新姿源 结合雌激素片说明书

Conjugated Estrogens Tablets

结合雌激素

本品为深绿色（0.3mg）或紫红色（0.625m）椭园形糖衣片。

本品适用于治疗以下疾病： 1.治疗中-重度与绝经相关的血管舒缩症状。 2.治疗外阴和阴道萎缩。当仅为治疗外阴和阴道萎缩症状而使用，应考虑阴道局部用药的产品。 3.预防和控制骨质疏松症。当仅为预防和控制骨质疏松症，应仅在有明显骨质疏松危险的妇女和被认为不适合非雌激素疗法的妇女才考虑使用。 4.治疗因性腺功能减退、去势或原发性卵巢功能衰退所致的雌激素低下症。 5.治疗适当选择的女性和男性的转移性乳房癌（仅作症状缓解用）。 6.治疗晚期雄激素依赖性前列腺癌（仅作症状缓解用）。 激素替代治疗不应或继续用于预防心血管疾病或痴呆。必须经常认真权衡激素替代治疗的利弊，包括考虑继续治疗时可能出现的风险(见【注意事项】-警告)。雌激素单独使用或孕激素联合使用，需在权衡妇女个体治疗目标和风险的情况下，使用最低有效剂量和最短疗程。

本品为处方药品，凭医生处方用药。 在给予有子宫的绝经后妇女进行雌激素治疗时，应该同时加用孕激素，以减少发生子宫内膜癌的风险。无子宫的妇女则不必加用孕激素。雌激素单独使用或与孕激素联合使用，需在权衡妇女个体治疗目标和风险的情况下，使用最低有效剂量和最短疗程。患者应该根据临床需要定期（如每3个月或者6个月）进行再评估，来决定是否仍然需要治疗（见[注意事项]-警告）。对于有子宫的妇女，当出现诊断不明的长期或反复的阴道异常出血时，应采取充分的诊断措施，如：子宫内膜活检，以排除恶性疾病的可能。 1．治疗中-重度与绝经相关的血管舒缩症状和/或外阴和阴道萎缩。当仅为了治疗外阴和明道萎缩症状，应考虑阴道局部用药的产品。 应该给患者使用最低的有效剂量。通常宜从每日0.3mg倍美力开始，随后剂量的调整要根据患者个体反应。医生应该定期对药物剂量进行重新评价，决定治疗是否仍然必要。 根据患者个体情况及医疗需要，倍美力治疗可以采用不间断用药或周期性用药方案（如服药25天，随后停药5天的疗法）。 2．预防和控制骨质疏松症： 当仅为了预防和控制骨质疏松症，应仅在有明显骨质疏松危险的妇女和被认为不适合非雌激素疗法的妇女才考虑使用。应该给患者进行最低的有效剂量治疗，通常宜从每日0.3mg倍美力开始，随后的剂量要基于患者个体临床反应和骨矿物质密度的反应进行调整。剂量应该由医生定期进行评价，决定治疗是否仍然必要。 根据患者个体情况及医疗需要，倍美力可以采用不间断的连续疗法，或者周期性用药方案（如服药25天，随后停药5天的疗法）。 3．治疗因性腺功能减退、去势或原发性卵巢功能衰退所致的雌激素低下症： 女性性腺功能减退：每天0.3mg或0.625mg，周期性服用（如服药三周停药一周）。根据症状的轻重程度和子宫内膜的反应进行剂量调整。 在对因女性性腺功能减退引起的青春期延迟的临床研究中，用0.15mg的低剂量就可诱导乳房发育。 在6-12个月的间期，剂量可以逐渐上调，直至达到适当骨龄增加和最终骨骺闭合。临床研究提示用药剂量为0.15mg、0.30mg和0.6mg，对应的骨龄和年龄比率（△BA／△CA）分别为1.1、1.5和2.1.（倍美力无规格为0.15mg的产品）。已有的数据提示，配合序贯使用孕激素，长期服用0.625mg的倍美力，足以产生人工周期，并可在骨骼成熟后保持骨矿物密度。 去势或原发性卵巢功能衰退：每天1.25mg，周期性服用。根据症状严重程度和患者的反应，上下调整剂量。为保持疗效，可将剂量调整到有效控制病情的最低剂量。 4．治疗适当选择的女性和男性转移性乳腺癌患者（仅用于缓解症状）： 建议每天三次，每次10mg，持续至少三个月。 5．治疗晚期雄激素依赖性前列腺癌（仅用于缓解症状）： 每天三次，每次1.25mg到2×1.25mg。疗效可根据磷酸酶检测结果和患者症状的改善情况来判断。 患者应该定期接受医师的评估，以决定继续对症治疗的必要性。

