注射用硼替佐米说明书

Bortezomib for Injection

硼替佐米

活性成分：硼替佐米 化学名称：[（1R）-3-甲基-1-[[（2S）-1-氧-3-苯基-2-[（吡嗪羧基）氨基]丙基]氨基]丁基]硼酸 分子式：C₁₉H₂₅BN₄O₄ 分子量：384.24 辅料：甘露醇、氮气

本品为白色或类白色块状物或粉末。

本品用于多发性骨髓瘤患者的治疗，此患者在使用本品前至少接受过两种治疗，并在最近一次治疗中病情还在进展。 本品用于复发或难治性套细胞淋巴瘤患者的治疗，此患者在使用本品前至少接受过一种治疗。用于该适应症的安全有效性数据来自国外一项针对先前治疗后复发的套细胞淋巴瘤的单臂II期临床研究（见【临床试验】），尚缺乏针对中国人群的临床研究。

成人 单药治疗推荐剂量 本品的推荐剂量为单次注射1.3 mg/㎡，每周注射2次，连续注射2周（即在第1、4、8和11天注射）后停药10天（即从第12至第21天）。 3周为1个疗程，两次给药至少间隔72小时。 对于超过8个疗程的维持治疗，可按标准方案给药，也可以按每周1次、连续给药4周的维持方案（第1、8、15和22天），随后是13天的休息期（第23至25天）。 剂量调整以及重新开始治疗 当发生3级非血液学的或任何4级血液学的毒性（不包括下面讨论的神经病变）时，应暂停本品治疗。一旦毒性症状得到缓解，可以重新开始本品的治疗，剂量减少25%（例如：1.3mg/㎡降低到1.0mg/㎡；1.0mg/㎡降低到0.7mg/㎡）。如果患者发生与本品治疗有关的神经痛或周围感觉神经病变，应按下表推荐的调整剂量进行治疗。如果患者本身患有严重的神经病变，只有权衡利弊后方可使用本品。 表1：当发生与本品治疗有关的神经痛或者周围感觉神经病变时推荐的剂量调整 周围神经病变症状和体征的严重程度 用法用量调整 1级（感觉异常或者反射丧失），不伴有疼痛或者功能丧失 不改变 1级，伴有疼痛或者2级（功能障碍，但不影响日常生活） 剂量降至1.0mg/㎡ 2级，伴有疼痛或者3级（影响日常生活） 暂停本品的治疗直至毒性症状缓解后恢复本品的治疗， 剂量降至0.7mg/㎡，并且改为每周注射1次。 4级（永久的感觉丧失，功能障碍） 停止本品的治疗。 NCI常见毒性标准 给药方法 本品须用3.5ml生理盐水完全溶解后在3-5秒内通过中央静脉导管或外周静脉注射，随后使用注射用0.9%氯化钠溶液冲洗。

最常见的不良反应有：①胃肠道反应：恶心、呕吐便秘、腹泻厌食腹痛② 血细胞减少：血小板减少、中性粒细狍减少贫血③ 神经精神毒性：乏力周围神经病头痛头晕、焦虑④ 呼吸道反应、 呼吸困难、咳嗽⑤ 皮疹，瘙痒⑥ 低血压⑦骨关节 发生至少一次4 级毒性反应者占13%，其中最多见的为血小板减少、中性粒细胞减少。1 7%的患者因不良反应而中途停止用药，其中以周闱神经病变、血小板减少、腹泻及乏力最为常见。 本品尚有少见，但严重的不良反应，包括心力衰竭、消化道出血、肾功能袞竭、肿瘤溶解综合征等。

