注射用盐酸柔红霉素说明书

Daunorubicin Hydrochloride for Injection

盐酸柔红霉素

化学名称：（1S，3S）－3－乙酰基－1，2，3，4，6，11－六氢－3，5，12－三羟基－10－甲氧基－6，11－二氧－1－并四苯基－3－氨基－2，3，6－二脱氧基－α－L－来苏吡喃糖甙盐酸盐 分子式：C₂₇H₂₉NO₁₀ ·HCl 分子量：563.98 辅料名称：甘露醇

本品为桔红色疏松冻干块状物。

(1)急性粒细胞性白血病：无论是单一使用柔红霉素或者与其它抗肿瘤药物合用，柔红霉素均适用于治疗该病的各个分期。亦用于治疗早幼粒性白血病。 (2)急性淋巴细胞性白血病：用柔红霉素治疗该病，缓解率很高，但由于其副作用大及尚有其它有效治疗方法，故柔红霉素只适用于那些对其它药物已产生耐药的病例。在急淋急性期联合使用柔红霉素，强的松和长春新碱已证实十分成功。 (3)其他肿瘤：已观察到柔红霉素对神经母细胞瘤及横纹肌肉瘤有良好的疗效。

柔红霉素口服无效。须避免肌肉注射或鞘内注射。只能静脉注射给药，应先点滴生理盐水，以确保针头在静脉内。然后才在这一通畅的静脉输液管内注射柔红霉素。这项技术可减少药物外渗的危险性及保证在注射完毕后可冲洗静脉。柔红霉素切不可与肝素混合。因这类药物在化学性质上不相配伍，可产生沉淀物。柔红霉素可与其它抗白血病药物联合应用，但切不可用同一只针筒来混合这些药物。 单一剂量从0.5mg/kg至3mg/kg。0.5mg/kg-1mg/kg的剂量须间隔1天或以上，才可重复注射；而2mg/kg的剂量则须间隔4天或以上才可重复注射，虽然很少应用2.5mg/kg-3mg/kg的剂量，这个剂量须间隔7-14天才重复注射。每个病人需要注射的次数不同，每个病人应根据各自对药物的反应和耐受性，以及各自的血象和骨髓象情况来调整剂量，亦应考虑与其它抗肿瘤药物合用时，应调整剂量。无论成人或儿童，总剂量不能超过20mg/kg(见注意事项），肝功能不良的病人须减量，以避免药物毒性的增强。

骨髓抑制及心脏毒性是最重要的不良反应（见注意事项）。脱发是常见不良反应，不过治疗停止后可恢复正常。口腔炎如果不是由于肿瘤本身所表现的，会在注射药物5-10天后出现，其特点是溃烂区域的疼痛，特别是在舌两侧有舌下粘膜区域。可出现消化道症状如恶心、呕吐、腹泻，如果注射柔红霉素发生药物外渗会导致严重的坏死。有报导，选用小静脉注射或一条静脉重复多次注射，可造成静脉硬化症（见给药途径）。