空腹或餐后服用均可。

乳房触痛或增大 ；突破性点状出血 ；体液潴留 ；黄褐斑 ；月经量改变 ；腹痛、恶心和呕吐。阴道软膏涂擦部位可能有不适感。

妊娠妇女 ；未确诊的异常生殖器出血 ；乳腺癌（除了某些转移癌）、雌激素依赖性肿瘤 ；活动性血栓性静脉炎或血栓栓塞性疾病 ；以前患有与使用雌激素相关的血栓性疾病 ；肝功能检查异常的肝功能不全或肝脏疾病患者禁用。

1.一般警告 雌激素替代治疗（ERT）和激素替代治疗（HRT）与某些癌症和心血管疾病风险增加相关。如果在有完整子宫的妇女中使用非对抗的雌激素（即单纯使用雌激素），与子宫内膜癌风险增加有关。 激素替代治疗不应或继续用于预防心血管疾病或痴呆。必须经常认真权衡激素替代治疗的利弊，包括考虑继续治疗时可能出现的风险。雌激素单独使用或与孕激素联合使用，需在权衡妇女个体治疗目标和风险的情况下，使用最低有效剂量和最短疗程 2.心血管风险 雌激素替代治疗（ERT）与中风和深静脉血栓风险（DVT）的增加相关。 激素替代治疗（HRT）与心肌梗塞（MI）、中风、静脉血栓形成和肺栓塞(PE）的风险增加相关。如果发生或怀疑发生了这些情况，应该立即停用雌激素。 有可能发生动脉管性疾病的危险因素（如高血压，糖尿病，吸烟，高血脂和肥胖）和/或静脉血栓的危险因素（如有VTE的病史或家族史，肥胖和系统性红斑狼疮）的患者应进行适当地处理。 应密切观察有血栓疾病风险的患者。 a.中风 在WHI的单用雌激素研究亚组中，报告单用雌激素妇女与安慰剂组相比，中风风险增加有统计学显著

雌激素单独或与孕激素联用可能增加某些肿瘤和心血管事件的发生危险。使用时需权衡利弊，使用最低有效剂量和最短疗程。肝功能受损、与高血钙相关的代谢性骨病和肾功能不全的病人应慎用。

