德药制药 注射用培美曲塞二钠说明书

Pemetrexed Disodium for Injection

培美曲塞二钠

化学名称：L 谷氨酸， N-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-烷基)乙基]苯甲酰基]-， 二钠盐， 七水合物 分子式：C₂₀H₁₉N₅Na₂O₆·7H₂O 分子量：597.49 辅料包括：甘露醇、盐酸、氢氧化钠

本品为类白色至淡黄色冻干疏松块状物或粉末。

本品联合顺铂用于治疗无法手术的恶性胸膜间皮瘤。

本品应该在有抗肿瘤化疗应用经验的合格医师的指导下使用。本品只能用于静脉滴注，其溶液的配制必须按照"静脉滴注准备"的说明进行。 恶性胸膜间皮瘤： 本品联合顺铂用于治疗恶性胸膜间皮瘤的推荐剂量为每21天500mg/㎡滴注本品超过10分钟，顺铂的推荐剂量为75mg/㎡滴注超过2小时，应在本品给药结束30分钟后再给予顺铂滴注。接受顺铂治疗要有水化方案。具体可参见顺铂说明书。 预服药物： 皮质类固醇-未预服皮质类固醇药物的患者，应用本品皮疹发生率较高。 预服地塞米松(或相似药物)可以降低皮肤反应的发生率及其严重程度。给药方法：地塞米松4mg口服每日2次，本品给药前1天、给药当天和给药后1天连服3天。 维生素补充-为了减少毒性反应，本品治疗必须同时服用低剂量叶酸或其他含有叶酸的复合维生素制剂。 服用时间：第一次给予本品治疗开始前7天至少服用5次日剂量的叶酸，一直服用整个治疗周期，在最后1次本品给药后21天可停服。患者还需在第一次本品给药前7天内肌肉注射维生素B₁₂一次，以后每3个周期肌注一次，以后的维生素B₁₂给药可与本品用药在同一天进行。叶酸给药剂量：350～1000μg，常用剂量是400μg：维生素B₁₂剂量1000μg。(参见[注意事项]项下的"警告"部分)。 实验室检查监测和推荐的剂量调整方法： 监测-所有准备接受本品治疗的患者，用药前需完成包括血小板计数在内的血细胞检查，给药后需监测血细胞最低点及恢复情况，临床研究时每周期的开始、第8天和第15天需检查上述项目。患者必须在中性粒细胞≥1500/mm³，血小板≥100，000/mm³、肌酐清除率≥45mL/min时，才能开始本品治疗。每周期治疗需进行肝功能和肾功能的生化检查。 推荐剂量调整方法-根据既往周期血细胞最低计数和最严重的非血液学毒性进行剂量调整。患者如果21天周期仍未从不良反应中恢复，治疗应延迟进行。 如果患者经历2次剂量调整后，再次出现3/4度血液学或非血液学毒性（不包括3度转氨酶升高），应停止本品治疗，如果出现3度或4度神经毒性，应立即停止治疗。 肾功能不全患者--只要患者肌酐清除率≥45mL/min，按照所有患者的剂量调整方法进行，无特殊剂量调整方法。肌酐清除率低于45mL/min的剂量调整方法尚未确定。因此，当按照Cockcroft-Gault公式计算或Tc99m-DPTA血清清除方法计算肾小球滤过率后算得的肌酐清除率<45mL/min时，不应给予本品治疗。 男性：（140-年龄）×实际体重（kg） =ml/min 72×血清肌酐（mg/dl） 女性：男性肌酐清除率×0.85 肌酐清除率<80mL/min的患者，如果本品同时合并非甾体类抗炎药应用应提高警惕密切监测。（参见[药物相互作用]） 肝功能不全患者--本品不经肝脏代谢。 配药及给药注意事项： 本品是一种抗肿瘤药物，与其它有潜在毒性的抗肿瘤药一样，处置与配置本品时需特别小心，建议使用手套。如果本品注射液接触到皮肤，立即用肥皂和水彻底清洗。如果本品注射液接触到粘膜，用水彻底清洗。处置抗癌药目前没有统一的推荐标准。 本品不是糜烂剂，无特效解毒剂。到目前为止，有几例本品注射液外渗的报告，但研究者均认为并不严重。本品外渗处理可按照对非糜烂剂处理的常规方法进行。 静脉滴注准备： 1.配置过程应无菌操作。 2.计算本品用药剂量及用药支数。每支药含有500mg培美曲塞。每支瓶中实际所含培美曲塞大于500mg以保证静脉滴注时能达到标示量。 3.每支500mg药品用20mL 0.9%的氯化钠注射液（不含防腐剂）溶解成浓度为25mg/mL的本品溶液，慢慢旋转直至粉未完全溶解。完全溶解后的溶液澄清，颜色为无色至黄色或黄绿色都是正常的。本品溶液的pH值为6.6～7.8。且溶液需要进一步稀释。 4.静脉滴注前观察药液有无沉淀及颜色变化；如果有异样，不能滴注。 5.本品滴液配好后应用0.9%氯化钠注射液（不含防腐剂）稀释至100mL，静脉滴注超过10分钟。 6.配好的本品溶液，置于冰箱冷藏或置于室温（15～30℃），无需避光，其物理及化学特性24小时内保持稳定。按照上述方法配制的本品溶液，不含抗菌防腐剂。不用部分丢弃。本品只建议用0.9%的氯化钠注射液（不含防腐剂）溶解稀释。本品不能溶于含有钙的稀释剂，包括美国药典林格氏乳酸盐注射液和美国药典林格氏注射液。其他稀释液和其他药物与本品能否混合尚未确定，因此不推荐使用。