资料总结显示，柔红霉素因有增加心脏毒性作用的危险，而不适用于那些有心脏病史的病人，所以对有严重或有潜在心脏病患者，不提倡用该药，对有严重感染患者亦不提倡用该药。

在急性白血病诱导缓解期使用柔红霉素的病人须住院，治疗在持续的监控下进行。 柔红霉素可迅速溶解肿瘤细胞而致血中尿素和尿酸升高。所以在治疗的第一周，至少需监测3至4次血浆尿素和尿酸水平。在严重的病例中，应给予充足的液体和别嘌醇，以避免尿酸性肾病。 柔红霉素对所有病人都有骨髓抑制作用，对某些病人甚至有严重的骨髓再生障碍。所以在开始治疗之前，应时常注意药物的骨髓毒性，从而做好充分的支持疗法准备，如应用抗生素、输血、输血小板成分，最后也可输白细胞。治疗的第一周必须每日检查白细胞、红细胞及血小板数。 在治疗开始及治疗期，提倡用一般实验室的检验如测SGOT、SGPT、碱性磷酸酶（AKP）、胆红素和BSP来评估病人的肝功能。 须特别注意，柔红霉素引起的心脏毒性。如果柔红霉素的累积总量在20mg/kg的限量以下，心力衰竭的危险性是很小的，约2%。但如果累积总量过高，则发生率就相应增加。联合治疗（放疗及应用其他潜在心脏毒性的药物治疗）或有与病症相关的临床情况，如贫血、感染、心包或心肌浸润都会加强柔红霉素的心脏毒性。心力衰竭有可能在完全缓解期发生或在停用柔红霉素治疗几周后发生，而且一般常用的内科治疗并不能改善心力衰竭。每一治疗周期之前及之后，都值得做基础心电图。心电图的改变，如T波低平或倒置，或S-T段下降，或心律失常发作，并不认为是停止用药的指征。现在认为QRS波低电压是心脏毒性较为特异的表现。如果发生QRS波低电压，须慎重权衡继续用药治疗的益处与发生不可逆心脏损害危险性两者间的利害关系。在累积总量很高时，心力衰竭可随时发生，而心电图预先无任何改变。 柔红霉素引起男性和女性不育，引起畸胎或对胎儿造成损害的可能性尚未得到足够评估。实验室资料显示柔红霉素可能引起胎儿生存力下降。故此，须慎重权衡孕妇用药的益处与药物对胎儿或胚胎潜在毒性两者间的利害关系。有报导指出，柔红霉素象其它抗肿瘤药物和免疫抑制剂一样对特定实验模型动物有潜在致癌作用。 注射柔红霉素后1-2天，尿液可呈桔红色。如果皮肤或粘膜意外接触到柔红霉素溶液，应立即彻底冲洗。虽然柔红霉素显示有部分抗菌活性，但决不用作抗菌素。

药物过量和中毒 单次高剂量柔红霉素会导致急性心肌变性（24 小时内）和严重的骨髓抑制（10－14 天内）。 有报道蒽环类药物过量后，可在数个月后发生心脏损害。 中毒的治疗 对于盐酸柔红霉素尚无特定的解毒剂。如心脏功能降低，需请心脏科医生会诊并停用柔红霉素。发生显著的骨髓抑制时，应采取适当的支持治疗，这取决于哪一个骨髓造血系统受影响最深，例如，将患者转移至无菌病房会输注所缺乏的细胞成分。 药液外渗 静脉注射时发生药液外渗可导致局部组织坏死及血栓性静脉炎。一旦注射部位出现烧灼样疼痛，说明出现了药液外渗。 药液外渗的治疗 如发生药液外渗，应立即停止注射或输注。首先应保留针头与原位，并在稍稍抽吸后拔出。建议在患处2倍面积大小的皮肤上涂抹99%的二甲亚砜（DMSO），每10cm2皮肤涂抹4滴，每日重复3次至少持续14天。如有必要，应考虑进行清创术。由于作用机制相反，将患处降温。例如减少疼痛，应在使用DMSO后进行（血管收缩比血管舒张）。其他文献报道的治疗措施存在争议，且效果不明。