在成人和儿童中，过量服用含雌激素药物的症状包括：恶心，呕吐、乳房触痛、头昏、腹痛、嗜睡/疲劳；女性可出现撤退性出血。尚无特殊解毒药，必要时应采取对症治疗。

倍美力®不应用于怀孕妇女。服用雌激素可使乳汁的质量和数量降低。服药母亲的乳汁中可以检测到雌激素。哺乳期妇女不应使用雌激素。尽管雌激素已经被用于治疗某些青春期发育迟缓的青少年来诱导青春期发育，关于儿童用药的安全性和有效性还没有建立。 长时间的大剂量、重复给予雌激素会加速骨骺闭合，对于正常发育中的儿童，如果在生理的青春期完成之前用药，可能导致身材矮小。如果患者在骨骼发育完成前服用雌激素，在服药期间建议定期进行监控其对骨骼成熟度和骨骺中心的影响。 青春期女孩接受雌激素治疗，也能导致乳房过早发育和阴道角质化，并可能导致阴道流血。男孩接受雌激素治疗，可以改变通常的青春期过程，导致男孩乳房女性化。WHI-单独使用雌激素亚组研究的全部受试者中，46%的受试者（n=4943）年龄是65岁及以上，其中7.1%（n=767）是75岁及以上。倍美力®相对于安慰剂，小于75的老人用药后中风的相对风险高于75岁或以上者。 WHI雌/孕激素合用亚组研究中，44%的受试者（n=7320）年龄在65-74岁之间，而且其中6.6%（n=1095）是75岁及以上。75岁或以上的老人观察到用药后非致死性中风和侵润性乳腺癌的相对风险高于较年轻受试者。75岁以上妇女中观察到雌激素加孕激素组与安慰剂组相比，非致死性中风和侵润性乳腺癌的风险增加，分別为75例对24例每10000名妇女每年和52例对12例每10000名妇女每年。 WHI-WHIMS单独使用雌激素亚组研究中，2947名切除子宫妇女（年龄在65-79岁），随机分组，每天服用0.625mg倍美力®或安慰剂：81%（n=2383）为65-74岁，19%（n=564）为75岁或以上。约50%妇女以往没有使用过ERT。平均5.2年的随访后发现，单用雌激素组可能性痴呆的绝对风险为37例每10000妇女每年，而安慰剂组为25例每10000妇女每年（RR 1.49，95% CI 0.83-2.66）。（见［注意事项］-警吿，痴呆） 在WHIMS雌/孕激素合用亚组研究中，4532名（年龄≥65岁）绝经后妇女，随机分组，服用雌激素加孕激素（0.625mg/2.5mg）或者安慰剂，平均随访4年，其中，65-74岁受试者占82%（n=3729），75岁及以上占18%（n=803）。大多数妇女（80%）以往没有使用过HRT。在平均随访4年后，雌激素加孕激素组发展为可能性痴呆的绝对风险为45例每10000名妇女每年，与之相对，安慰剂组为21例每10000名妇女每年（RR 2.05，95% CI 1.21-3.48）。（见［注意事项］-警吿，痴呆） 阿尔采默氏在两个治疗组和安慰剂组都是可能性痴呆的常见分类。在CEE组，79%的可能性痴呆发生在70岁以上的妇女中。在CEE加MPA组，70岁以上妇女发生可能性痴呆，占全部可能性痴呆病例的82%（见［注意事项］-警告，痴呆）。 汇总倍美力®或倍美安®组受试者的数据，与安慰剂组相比较，使用ERT或HRT发生可能性痴呆的绝对风险是41例每10000名妇女每年，与之对应安慰剂组为23例每10000名妇女每年（RR 1.76，95% CI 1.19-2.60）。鉴于两项子研究都针对65-79岁妇女，尚不清楚上述结果是否适用于比较年轻的绝经后妇女。（见［注意事项］-警告，痴呆） 关于已批准的适应症的有效性方面，还没有对足够数量的老年患者进行研究以证实65岁以上的老年人与较年轻的受试者相比，对倍美力®的反应是否不同。

X级：X

单一剂量的药物（包括结合雌激素和醋酸甲羟孕酮）-药物之间相互作用的研究资料表明，同时服用这两种药时，药代动力学发布不会改变。临床上没有进行其它的与结合雌激素有关的药物之间的相互作用研究。 体内外研究都表明雌激素部分通过细胞色素P450 3A4（CYP3A4）来代谢。因此CYP3A4的诱导剂和抑制剂都能影响雌激素药物的代谢。CYP3A4诱导剂如圣约翰草提取物（贯叶连翘）、苯巴比妥、卡马西平和利福平都可以降低雌激素血浆浓度，可导致治疗效果降低和/或子宫出血的情况。CYP3A4的抑制剂如红霉素、克林霉素、酮康唑、伊曲霉素、利托那韦和葡萄柚汁可以升高雌激素血浆浓度，而引起不良反应。