由于各临床试验条件差异很大，不良反应率不能直接用于与其他临床试验的不良反应率相比，也不可能反映出临床实践中观察到的不良反应率。 在临床试验中，采用培美曲塞单药治疗时的最常见不良反应（发生率≥20%）有乏力、恶心和食欲减退。当培美曲塞与顺铂联用时，增加的常见不良反应（发生率≥20%）包括呕吐、嗜中性粒细胞减少、白细胞减少、贫血、口腔炎/咽炎、血小板减少和便秘。 国外不良反应信息： 非小细胞肺癌(NSCLC)-与顺铂联用 试验中随机接受了培美曲塞加顺铂治疗的839例初治的非小细胞肺癌患者中，以及随机接受了吉西他滨加顺铂治疗的830例初治的非小细胞肺癌患者中，大于5%的患者报告的不良反应的发生率及严重程度。所有患者均接受了试验治疗作为局部晚期或转移性非小细胞肺癌的初始治疗，且两组患者均接受了足量的叶酸和维生素B12的补充治疗。 与吉西他滨加顺铂组相比，培美曲塞加顺铂组除血液学毒性的发生率较低外，该组对输血（红细胞和血小板）及造血生长因子的使用也少于吉西他滨加顺铂组。 在随机接受培美曲塞加顺铂治疗的非小细胞肺癌患者中，还观察到下列不良反应： 发生率1%-5% 全身性-发热性嗜中性粒细胞减少、感染、发热 一般性紊乱-脱水 代谢和营养-AST升高、ALT升高 肾脏-肌酐清除率降低、肾功能衰竭 特殊感觉-结膜炎 发生率＜1% 心血管-心律失常 一般性紊乱-胸痛 代谢和营养-谷氨酰转肽酶(GGT)升高 神经-运动神经病变 非小细胞肺癌(NSCLC)-维持治疗 在接受了培美曲塞治疗的438例非小细胞肺癌患者中以及接受了安慰剂的218例非小细胞肺癌患者中，大于5%的患者报告的不良反应的发生率及严重程度。所有患者在接受了4个周期的含铂治疗方案后立即接受了试验药物。两组患者均接受了叶酸和维生素B12补充治疗。 表5：接受培美曲塞的非小细胞肺癌患者发生的不良反应及与安慰剂比较a 3/4级不良反应发生率在年龄、性别、种族或组织学各亚组间，没有发现具有临床意义的差异，仅高加索人患者的3/4级乏力发生率大于非高加索人患者(6.5% vs 0.6%)。 根据暴露情况对接受培美曲塞至少一个剂量的的患者(N=438)进行了安全性评估。在接受了≤6个周期培美曲塞的患者中，评估了不良反应发生率，并与接受培美曲塞＞6个周期的患者进行了比较：暴露时间越长，不良反应（所有级别）的发生率越高；但没有发现3/4级不良反应的差异具有临床意义。 与培美曲塞组的贫血发生率较高（所有级别）相一致的是，培美曲塞组中的输血（主要是红细胞）和红细胞刺激因子（ESAs；促红细胞生成素和达贝泊汀）的使用率大于安慰剂组（输血分别为9.5% vs 3.2%，ESAs分别为5.9% vs 1.8%）。在随机接受培美曲塞的非小细胞肺癌患者中，还观察到了下列不良反应： 发生率1%-5% 皮肤病学/皮肤-脱发、瘙痒症/痒 胃肠道-便秘 一般性紊乱-水肿、发热（不伴嗜中性粒细胞减少） 血液学-血小板减少 肾脏-肌酐清除率降低、肌酐升高、肾小球滤过率降低 特殊感觉-眼表疾病（包括结膜炎）、泪液增多 发生率＜1% 心血管-室上性心律失常 皮肤病学/皮肤-多形性红斑 一般性紊乱-发热性嗜中性粒细胞减少、过敏反应/超敏反应 神经-运动神经病变 肾脏-肾功能衰竭 非小细胞肺癌(NSCLC)-二线治疗 在培美曲塞治疗的患者中发生率＜5%、但在多西他赛治疗的患者中发生率＞5%的、具有临床意义的不良反应包括CTC 3/4级发热性嗜中性粒细胞减少（培美曲塞1.9%，多西他赛12.7%）。 在随机接受培美曲塞治疗的非小细胞肺癌患者中，还观察到了下列不良反应： 发生率1%-5% 一般性紊乱-腹痛、过敏反应/超敏反应、发热性嗜中性粒细胞减少、感染 皮肤病学/皮肤-多形性红斑 神经-运动神经病变、感觉神经病变 肾脏-肌酐升高 发生率＜1% 心血管-室上性心动过速 恶性胸膜间皮瘤(MPM)-与顺铂联用 在随机接受顺铂加培美曲塞治疗的168例恶性胸膜间皮瘤患者中及随机接受顺铀单药治疗的163例恶性胸膜间皮瘤患者中，大于5%的患者报告的不良反应的发生率及严重程度。两组患者均未接受过化疗并且均接受了足量叶酸和维生素B12补充治疗。 在随机接受培美曲塞加顺铂的恶性胸膜间皮瘤患者中，还观察到了下列不良反应： 发生率1%-5% 全身性-发热性嗜中性粒细胞减少、感染、发热 皮肤病学/皮肤-荨麻疹 一般性紊乱-胸痛 代谢和营养-AST升高、ALT升高、GGT升高 肾脏-肾功能衰竭 发生率＜1% 心血管-心律失常 神经-运动神经病变 维生素补充的影响 在足量补充治疗组中，下列不良事件的发生率大于未接受补充治疗的患者组：高血压(11%，3%)、胸痛(8%，6%)和血栓/栓塞(6%，3%)。 亚组人群 没有发现性别或种族相关因素对培美曲塞的安全性所造成的影响，仅发现男性(24%)的皮疹发生率大于女性(16%)。 其它临床试验不良反应信息 在临床试验中，大约1%的患者发生了脓血症，其中包括一些致命病例。 国外上市后不良反应信息 在培美曲塞上市使用后发现了下列不良反应。因为这些不良反应是在样本量不确定的人群中自愿报告的，无法可靠估计发生率，也无法可靠确定与药物暴露之间的因果关系。 培美曲塞单药治疗或联合治疗时可发生下列不良反应： 胃肠道-大肠炎 一般性紊乱和给药部位异常-水肿 创伤、中毒和手术并发症-在既往接受过放射治疗的患者中，已有放射回忆性损伤报告。 呼吸系统-间质性肺炎 皮肤-已有大疱性疾病报告，包括史-约综合征(Stevens-Johnson Syndrome)和中毒性表皮坏死溶解症，其中包括一些致命病例。