对硼替佐米、硼或者甘露醇过敏的患者禁用。

应在有抗肿瘤药物使用经验的医生监督下使用，且应在使用本品的过程中频繁地监测全血细胞计数（CBC）。本品为抗肿瘤药物，配制时应小心，戴手套操作以防皮肤接触。 总体上，本品单药治疗的安全性特点与联合美法仑和泼尼松的治疗方案观察到的相似。 • 周围神经病变 使用本品治疗可能会导致周围神经病变，主要是感觉神经，虽然也有极少感觉运动神经病变的报道。以前就存在周围神经病变症状（脚或手有麻木、疼痛或灼烧感）或周围神经病变体征的患者在使用本品治疗期间神经病变的症状(包括≥3级)可能加重。建议监测此类患者神经病变的症状，如灼烧感、感觉过敏、感觉减退、感觉异常、不适感或神经痛。如果患者出现新的周围神经病变或其症状加重，本品的剂量和治疗方案则需要进行调整。在一项单剂量的III期试验中随着剂量的调整，有51%的2级及2级以上的周围神经病变患者报告周围神经病变有改善或消失。在一项多发性骨髓瘤的II期试验中，因2级神经病变而退出的或有3级及3级以上周围神经病变的患者中有73%报告周围神经病变改善或消失。在套细胞淋巴瘤中尚未对周围神经病变的长期转归进行过研究。 • 低血压 在单药治疗多发性骨髓瘤的II期和III期试验中，低血压（直立性或体位性及未特殊说明的低血压）的发生率为11%至12％。此现象在整个治疗过程中均能观察到。如果已知患者有晕厥的病史、患者服用能导致低血压的药物或者患者脱水，建议患者慎用本品。可以通过调整抗高血压药物、补液或使用盐皮质类激素和/或拟交感神经药物治疗直立性或体位性低血压。 • 心脏疾病 有发生急性充血性心衰或恶化，并且/或者发生左心室射血分数降低的报告，其中包括无左心室射血分数降低风险或危险系数极低患者的报告。应对存在此危险的患者或有心脏疾病的患者进行密切监测。一项单药治疗多发性骨髓瘤的III期试验中，硼替佐米组突发心脏疾病的发生率为15%，地塞米松组为13%。两组心力衰竭（急性肺水肿、心力衰竭、充血性心力衰竭、心源性休克、肺水肿）的发生率相似，分别为5%和4%。有发生QT间期延长的个别案例，但并未建立因果关系。 • 肝脏的不良事件 对于那些同时服用多种其它药物的患者和有严重基础疾病的患者有罕见的急性肝衰竭的报告。其它的肝脏不良事件包括肝酶升高、高胆红素血症和肝炎。停止使用本品，上述改变可能是可逆的。对这些患者再次给药的信息有限。 • 肺部疾病 罕见患者发生病因不明的急性弥漫性浸润性肺部疾病的报告，例如肺炎，间质性肺炎，肺浸润性和急性呼吸窘迫综合症（ARDS）。上述事件中有些是致死性的。日本对上述事件的报告比例较高。对于新出现的肺部疾病症状或症状恶化的患者，应迅速诊断并及时救治。 在一项临床试验中，2例复发的急性髓白血病患者在接受高剂量（2g/m2）的阿糖胞苷持续输注合并柔红霉素和硼替佐米治疗的初期发生了ARDS而死亡。 有报道不伴有左心衰或严重肺疾病的患者出现与本品相关的肺动脉高压。出现新的心肺疾病或加重，应迅速进行全面诊断评价。 • 可逆性后脑白质病综合征（RPLS） 本品治疗的患者曾报告出现RPLS。RPLS是一种罕见的、可逆的神经障碍，可表现为癫痫发作、高血压、头痛、昏睡、意识模糊、失明以及其他视觉和神经障碍。脑成像，MRI最佳（磁共振成像）可用于证实该诊断，出现RPLS的患者应停用本品。曾有RPLS史的患者重新开始本品治疗的安全性尚不清楚。 • 实验室检查 在使用本品治疗期间应密切监测全血计数。 • 血小板减少症 本品与血小板减少有关，通常在每个疗程的第11天血小板降到最低值，在下一个疗程中得到恢复。血小板计数降低和恢复这种周期性模式在每周2次给药的8个疗程中保持一致，并且未观察到累积血小板减少的现象。平均血小板计数最低值约为基线的40％。在一项单药治疗的III期试验中，血小板减少的严重程度与治疗前血小板计数的关系列于表5。地塞米松组和本品组明显出血事件的发生率（≥3级）相似，分别为5%和4%。在每次给药前应对血小板计数进行监测。当血小板计数<25，000/μL，应停止治疗，剂量降低后重新开始。已有因本品引起的血小板降低造成胃肠或大脑内出血的报道，此类患者应考虑输血。 * 血小板计数为50,000/μL是此试验的入组合格性要求 ** 1个患者的基线数据缺失 • 胃肠道不良事件 在使用本品治疗可能引起恶心、腹泻、便秘和呕吐，有时需要使用止吐药和止泻药治疗。如果患者脱水，应补充体液和电解质。因为患者接受本品治疗可能引起呕吐/腹泻，应告知患者采取适当的措施以避免脱水。应告知患者如果出现眩晕、头晕、或虚脱应咨询医生。 • 肿瘤溶解综合征 因为本品是细胞毒性药物，并且可以快速杀死恶性细胞，可能引起肿瘤溶解综合征的并发症。在治疗前处于高肿瘤负担的患者具有肿瘤溶解综合征的危险。 • 肝功能损害的患者 本品通过肝酶代谢，所以本品在肝功能损害患者体内的清除可能下降。这类患者在使用本品治疗时应严密监测其毒性。 • 肾功能损害的患者 肾功能损害不会影响本品的药代动力学。因此，肾功能不全的患者无需调整本品的剂量。由于透析会降低本品的浓度，故应该在透析结束后再给予本品。有关美法仑用于肾功能损害患者时的剂量调整信息请参考其生产者的说明书。 • 对驾驶及操作机械能力的影响 本品会引起疲劳、头晕、昏晕、或视力模糊。故出现上述症状的患者，不建议驾驶及操作机械。 • 请置于儿童不易拿到处。