新疆新姿源生物制药有限责任公司

86906012000055;86906012000048;86906012000031

内源性雌激素主要是促成女性生殖系统及第二性征的发育和维持。尽量循环雌激素处在一个代谢转换的动态平衡中，但是雌二醇是人类细胞内主要的雌激素，并且在受体水平上比它的代谢产物雌酮和雌三醇更有效。 在月经周期正常的成年妇女，卵泡是雌激素的主要来源，每天分泌70至500mcg的雌二醇，其分泌量取决于所处的月经周期。绝经后，内源性雌激素主要由肾上腺皮质分泌的雄烯二酮转换产生，雄烯二醇在外围组织中转换成雌酮。因此，在绝经后妇女，雌酮和其结合硫酸盐形式——硫酸雌酮，是最主要的循环雌激素。 在对雌激素有应答的组织中，雌激素通过与核受体相结合发挥作用，目前，己经明确有两种雌激素受体。在不同的组织，这些受体的分布比例不同。 循环雌激素通过负反馈机制调节垂体促性腺激素-黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）的分泌。在绝经后妇女，雌激素可降低这些升高的促性腺激素水平。

致癌、致畸变和生殖能力损害 长期持续使用天然或合成雌激素，在某些动物种类,会增加乳腺、子宫、宫颈、阴道、睾丸和肝脏癌变的几率。

妇女健康行动研究 妇女健康行动（WHI）入选了约27000名大多健康的绝经后妇女进入两个亚组研究，来评价与安慰剂相比结合雌激素（CEE）［倍美力每天0.625mg］单独使用或与醋酸甲羟孕酮（MPA）联合使用（每天0.625mg/2.5mg）的风险与受益。主要终点为冠心病（CHD）的发生率。如非致死性心肌梗塞（MI），无症状心肌梗塞和冠心病死亡。主要安全终点为侵润性乳腺癌的发生率。该亚组研究没有评估激素替代治疗对绝经症状的作用。 因为观察到中风的风险增加，而且认为在预先设定的主要终点上不会获得更多有关单用雌激素的风险和受益的信息，所以单用雌激素组被提取中止。单用雌激素组研究共包括10739名妇女（年龄50-79，平均63岁：75.3%为白人，15.1%为黑人，6.1%为西班牙人，3.6%为其他），平均随访6.8年结果见表1。 在WHI单用雌激素组，对CHD的相对风险（RR 0.95，95%名义可信区间［nCI］0.79-1.16）总体上没有显著影响。在随访早期报告有CHD相对风险的轻度增加，随时间推移消失。对侵润性乳腺癌的相对风险（RR 0.80，95% nCI 0.62-1.04）成结直肠癌的相对风险（RR 1.08，95% nCI 0.75-1.55）未报告有显著影响。使用雌激素与中风（RR 1.37，95% nCI，1.09-1.73）和深静脉血栓（DVT）（RR 1.47，95% nCI 1.06-2.06）风险有统计学意义的增加有关，PE的相对风险（RR 1.37，95% nCI，0.90-2.07）没有显著增加。使用报雌激素报告髋部骨折（RR 0.61，95% nCI 0.41-0.91），脊椎骨折（RR 0.62，95% nCI，0.42-0.93）全部骨折（RR 0.70，95% nCI 0.63-0.79）风险显著降低。单独使用雌激素没有报告对其他原因所致死亡的显著影响（RR 1.08，95% nCI 0.88-1.32）或对总的死亡率风险的显著影响（RR 1.04，95% nCI 0.88-1.22）。对多项观察和多项比较没有校正可信区间。 平均随访7.1年后，来源于单用雌激素亚组的CHD事件最终确证结果没有报告单用CEE女性较安慰剂组，在主要CHD事件（非致死性心肌梗塞，无症状心肌梗塞和冠心病死亡）上存在总体差异。 雌激素加孕激素组研究也被提前中止。根据事先规定的中止原则，平均随访5.2年的治疗后，乳腺癌和心血管事件风险的增加在当时超过了特定的益处（如结肠直肠癌和髋部骨折的减少）。WHI雌激素加孕激素亚组研究包括了16608名妇女（年龄50-79，平均63岁；83.9%为白人，6.8%为黑人，5.4%为西班牙人，3.9%为其他），平均随访5.6年，结果如表2所示。这些结果反映了平均随访5.6年后集中确证的数据。 WHI雌激素加孕激素组研究，CHD风险增加与联合激素治疗有关系（RR 1.24，95% nCI 1.00-1.54）。这种风险增加在研究的第一年最为明显（RR 1.81，95% nCI 1.09-3.01）。联合激素治疗妇女中侵润性乳腺癌风险（RR 1.24，95% nCI 1.01-1.54）增加。本亚组研究还报告了一下疾病的相对风险显著增加，全部中风（RR 1.31，95% nCI 1.02-1.68），缺血性中风（RR 1.44，95% nCI 1.09-1.90），DVT（RR 1.95，95% nCI 1.43-2.67）来和PE（RR 2.13，95% nCI 1.45-3.11）。