本品禁用于对培美曲塞或药品其他成份有严重过敏史的患者。

一般注意事项 本品应在有抗肿瘤药物应用经验的合格医师指导下使用。应在有足够诊断与治疗技术的医疗机构进行本品治疗，这也可以保证并发症的及时处理。临床研究中看到的治疗相关不良反应均是可以恢复的。给药前未给予类皮质激素预处理的患者易出现皮疹。地塞米松（或相似药物）预处理可以降低皮肤反应的发生率及严重程度。（参见【用法用量】部分） 本品是否导致体液储留例如胸水或腹水，还不清楚。对于临床有明显症状的体液储留患者，可以考虑本品用药前进行体腔积液引流。 实验室检查 所有准备接受本品治疗的患者，用药说需完成包括血小板计数在内的血细胞检查和血生化检查，给药后需监测血细胞最低点及恢复情况，临床研究时每周期的开始、第8天和第15天需检查上述项目。患者需在中性粒细胞≥1500/mm³，血小板≥100，000cells/ mm³、肌酐清除率≥45ml/min时，才能开始本品治疗。 肝功能不全的患者 胆红素>1.5倍正常上限的患者不纳入本品临床研究：无肝转移的患者，如果转氨酶>3.0倍正常上限，不纳入本品临床研究；有肝转移的患者，如果转氨酶在3.0和5.0倍正常上限之间，纳入本品临床研究。 肾功能不全的患者 本品主要通过肾脏排泄。与肾功能正常患者相比，肾功能不全患者的总体清除率下降，AUC增加。有中度肾功能不全患者，顺铂与本品联合用药的安全性尚未确定（参见【药代动力学】项下的"特殊人群"部分）。 药物与实验室检查的相互作用 尚未确定。 尚没有研究证明服用本品是否对患者驾驶和操作机器造成影响，然而研究证明本品可能导致疲劳，如果有这种情况发生，患者应被告知小心驾驶和操作机器。

