赛坦说明书

Telmisartan Capsules

替米沙坦

化学名称：4'-[(1,4'-二甲基-2'-丙基[2,6'-二-1 H-苯并咪唑]-1'-基)-甲基]-[1,1'-二联苯基]-2-羧酸。
化学结构式：

分子式：C33H30N4O2
分子量：514.63

白色至类白色颗粒性粉末

用于原发性高血压的治疗。

成人应个体化给药。常用初始剂量为每次一粒(40 mg)，每日一次。在 20-80 mg 的剂量范围内，替米沙坦的降压疗效与剂量有关。若用药后未达到理想血压可加大剂量，最大剂量为 80 mg，每日一次。
本品可与噻嗪类利尿药如氢氯噻嗪合用，此类利尿药与本品有协同降压作用。因替米沙坦在疗程开始后四至八周本品才能发挥最大药效，所以若欲加大药物剂量时，应对此予以考虑。
肾功能不全的病人
轻或中度肾功能不良的病人，服用本品不需调整剂量。
替米沙坦不通过血过滤消除。
肝功能不全的病人
轻或中度肝功能不全的病人，本品用量每日不应超过 40 mg。

本品在餐食或餐后服用均可。

安慰剂对照的高血压治疗临床研究表明替米沙坦的不良事件总发生率为41.4%，安慰剂为43.9%，二者类似。这些不良反应呈非剂量依赖性，与患者性别、年龄和种族无关、替米沙坦在患者中用于降低心血管患病率的安全性数据与用于降压治疗的患者一致。 下列药物不良反应来自进行降压治疗患者的对照临床研究中关于严重不良事件和导致停药的不良事件的报道，这些患者采用替米沙坦进行降低心血管患病率的治疗最长达6年。 根据不良反应发生的几率排列如下： 十分常见（≥1/10）；常见（≥1/100到<1/10）；偶见（≥1/1000到<1/100）；罕见（≥1/10000到，<1/1000）；十分罕见（<1/10000）；不明确（基于现有数据无法评估）。 在每个频率组内，不良反应是按照严重程度的降序列出的。 感染：偶见：上呼吸道感染包括咽炎及鼻窦炎，泌尿道感染，包括膀胱炎。不明确：包括致死性结局的败血症1 血液和淋巴系统疾病：偶见：贫血 罕见：血小板减少症 不明确：嗜酸细胞增生症 免疫系统疾病：罕见：过敏 不明确：过敏反应 代谢与营养系统疾病：偶见：高钾血症 精神疾病：偶见：抑郁，失眠 罕见：焦虑 神经系统疾病：偶见：晕厥 眼部疾病：罕见：视觉障碍 耳部和迷路疾病：偶见：晕厥 心脏系统疾病：偶见：心动过缓 罕见：心动过快 血管系统疾病：偶见：低血压2，体位性低血压 呼吸系统，胸部和纵膈疾病：偶见：呼吸困难 胃肠道疾病：常见：腹痛、腹泻、消化不良，胀气，呕吐；偶见： 口干、胀气 肝胆系统疾病：罕见：肝功能异常/肝脏疾病 皮肤和皮下组织疾病：偶见：多汗症，瘙痒，皮疹 罕见：红斑，血管源性水肿，药疹，中毒性皮疹，湿疹，不明确：荨麻疹 肌肉骨骼和结缔组织疾病：偶见：关节炎、背痛（如，坐骨神经痛）、肌肉痉挛，罕见：关节痛，肢端疼痛，不明确：肌腱疼痛（类似肌腱炎症状） 肾脏和泌尿系统疾病：偶见：肾功能损伤，包括急性肾功能衰竭 一般性疾病和给药部位：偶见：胸痛，疲倦（乏力） 罕见：流感样症状 化验值：偶见：血肌酐升高 罕见：血尿酸升高，肝酶升高，血碱性磷酸酶升高，血色素降低 1在PRoFESS研究中替米沙坦与安慰剂相比败血症的发生率有所增加。这可能是偶然的结果，也可能与目前不明确的机制有关（见【药理毒理】）。 2在血压已经得到控制并且标准治疗基础上接受替米沙坦降低心血管患病率的患者中报道为“常见”。 替米沙坦用于降低心血管风险的TRANSCEND研究（N=5926，随访时间为4年8个月）中，替米沙坦组中有8.4%因为不良事件停药，在安慰剂组中为7.6%。替米沙坦组中发生率比安慰剂组高1％的唯一严重不良事件是间歇性跛行（7%vs.6%）和皮肤溃疡（3%vs.2%）。 上市后最经常自发报告的事件包括：头痛、头晕、乏力、咳嗽、恶心、疲劳、虚弱、水肿、面部水肿、下肢水肿、血管神经性水肿、荨麻疹、过敏、出汗增加、红斑、胸痛、房颤、充血性心力衰竭、心肌梗死、血压升高、高血压加重、低血压（包括体位性低血压）、高钾血症、晕厥、消化不良、腹泻、疼痛、尿路感染、勃起障碍、悲痛、腹痛、肌肉痉挛（包括小腿痉挛）、肌肉痛、心跳过缓、嗜酸细胞增生症、血小板减少、尿酸升高、肝功能异常或肝脏疾病、包括急性肾功能衰竭的肾脏损伤、贫血、CPK升高、过敏性反应和肌腱疼痛（包括肌腱炎、肌腱滑膜炎）。在采用包括美卡素在内的血管紧张素II受体抑制剂治疗的患者曾报道过极少的横纹肌溶解。