猴子和犬的心血管安全性药理学研究显示，静脉注射的剂量(以mg/m2计约为临床推荐剂量2-3倍)与心率增加、收缩力降低、低血压和死亡有关。心脏收缩力降低和低血压可用正性肌力药或升压药治疗。给予犬致死剂量后，曾观察到QT间期轻微增加。猴给予3.0mg/㎡及更高剂量（约为临床推荐剂量的2倍），在服药后1小时出现低血压，进而在服药后12-14小时死亡。 有报道用药量高于推荐剂量2倍的患者出现症状性低血压急性发作和致死性血小板减少。 尚无本品过量的特异性解救药。一旦发生过量，应监测患者的生命指征，并采取支持疗法以维持血压(如补液、升压药和/或正性肌力药)和体温。

儿童用药的安全有效性尚未确立。 在复发的多发性骨髓瘤研究的669例患者中，245（37%）例患者的年龄≥65岁：本品组125（38%）例，地塞米松组120（36%）例。本品组≥65岁患者的至疾病进展中位时间和中位缓解持续时间长于地塞米松组（至疾病进展中位时间：5.5与4.3个月，中位缓解持续时间8.0与4.9个月）。本品组年龄≥65岁可评价的患者中，40%（n=46）的患者出现了缓解（CR+PR），而地塞米松组仅为18%（n=21）。本品组≤50岁、51-64岁和≥65岁的患者中3和4级不良事件的发生率分别为64%、78%和75%。 在接受本品治疗的患者中，≥65岁与年轻患者在安全性和疗效上没有总体差异；但不排除一些老年患者对本品的敏感性更高。 育龄妇女在使用本品治疗期间应避免受孕。 临床前毒理学研究显示，在器官发育期给大鼠0.075mg/kg（0.5mg/㎡）和家兔0.05mg/kg（0.6mg/㎡）注射最高试验剂量的硼替佐米未产生畸形。上述剂量大约是临床剂量1.3mg/㎡的一半（以体表面积为基础计算）。 在器官发育期给怀孕的家兔注射0.05mg/kg（0.6mg/㎡），表现出明显的流产以及胎仔成活率下降。成活的胎仔体重明显降低。上述剂量大约是临床剂量1.3mg/㎡的一半（以体表面积为基础计算）。 尚未进行硼替佐米是否透过胎盘屏障的研究。对妊娠妇女尚未进行足够的正规研究。如果在孕期使用本品或在治疗期间受孕，孕妇应被告知本品对胎儿可能存在的危害。 在使用本品治疗期间，建议患者使用有效的避孕措施，并且避免哺乳。 尚不知硼替佐米是否通过人体乳汁分泌。鉴于许多药物经人体乳汁分泌，以及用含有本品的乳汁喂养婴儿可能引起潜在严重不良反应，应建议哺乳期妇女在接受本品治疗期间不要哺乳。

D级：

体外和动物离体研究显示，硼替佐米是细胞色素P450（CYP）酶系1A2、2C9、2C19、2D6 和3A4的弱抑制剂。由于CYP 2D6对硼替佐米代谢的作用有限（7%），故可以预期慢代谢表型CYP2D6不会影响硼替佐米的整体分布。 在一项药物相互作用的研究中，评价了酮康唑（CYP3A4强效抑制剂）对硼替佐米的作用，12例患者的数据结果显示硼替佐米AUC平均值增加了35%。因此，当硼替佐米与CYP3A4抑制剂（如：酮康唑、利托那韦）合用时应对患者进行密切的监测。 在一项药物相互作用的研究中，评价了奥美拉唑（CYP2C19强效抑制剂）对硼替佐米的作用，17例患者的数据结果显示其对硼替佐米的药代动力学无明显影响。 在一项药物相互作用的研究中，评价了美法仑和泼尼松联合疗法对硼替佐米的作用，21例患者的数据结果显示硼替佐米AUC平均值增加了17% 。此结果被认为无临床相关性。在临床试验中，有糖尿病患者口服降糖药后出现低血糖症和高血糖症的报道。在使用本品治疗时，应密切监测口服抗糖尿病药患者的血糖水平，并注意调节抗糖尿病药的剂量。 告知患者应谨慎合用可能会引起周围神经病变的药物（如胺碘酮、抗病毒药、异烟肼、呋喃妥因或他汀类）及引起血压降低的药物。