3年后发现雌激素加孕激素与安慰剂相比增加骨密度（3.7%对0.14%，P＜0.01）。以下疾病的相对风险显著下降与使用雌激素加孕激素有关，髋部骨折（RR 0.67，95% nCI 0.47-0.96），脊椎骨折（RR 0.65，95% nCI 0.46-0.92），前臂/手腕骨折（RR 0.71，95% nCI 0.59-0.85）和全部骨折（RR 0.76，95% nCI 0.69-0.83）。 雌激素加孕激素与侵润性结肠直肠癌风险明显下降有关（RR 0.56，95% nCI 0.38-0.81），尽管联合激素使用者诊断出结肠直肠癌，且疾病处于比较晚期。附加分析显示联合激素替代与安慰剂相比子宫内膜癌（RR 0.81，95% nCI 0.48-1.36）或宫颈癌（RR 1.44，95% nCI 0.47-4.42）的相对风险没有显著性差异。平均随访5.2年之后，雌激素加孕激素亚组没有报告对其他原因所致死亡的显著影响（RR 0.92，95% nCI 0.74-1.14）或对总的死亡率风险的显著影响（RR 0.98，95% nCI 0.82-1.18）。多项观察和多项比较未校正可信区间。 妇女健康行动记忆研究 妇女健康行动记忆研究（WHIMS），WHI的一项附属研究，一组人群为4532名65-79岁妇女随机分配到CEE加MPA（每天0.625mg/2.5mg）或安慰剂组。WHIMS的第二人群组为2947名65-79岁子宫切除妇女，随机分配接受CEE（每天0.625mg）或安慰剂。平均随访4年后，雌激素加孕激素组与安慰剂相比，报告的可能性痴呆的相对风险为2.05（95% CI 1.21-3.48）。在单用雌激素组，平均随访5.2年后，与安慰剂相比，报告的可能性痴呆的相对风险为1.49（95% CI 0.83-2.66）。按照WHIMS方案中所计划的将两个人群的数据汇总后，报告的可能性痴呆总的相对风险为1.76（95% CI 1.19-2.60）。因为该研究是在65-79岁年龄段的妇女中进行的，这些结果是否适用于比较年轻的绝经后妇女尚不清楚。（见［注意事项］-警告，痴呆） 对血管舒缩症状的作用 健康和骨质疏松、孕激素和雌激素（HOPE）研究第一年，总计2805名绝经后妇女（平均年龄53.3，±4.9岁）被随机的分成八个治疗组，接受安慰剂或结合雌激素联合醋酸甲羟孕酮或单用结合雌激素的治疗。在治疗开始12周期间对有症状妇女的一个亚组（n=241）评价对血管舒缩症状的疗效，这组妇女在随机入组前，每天至少有7次中到重度的潮热或每周至少有50次中到重度的潮热。 在第4周和12周，对缓解中到重度血管舒缩症状的频率和程度，倍美力（0.3mg和0.625mg片剂）的效果都优于安慰剂，差异具有统计学意义。表3列出了前12周期间，倍美力0.3mg和0.625mg治疗组及安慰剂治疗组的校正后潮热平均次数。 a：以治疗作为影响因子，基线作为协变量进行协方差分析。 对外阴和阴道萎缩的作用 在第6和第13个周胡，所有治疗组（单用结合雌激素和结合雌激素/醋酸甲羟孕酮联台治疗组）阴道成熟指数与安慰剂组比较，均有统计学意义的差异（P＜0.001）。 对骨密度的影响 HOPE研究 HOPE研究是一项双盲、随机、安慰剂／活性药物对照，针对有完整子宫的健康绝经后妇女进行的多中心研究。受试者（平均年龄53.3±4.9岁）平均绝经年限2.3±0.9年，每天服用一片含600mg钙元素的钙片（钙尔奇）。受试者没有补充维生素D。她们分别接受倍美力0.625mg、0.45mg、0.3mg或安慰剂治疗。骨丢失的预防是通过测量骨矿密度（8MD）来评价的，主要是从前后位测量腰椎（L2至L4）。其次，还要检测全身的BMD，也分析股骨颈和股骨转子的BMD。在第6、13、19和26个周期，血清骨钙素、尿钙和N-末端肽被作为骨转换的指标（BTM）。 意向治疗受试者 第6、13，19和26个周期时，在全部4个BMD终点，所有的活性药物治疗组与安慰剂组相比都有显著性差异。在最终的治疗评估（完成者的第26个周期和提前退出者所能提供的最后一次评估），首要有效性指标（L2-L4BMD）平均增加百分比在0.625mg组为2.46％，0.45mg组为2.26％，0.3mg组为1.13％。在最后评估时，安慰剂组与基线相比平均百分数下降2.45％。这些结果表明低剂量倍美力与安慰剂相比可以有效增加L2到L4的BMO，因此支持低剂量的有效性。 分析其它3个BMD的终点结果表明，相对于基线，股骨转子的平均百分数变化较L2-L4的变化大，而股骨颈和全身的平均百分数变化比L2-L4的变化小。组间的显著性差异提示每种剂量的倍美力治疗对另外的3个BMD终点都比安慰剂更有效。在股骨颈和全身的BMD，活性药物治疗组显示出平均百分数增加，而安慰剂组平均百分数降低。在股骨转子，每个倍美力剂量组平均百分数增加值都显著大于安慰剂组的小幅度增加。