◆对本品活性成份及任一种赋形剂成份过敏者
◆妊娠中末期及哺乳者
◆胆道阻塞性疾病患者
◆严重肝功能不全患者
◆严重肾功能不良患者(肌酐清除率 ＜ 30 ml/分钟)

肝功能不全
本品不得用于胆汁淤积、胆道阻塞性疾病或严重肝功障碍的患者, 因为替米沙坦绝大部分通过胆汁排泄, 而这些患者对本品的清除率可能降低。本品应慎用于轻中度肝功能不全患者。
肾血管性高血压
对于双侧肾动脉狭窄或单侧功能肾肾动脉狭窄的病例, 使用可影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物其导致严重的低血压和肾功能不全的危险性增高。
肾功能不全和肾移植患者
本品不得用于严重肾功能不全患者(肌酐清除率 ＜ 30 ml/分钟，参见禁忌)。对于肾功能不全的患者，使用本品期间，应定期检测血钾水平及血肌酐值。尚无新近进行肾移植后短期内的患者使用本品的资料。
血容量不足患者
对于因使用强利尿剂治疗、限盐饮食、恶心或呕吐引起血容量不足或血钠水平过低的患者，服用本品，特别是初次服用后，可能导致症状性低血压。因而，在使用本品之前，应先纠正血钠及血容量水平。
糖尿病患者
糖尿病伴有额外心血管危险因素的患者，如糖尿病伴冠状动脉疾病(CAD)的患者，使用血管紧张素受体拮抗剂或 ACE 抑制剂等降压药，可能增加致死性心肌梗死和心血管疾病意外死亡的风险。糖尿病合并 CAD 患者可能因无症状而未诊断 CAD。因此，糖尿病患者在使用本品前，应经适当的诊断评估，如运动符合试验等，以发现是否患有 CAD，并进行相应的治疗。
与刺激肾素-血管紧张素-醛固酮系统有关的其它情况
对于血管张力以及肾功能主要依赖于肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性的病人(如严重充血性心力衰竭或包括肾动脉狭窄的潜在肾脏疾病的患者)，使用可影响该系统的药品，可引起急性低血压，高氮血症，少尿，或罕见急性肾功能衰竭。
原发性醛固酮增多症
抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统的抗高血压药物通常对原发性醛固酮增症的患者无效。因此本品不推荐用于该类患者。
主动脉瓣或二尖瓣狭窄、阻塞性肥厚性心肌病
与使用其它血管扩张剂相同，主动脉瓣或二尖瓣狭窄、阻塞性肥厚性心肌病患者使用本品应特别注意。
电解质不平衡：高钾血症
使用可影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药品，可能引起高钾血症，尤其对于肾功能不良和/或心衰及糖尿病患者。但对于有此危险性的患者，服用本品期间，应严密监测血钾水平。
基于使用其它影响肾素-血管紧张素系统药物的经验，本品与保钾类利尿药、钾离子补充剂、含钾的盐替代品或其它可升高血钾水平的药物(如肝素)合用可致血钾水平升高，因此与本品合用应谨慎(参见药物相互作用)。
其它
与血管紧张素转换酶抑制剂相类似，本品与其它血管紧张素拮抗剂的降压效果在黑人低于对其它人种的疗效，这可能与黑人高血压人群的低肾素状态占较高优势有关。
和其它抗高血压药物一样，对于患有缺血性心脏病或缺血性心血管疾病的患者，过度降压可以引起心肌梗塞或中风。
对驾驶和操作机器的影响
未研究本品对驾驶和操作机器的影响。但是在驾驶或操作机器时必须注意，抗高血压治疗有时会引起头晕和瞌睡。