硼替佐米是哺乳动物细胞中26S蛋白酶体糜蛋白酶样活性的可逆抑制剂。26S蛋白酶体是一种大的蛋白质复合体，可降解被泛素化的蛋白质。泛素蛋白酶体通道在调节特异蛋白在细胞内的浓度中起到重要作用，以维持细胞内环境的稳定。蛋白水解会影响细胞内多级信号串联，这种对正常细胞内环境的破坏会导致细胞的死亡。而对26S蛋白酶体的抑制可防止特异蛋白的水解。体外试验证明硼替佐米对多种类型的癌细胞具有细胞毒性。临床前肿瘤模型体内试验证明硼替佐米能够延迟包括多发性骨髓瘤在内的肿瘤生长。

毒理研究 尚未进行硼替佐米的致癌性研究。 用中国仓鼠卵巢细胞进行体外染色体畸变分析显示硼替佐米有诱裂活性（染色体结构畸变）。体外诱变性分析（埃姆斯试验）和小鼠体内小核分析结果显示硼替佐米没有基因毒性。 尚未对生育影响进行研究，但是在一般毒理学研究中对生殖组织进行了评价。6个月的大鼠毒理研究显示，剂量≥0.3mg/m2（临床推荐剂量的1/4）时发现对卵巢有变性的作用，剂量为1.2mg/m2时发现有变性的改变。本品可能对男性或女性的生育能力有潜在影响。

24例多发性骨髓瘤患者静脉给予本品1.0mg/㎡和1.3mg/㎡（每个剂量12例）后，首剂量（第1天）的最大血药浓度均值分别是57和112ng/mL。在随后的每周2次的给药过程中，本品的最大血药浓度均值的范围是67至106ng/mL（1.0mg/㎡剂量组）和89至120ng/mL（1.3mg/㎡剂量组）。多次给药后的硼替佐米的平均消除半衰期是40-193小时（1mg/㎡剂量组）和76至108小时（1.3mg/㎡剂量组）。1.0mg/㎡和1.3mg/㎡组首次给药后的总体清除率均值分别为102和112L/h，而1.0mg/㎡和1.3mg/㎡组随后剂量的总体清除率均值在15-32L/h之间。 分布 多发性骨髓瘤患者给予单剂量或多剂量1.0mg/㎡和1.3mg/㎡硼替佐米后，患者体内的分布容积均值的范围是489-1884L/㎡，这说明硼替佐米可广泛分布于外周组织。浓度为100－1000ng/mL 时，硼替佐米与人体血浆蛋白的平均结合率为83％。 代谢 利用人体肝微粒体和互补脱氧核糖核酸（cDNA）表达的细胞色素P450同工酶进行的体外研究显示，硼替佐米主要通过细胞色素P450酶系的3A4、2C19和1A2酶氧化代谢，少量经2D6和2C9代谢。主要代谢途径是去硼酸化，形成2个去硼酸化代谢物，再通过羟基化形成几个代谢产物。去硼酸化的硼替佐米代谢产物无抑制26S蛋白酶体的活性。8名患者给药后10－30分钟的血浆数据显示，血浆中代谢产物的浓度比原形药物低。 消除 尚未对硼替佐米在人体内的消除途径进行研究。 年龄 对39例接受1.0mg/㎡和1.3mg/㎡硼替佐米静脉注射的多发性骨髓瘤患者第1个疗程的首剂量（第1天）数据的分析表明，年轻患者体内经剂量校正的AUC和Cmax更低。<65岁患者（n=26）体内经剂量校正后的AUC和Cmax低于≥65岁患者约25%（n=13）。 性别 第1个疗程的首剂量（剂量为1和1.3mg/㎡）后，男性（n=22）与女性（n=17）患者的剂量校正AUC和Cmax均值具有可比性。 人种 因大部分患者为白种人，故无法评价人种对硼替佐米暴露量的影响。 肝功能损害的患者 尚未进行对肝功能损害患者的药代动力学研究。 肾功能损害的患者 在一项药代动力学研究中，不同程度的肾功能损害患者按肌肝清除率(CrCL)分组：正常 (CrCL≥60 mL/分钟/1.73 ㎡，n=12)，轻度 (CrCL=40-59 mL/分钟/1.73 ㎡，n=10)，中度 (CrCL=20-39 mL/分钟/1.73 ㎡，n=9)和重度 (CrCL<20 mL/分钟/1.73 ㎡，n=3)。本研究包括需透析且在透析结束后再给予本品的患者8例。 本品静脉的剂量为0.7～1.3 mg/㎡，每周2次。本品的暴露量(剂量校正后的AUC 和 Cmax) 在各组中有可比性。 儿童 尚无儿科患者的药代动力学数据。

注射剂

1.0mg,3.5mg

璃药瓶包装；1瓶/盒。

在25℃（15－30℃）避光处保存。

36个月