吸收 结合雌激素可溶于水，从药物释放后，可以很好的经胃肠道吸收。经过几小时，倍美力®缓慢的释放结合雌激素。 分布 外源性雌激素的分布与内源性雌激素相似。雌激素在体内分布广泛并且通常发现在激素的靶器官浓度较高。血液中循环的雌激素大部分与性激素结合球蛋白（SHBG）和白蛋白结合。 代谢 外源性雌激素的代谢方式与内源性激素相同。循环中的雌激素处在代谢转换的动态平衡中。这些转换主要在肝脏进行。雌二醇和雌酮可以相互转换，二者又都可以转换成雌三醇，雌三醇是主要的经尿代谢的产物。雌激素也有肠肝循环，在肝脏以硫酸盐和葡萄糖醛酸结合，这些结合物随胆汁分泌到小肠，在肠道水解后又重吸收，在绝经后妇女中，相当大的一部分循环雌激素以共轭硫酸盐的形式分布，尤其是雌酮硫酸盐，作为一个循环贮存器，可形成更有活性的雌激素。 排泄 雌二醇、雌酮和雌三醇都以葡萄糖醛酸和硫酸盐结合物的形式通过尿排泄。 特殊人群 没有在特殊人群中进行药代动力学研究，包括有肝肾功能不全的病人。

片剂

0.3mg;0.625mg;0.45mg

铝塑包装，每板14片，每盒2板。

室温（10-30℃）保存。

50.00元

36个月。

国药准字H20090165;国药准字H20090170;国药准字H20090172

国家基本医疗保险和工伤保险药品