人体中过量使用的数据有限。 症状：替米沙坦过量时，最显著的临床表现是低血压和心动过速。心动过缓、血肌酐升高和急性肾功能衰竭也有报道。 治疗：替米沙坦不能经血液透析消除。需对患者进行密切监测，采取对症及支持治疗，治疗措施取决于服药时间的长短及症状的严重程度。建议进行催吐和/或洗胃，活性炭治疗药物过量可能有效，还需严密监测血清电解质及肌酐水平。若发现低血压，患者应取仰卧位，快速补充血容量及含钠电解质盐。

目前尚缺乏18岁以下的儿童和青少年应用本品的安全性和有效性证据，故不推荐18岁以下儿童和青少年使用本品。老年人通常无需调整剂量。 高血压临床研究中所有接受替米沙坦治疗的患者，有551名（19%）年龄在65～74岁之间，130名（4%）年龄在75岁或以上水平。这些患者与更年轻的患者相比，有效性和安全性不存在总体差异，而且其他报道的临床经验也没哟发现老年患者和年轻患者对药物反应存在差异，但不能排出部分老年患者的敏感性跟高。 降低心血管风险研究（ONTARGET）中，接受替米沙坦治疗的所有患者中，年龄为≥65~＜75的患者和所占百分比为42%，年龄≥75岁患者占15%。这些患者与更年轻的患者相比，有效性和安全性不存在总体差异，而且其他报道的临床经验也没有发现老年患者和年轻患者对药物反应存在差异，但不能排出部分老年患者的敏感性更高。妊娠期使用 尚无足够数据显示本品能否用于妊娠妇女。动物试验未显示致畸性，但显示胚胎毒性。因此，慎重起见，在妊娠前三个月不要使用替米沙坦。在计划妊娠之前，应采取适宜的替代疗法。 在妊娠的中末期(第二及第三个三个月期间)，直接作用于肾素-血管紧张素系统的药物可导致胎儿的损伤甚至死亡，因此替米沙坦禁用于妊娠中末期。一旦确诊妊娠，应尽快停用本品。 哺乳期使用 因为本品是否经乳汁排出尚不得而知，故哺乳期间禁用本品。妊娠期使用 尚无足够数据显示本品能否用于妊娠妇女。动物试验未显示致畸性，但显示胚胎毒性。因此，慎重起见，在妊娠前三个月不要使用替米沙坦。在计划妊娠之前，应采取适宜的替代疗法。 在妊娠的中末期(第二及第三个三个月期间)，直接作用于肾素-血管紧张素系统的药物可导致胎儿的损伤甚至死亡，因此替米沙坦禁用于妊娠中末期。一旦确诊妊娠，应尽快停用本品。 哺乳期使用 因为本品是否经乳汁排出尚不得而知，故哺乳期间禁用本品。