仅有几例本品药物过量的报告。报告的主要不良反应为中性粒细胞减少、贫血、血小板减少、粘膜炎和皮疹。可预料到的药物过量并发症主要有骨髓抑制，表现为中性粒细胞减少、血小板减少和贫血。另外，也可能出现伴随或不伴随发热的的感染、腹泻和粘膜炎。一旦发生药物过量，应立即在医生指导下采取合适医疗措施。 临床研究中，如果出现3天以上4度白细胞减少或3天以上4度中性粒细胞减少，可以使用甲酰四氢叶酸，如果出现4度血小板减少或3度血小板减少相关的出血或3/4度粘膜炎，应立即使用甲酰四氢叶酸。甲酰四氢叶酸的推荐使用剂量和方法是：静脉给药，第1次剂量100mg/㎡，以后50mg/㎡，每6小时1次，连用8天。 通过透析解除本品过量的作用尚未确定。

本品不推荐儿童应用，儿童用药的安全性和有效性尚未确定。按照所有患者的剂量调整方法进行，无需特殊方案（参见【药代动力学】中特殊人群部分）妊娠妇女接受本品治疗可能对胎儿有害。妊娠6天～15天的小鼠，静脉予以0.2mg/kg(0.6mg/㎡)或5mg/kg(15 mg/㎡)培美曲塞，有胎儿毒性并能致畸。给予小鼠0.2mg/kg剂量（大约为人类推荐剂量的1/833）培美曲塞即可引起胎儿畸形（距骨和头颅骨的不完全骨化），5mg/kg时可导致腭裂（相当于人类推荐剂量的1/33）。胚胎毒性主要表现于胚胎死亡率增加，同时胚胎发育迟缓。没有有关妊娠妇女接受本品治疗的研究，因为建议患者避孕。如果在妊娠期间使用了本品的患者在使用本品期间怀孕，应告知可能对胎儿的潜在危险。 本品或其代谢产物是否能从乳汁中分泌尚确定。但是本品可能对吃奶的婴儿有潜在严重危害，接受本品治疗的母亲应停止哺乳。

D级：

化疗药物-顺铂不改变培美曲塞的药代动力学，培美曲塞也对所有铂类药物的药代动力学无影响。 维生素-同时给予口服叶酸和肌注维生素B12不改变培美曲塞的药代动力学。 细胞色素P450酶对药物代谢-体外肝脏微球蛋白预测研究结果显示，培美曲塞未导致通过CYP3A酶，CYP2D6酶，CYP2C9酶和CYP1A2酶代谢的药物清除率降低。没有进行研究观察培美曲塞对细胞色素P450同工酶的影响。因为，如果按照推荐的给药日程（每21天1次），本品对任何酶均无明显诱导作用。 阿司匹林-给予低到中等剂量（每6小时325mg）的阿司匹林，未影响培美曲塞的药代动力学，高剂量的阿司匹林对培美曲塞药代动力学影响目前还不清楚。 布洛芬-肾功能正常患者，布洛芬每日剂量为400mg，4次/日时，可使培美曲塞的清除率降低20%（AUC增加20%）。更高剂量的布洛芬对培美曲塞药代动力学影响目前还不清楚。 本品主要通过肾小球的过滤和肾小管的排泄作用，以原药形式从尿路排出体外。同时给予对肾脏有危害的药物会延迟本品的清除，同时给予增加肾小管负担的其他药物（例如丙磺舒）也可能延迟本品的清除。 对于肾脏功能正常（肌酐清除率的患者≥80ml/min）的患者，本品可以和布洛芬同时用药（400mg，4次/日），但是对于有轻到中度肾功能不全（肌酐清除率在45到79ml/min之间）的患者，本品与布洛芬同时使用要小心。有轻到中度肾功能不全的患者，在应用本品治疗前2天、用药当天和用药后2天，不要使用半衰期短的非甾体类抗炎药。 长半衰期的非甾体类抗炎药与本品潜在相互作用，目前还不确定。但在应用本品治疗前5天、用药当天和用药后2天，也要中断非甾体类抗炎药的治疗。如果一定要应用非甾体类抗炎药，一定要密切监测毒性反应，特别是骨髓抑制、肾脏及胃肠道的毒性。

