴随轻微至严重的肌无力。经过28天的恢复期，显微镜检查显示骨骼肌和尺神经得到恢复，但150mg/kg/天剂量组中所有犬仍可见坐骨神经和脊髓的神经退变。幼犬连续28天给予达托霉素(1天1次)，当Cmax达417μg/ml (比成年犬连续28天1天1次给予达托霉素时可见神经改变的Cmax (1308ug/ml )低3倍)时显微镜可见神经组织 改变。 新生动物 与幼犬或成年犬相比，新生犬(4至31日龄)对达托霉素相关的神经系统和/或肌肉系统反应更敏感。在新生犬中，神经系统和/或肌肉系统的不良反应相关Cmax比幼犬约低3倍，比成年犬的Cmax低9倍( 给药28天)。新生犬给予达托霉素25mg/kg/天( Cmax 和AUCin分别为147μg/ml和717μg-h/ml,分别为成年人按6mg/kg/天剂量给药时Cmax和AUC的1.6和1.0倍)时，可见轻微的抽搐症状和1例肌肉僵硬，但未见对体重产生影响。这些影响在停药后28天内恢复。新生犬给予达托霉素50和75mg/kg/天的较高剂量时(Cmax和AUCn值分别为≥321μg/ml和≥1470μg*h/ml ),可见明显的抽搐症状、四肢肌肉僵硬和四肢功能受损。由于体重和全身状况的下降，到出生后第19天时，≥50mg/kg/天的剂量组需提前停药。在任何剂量下，组织病理学评估均未见周围和中枢神经系统、骨骼肌或其他组织中出现达托霉素相关的任何变化。 在给予达托霉素10mg/kg/天( NOAEL )的犬中未观察到不良反应，该剂量下的Cmax和AUCmn值分别为62μg/ml和247μg-h/ml (分别为成年人在6mg/kg剂量下Cmax和AUC的0.6和0.4倍)。

健康志愿受试者一次给药 (静脉注射)0.5～6.0 mg/kg的6个不同剂量和1.0 mg/kg¹⁴C标记的达托霉素，结果表明达托霉素在体内的t_1/2较长(t_1/2＝6～8 h)，分布容积(V=0.1～0.2 L/kg)较小，肾清除率CLr＝0.17～0.2 ml/(min·kg)。达托霉素在血液中基本以非代谢的原药形式存在，肾脏为主要的代谢器官，78%左右的达托霉素从尿中排出体外，在尿中存在达托霉素的代谢产物，达托霉素在体内的分布情况尚不完全清楚.败血症和心内膜炎患者每隔12 h静脉注射达托霉素3mg/kg，与健康自愿者相比，血峰浓度(cmax)平均为35.45，比健康人偏低，稳态分布容积(Vss＝0.21)增大，而且清除率(CL)也提高了22%。

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西林瓶装，1瓶/盒。

2～8℃（36～46℉）冰箱中原包装保存，避免受热。

2188.00元

36 个月

H20181068，H20181040，国药准字J20171069，国药准字J20160023