D级：

只在成年人中作了相互作用的研究。 与其他作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物相同，替米沙坦可能引起高钾血症（见【注意事项】）。当与其他也可能引起高钾血症的药品（含有钾的盐替代品、保钾利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、非甾体类抗炎药（NSAIDs，包括选择性COX-2抑制剂）、肝素、免疫抑制剂（环孢素或他克莫司）和甲氧苄啶）联合治疗时这种风险会增加。 不推荐同时使用： 保钾利尿剂或钾补充剂： 包括替米沙坦在内的血管紧张素II受体拮抗剂能减少利尿导致的钾的损失。保钾利尿剂如螺内酯、依普利酮、氨苯喋啶或阿米洛利、钾补充剂或含有钾的盐替代品可能导致血钾显著升高。如果伴随使用是由于有明确记载的低钾血症，则应谨慎使用，并密切监测血钾的水平。 锂盐： 当锂盐与血管紧张素转换酶抑制剂或包括替米沙坦在内的血管紧张素II受体拮抗剂同时服用时，有报道显示，血清锂的浓度和毒性会出现可逆性的升高，因此，如果必需联合使用，建议仔细监测血锂的水平。 ACE抑制剂 雷米普利：替米沙坦 80 mg每日一次和雷米普利10 mg 每日一次联合使用时，在健康受试者中会使得雷米普利的稳态Cmax和AUC分别增加2.3倍和2.1倍，使得雷米普利拉的稳态Cmax和AUC分别增加2.4倍和1.5倍。与此相反，替米沙坦的Cmax和AUC分别减少了31%和16%。当替米沙坦与雷米普利联合使用时，由于联合用药可能增加的药效学效应以及存在替米沙坦时雷米普利和雷米普利拉的暴露量增加，反应可能会更强。不推荐联合使用替米沙坦和雷米普利。 要求慎用的联合用药： 非甾体类抗炎药： 非甾体类抗炎药（如，抗炎剂量的乙酰水杨酸，COX-2抑制剂和非选择性非甾体类抗炎药）可能会降低血管紧张素II受体拮抗剂的降压效果。在一些有肾功能损害的患者（如脱水的患者或有肾功能损害的老年患者）中，血管紧张素II受体拮抗剂和抑制环氧化酶的药物的联合使用可能会导致进一步的肾功能恶化，包括可能的急性肾衰，通常是可逆的。因此，联合用药应当谨慎，尤其是在老年人中。患者应当充分补充血容量，在联合治疗开始时及之后定期监测肾功能和血钾。 利尿剂（噻嗪类或髓袢利尿剂）： 应用本品前如采用大剂量利尿剂（例如髓袢利尿剂呋塞米和噻嗪类药物氢氯噻嗪）的治疗，可能会导致血容量的减少，此时开始使用替米沙坦治疗时存在低血压的风险。 必须考虑到的合并用药 其他的降压药： 与其它降压药联合使用可以使替米沙坦的降压的效果增加。 根据其药理特性，可以预计以下的药物可能会增强包括替米沙坦在内的所有降压药物的降压作用：巴氯芬、阿米斯丁。此外，酒精、巴比妥类、麻醉剂或抗抑郁药可能会加剧体位性低血压。 地高辛：替米沙坦与地高辛联合使用时，地高辛血浆峰值浓度中位数增加（49%），同时谷浓度也有所增加（20%）。因此在开始、调整和停止替米沙坦治疗时应当监测地高辛浓度，以保持地高辛的浓度在治疗范围之内。 皮质类固醇（全身途径）： 降低降压效果。 其他药物： 与替米沙坦联合使用不会导致下列药物出现有临床显著意义的相互作用：对乙酰氨基酚，氨氯地平，格列本脲，辛伐他汀，氢氯噻嗪，华法林或布洛芬。替米沙坦不通过细胞色素P450系统代谢的药物，在体外对细胞色素P450酶没有影响，只对CYP2C19有部分抑制作用。替米沙坦不会与能抑制细胞色素P450酶功能的药物相互反应，预计不会与经过细胞色素P450酶代谢的药物发生反应，只可能会部分抑制经CYP2C19代谢的药物的代谢。

北京北大维信生物科技有限公司

86900009000011

替米沙坦是一种口服起效的，特异性血管紧张素Ⅱ受体(AT1 型)拮抗剂，与血管紧张素Ⅱ受体 AT1 亚型(已知的血管紧张素Ⅱ作用位点)呈高亲和性结合，该结合作用持久，但无任何部分激动剂效应。由于替米沙坦导致血管紧张素Ⅱ水`平增高，从而可能引起的受体过度刺激效应亦不可知。替米沙坦可致血醛固酮水平下降。替米沙坦不抑制人体血浆肾素，亦不阻断离子通道。血管紧张素转换酶(激酶Ⅱ)亦可降解缓激肽，由于替米沙坦不抑制血管紧张素转换酶，故不会出现缓激肽作用增强导致的不良反应。替米沙坦对其它受体(包括 AT2 和其它特征更少的 AT 受体，功能尚不清楚)无亲和力。    在人体，给予 80 mg 替米沙坦几乎可完全抑制血管紧张素Ⅱ引起的血压升高，抑制效应持续 24 小时，在 48 小时仍可测到。 