德州德药制药有限公司

86903942001374,86903942001367,86903942001350

培美曲塞是一种结构上含有核心为吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。体外研究显示，培美曲塞能够抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的活性，这些酶都是合成叶酸所必需的酶，参与胸腺嘧啶核苷酸和嘌吟核苷酸的生物再合成过程，培美曲塞通过运载叶酸的载体和细胞膜上的叶酸结合蛋白运输系统进入细胞内。一旦培美曲塞进入细胞内，它就在叶酰多谷氨酸合成酶的作用下转化为多谷氨酸的形式。多谷氨酸存留于细胞内成为胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的抑制剂。多谷氨酸化在肿瘤细胞内呈现时间-浓度依赖性过程，而在正常组织内浓度很低。多谷氨酸化代谢物在肿瘤细胞内的半衰期延长，从而也就延长了药物在肿瘤细胞内的作用时间。 临床前研究显示培美曲塞体外可抑制间皮瘤细胞系(MSTO-211H，NCI-H2052)的生长。间皮瘤细胞系MSTO-211H的研究显示出培美曲塞与顺铂联合有协同作用。 人群药效学分析采用的指标是绝对中性粒细胞计数；此时人群接受的为单药培美曲塞，未接受叶酸和维生素B12的补充治疗。通过观察粒细胞最低值来判断血液学毒性发生的严重程度，结果发现其与本品全身给药剂量呈负相关关系。研究中也发现如果患者基线检查时胱硫醚或高半胱氨酸浓度高，那么其绝对粒细胞计数下降的会更为严重。叶酸和维生素B12可以降低胱硫醚或高半胱氨酸这两种底物的浓度。经过培美曲塞多周期治疗，未见对中性粒细胞的累积毒性。 培美曲塞全身给药后(AUC38.3～316.8μg.hr/mL)，中性粒细胞下降至最低点的时间约为8～9.6天，经过最低点后，中性粒细胞计数恢复至基线水平的时间为4.2～7.5天。

毒理研究 遗传毒性：小鼠骨髓体内微核测定显示培美曲塞是断裂剂，但体外的多个实验研究(Ames测定，CHO细胞测定)均未显示致突变作用。 生殖毒性：培美曲塞按照0.1mg/kg/日或更大剂量(相当于人类推荐用量的1/1666)给予雄性小鼠，可导致生育能力下降、精液过少和睾丸萎缩。 致癌作用：未进行培美曲寨致癌作用的研究。

培美曲塞药代动力学评价在426例多种肿瘤类型的患者中进行，采用单药治疗，剂量为0.2～838mg/㎡，10分钟静脉内给药。培美曲塞主要以原药形式从尿路排泄，在给药后的24小时内，70％～90％的培美曲塞还原成原药的形式从尿中排出。培美曲塞总体清除率为91.8mL/min(肌酐消除率是90mL/min)，对于肾功能正常的患者，体内半衰期为3．5小时；随着肾功能降低，清除率会降低，但体内剂量会增加。随着培美曲塞剂量的增加，曲线下面积AUC和最高血浆浓度(Cmax)会成比例增加。多周期治疗并未改变培美曲塞的药代动力学参数。培美曲塞呈现一稳态分布容积为16.1升。体外研究显示，培美曲塞的血浆蛋白结合率约为81％，且不受肾功能影响。

注射剂

0.1g；0.2g；0.5g

本品应室温保存。 按照上述方法配制的本品溶液，不含抗菌防腐剂，从微生物的角度应该立即使用，不用部分丢弃。如果没有一次用完，配好的本品溶液可置于冰箱冷藏（2-8℃）或室温保存（15-30℃），无需避光，其物理、化学特性在24小时内保持稳定。 本品没有光敏性。

24个月

国药准字H20163003,国药准字H20163004,国药准字H20080230