首剂替米沙坦后 3 小时内降压效应逐渐明显。在治疗开始后 4 周可获得最大降压效果，并可在长期治疗中维持。    
动态血压监测显示，服药后降压效果持续超过 24 小时，包括下次给药前的 4 小时。这一结果在安慰剂对照的临床试验研究中得到证实：服用替米沙坦 40 mg 和 80 mg 后波谷与波峰的比值持续地在 80% 以上。    
恢复到基线 SBP 有明显的剂量-时间依赖关系。此方面关于 DBP 的数据不一致。    
对于高血压患者，替米沙坦可降低收缩压及舒张压而不影响心率。替米沙坦的抗高血压效果与其它类型的抗高血压代表药物具有可比性。(临床试验研究进行了替米沙坦与氨氯地平，阿替洛尔，依那普利，双氢氯噻嗪，氯沙坦和赖诺普利的比较。)    
替米沙坦治疗如突然中断，数天后血压逐渐恢复到治疗前水平，不出现反跳性高血压。    
在直接比较两种抗高血压药物的临床试验研究中，替米沙坦治疗组的患者干咳发生率显著低于血管紧张素转换酶抑制剂治疗组。    
替米沙坦对于改善死亡率和心血管疾病患病率的作用目前尚未可知。

在临床前安全性研究中所用的剂量，与临床治疗剂量相当，能引起红细胞指数(红细胞，血红蛋白，红细胞压积)降低和肾脏血液动力学改变(血尿素氮与肌酐增加)以及血压正常的动物血钾升高。在狗可见肾小管扩张及萎缩。大鼠和狗也可见消化道粘膜损伤(糜烂，溃疡或炎症)。这些药理学不良反应，从临床前研究得知是血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ拮抗剂共有的反应，可以使用口服盐类补充剂预防。    
在上述两个种属都可见血浆肾素活性增高与肾小球近球细胞肥厚/增生。上述变化，亦是血管紧张素转换酶抑制剂和其它血管紧张素拮抗剂Ⅱ共有的反应，无临床特异性。    
动物试验显示，替米沙坦对于胎仔产后发育有些潜在的不良影响，包括体重减轻，睁眼延迟，死亡率增高。    
体外实验未发现致突变性和相关的诱变活性，在小鼠和大鼠实验中未发现致癌性。

吸收：    
口服后，替米沙坦/被迅速吸收，绝对生物利用度平均值约为 50%。替米沙坦与食物同时摄入时，药时曲线下面积（AUC0-∞）面积减少 6%（40 mg 剂量）到 19%（160 mg 剂量）。空腹或饮食状态下服用替米沙坦 3 小时后血浆浓度近似。AUC 的轻度降低不会引起疗效降低。    

剂`量和血浆水平无线性关系。在 40 mg 以上剂量时出现 C_max和 AUC 轻度的不成比例增高。    

性别不同，血浆浓度不同。女性与男性相比 C_max与 AUC 分别高出近 2-3 倍。
分布：    
替米沙坦大部分与血浆蛋白结合（＞99.5%），主要是白蛋白与α-1 酸糖蛋白。平均稳态表观分布容积（VSS）约为 500L。

代谢：    
替米沙坦通过母体化合物与葡糖苷酸结合代谢。结合产物无药理学活性。
消除：

替米沙坦按照二次幂药代动力学消除，最终清除半衰期 ＞ 20 小时。最大血浆浓度（C_max）不随剂量增加而成比例增加，药时曲线下面积（AUC）也不完全随剂量增加而成比例增加。以推荐剂量服用时，未见临床相关的替米沙坦蓄积作用。血浆浓度女性高于男性，但对疗效无影响。    

口服（或静注）时替米沙坦几乎完全随粪便排泄，主要以未改变的化合物形式排出。累积尿液排泄小于剂量的 2%。总血浆清除率（CLtot）（约 1000 ml/min）与肝血流（约 1500 ml/min）相比较高。

老年人    
替米沙坦药代动力学在老年人和年轻人无差别。
肾功能不全患者    
进行透析的肾功能不全患者血浆浓度较低。替米沙坦在肾功能不全患者与血浆蛋白高度结合，透析不能清除。肾功能不全患者替米沙坦半衰期不变。

肝功能不全患者    
药代动力学研究显示肝功能不全患者绝对生物利用度增加约为 100%。清除半衰期在肝功能不全患者不变。

胶囊剂

40mg

7粒/盒

室温（10-30℃），密封保存

国药准字H20060499