柔红霉素的给药剂量一般按照病人的体表面积计算（㎡），但对于小于2 岁的病人（或体表面积小于0.5㎡），建议采用体重（kg）代替体表面积计算用量。 柔红霉素诱导缓解儿童的急性粒细胞性/急性淋巴细胞性白血病。在联合治疗中柔红霉素的剂量范围为0.5－1.5mg/kg/次（25－45mg/㎡/次），给药频率取决于治疗方案。对于年龄大于65 岁的老年病人，柔红霉素单独给药时应减至45mg/㎡，联合给药时应减至30mg/㎡。生育力及避孕措施 柔红霉素可引起人类精子染色体的损伤。 由于可能导致不可逆的不育症，男性患者应在接受柔红霉素治疗前进行有关保存精子的咨询。男性患者使用柔红霉素治疗时及治疗结束后6个月内应采取有效的避孕措施。 育龄期妇女在使用柔红霉素治疗时应采取有效的避孕措施。完成柔红霉素治疗后计划怀孕的妇女，建议进行遗传咨询。 孕妇 动物实验显示柔红霉素具有生殖毒性（见“药理毒理”）。与其他大多数抗癌药物相同，柔红霉素对动物油胚胎毒性、致畸、致突变和致癌作用。虽然少数妇女在妊娠的中-末期使用柔红霉素后产下了正常的婴儿，但尚缺乏或仅有有限的在孕妇中使用柔红霉素的数据。 根据实验数据，该药物用于孕妇时需考虑可能的致畸作用。怀孕期间不应使用柔红霉素，只有当权衡潜在益处大于对胎儿的潜在风险时，才能在怀孕期间使用柔红霉素。对于必须使用柔红霉素治疗的育龄妇女，应告知其对胎儿的潜在风险并建议患者在治疗期间避免怀孕。如果在怀孕期间使用该药物，或者患者在使用该药物时受孕，应向这些妇女告知柔红霉素对胎儿的潜在危害。应当进行可能的遗传咨询。无论如何，在怀孕阶段接受过柔红霉素治疗的孕妇的胎儿或产下的新生儿，都应当进行心脏功能的检查及血细胞计数。目前尚不清楚柔红霉素或其他代谢产物是否经人类乳汁排泄，但其他蒽环类药物经乳汁排泄。哺乳期妇女不应使用柔红霉素（见“禁忌”）。

D级：

不相容性： 磷酸钠溶液、安曲南、别嘌醇钠、氟达拉滨、哌拉西林/三唑巴坦和氨茶碱等混合不相容。柔红霉素可以和其它抗肿瘤药物联合使用，但建议不要在同一注射器中混合。 与其它药物的相互作用及其它形式的相互作用 柔红霉素经常与其它细胞毒药物联合用药，作为化疗方案的一部分与具有相似药理作用的药物结合，会增加毒性，而且应特别考虑骨髓抑制。柔红霉素与有心脏毒性和作用于心脏的药物合用应在治疗过程中特别监控心功能。合并使用影响肝肾功能的药物也将影响柔红霉素的毒性和/或药效。

众所周知，葸环类药物可能对真核细胞的各种生物化学和生物学功能产生干扰作用，有关柔红霉素的细胞毒性和/或抗增殖作用的确切机制目前尚未完全清楚。该药物可能通过与DNA形成分子复合物来抑制DNA和DNA-依赖性RNA的合成：更确切的说，是药物分子的平面环插入到核苷酸的碱基对之间，使DNA双螺旋无法解开，阻碍DNA模板进行复制。柔红霉素还能干扰DNA聚合酶的活性，改变基因表达的调控，同时参与氧化还原反应，形成具有高活性或高毒性的自由基。柔红霉素的抗增殖和细胞毒性可能是上述一种或多种机制作用的结果；也可能存在其它作用机制。柔红霉素对处在S期的细胞毒性最大，但是该药物并不具有细胞周期特异性或分裂相特异性。

柔红霉素的LD₅₀对于小鼠、大鼠和狗的分别为17.3-20.0mg/kg、13.0-15.0mg/kg和5.0mg/kg。单次给药后主要靶器官为血液淋巴细胞生成系统和消化道，特别是狗的消化道。兔、狗和猴进行重复给药后的毒性研究表明，柔红霉素在这些物种的主要靶器官为血液淋巴生成系统、胃肠道、肾、肝脏和生殖器官。亚急性和心脏毒性研究表明，柔红霉素对所有实验动物均有心脏毒性。大多数体内和体外实验表明，柔红霉素有基因毒性、生殖器官毒性，对大鼠和兔有胚胎毒性及对大鼠的致畸作用。没有关于动物出生前后时期使用柔红霉素的信息以及该化合物是否随乳汁排泄。与其它蒽环类抗生素和细胞毒类药物一样，对大鼠有致癌性。毒性研究表明，该药的溢出会导致组织坏死。

吸收：柔红霉素不能经胃肠道吸收。因为它对组织极具刺激性，因此必须通过静脉途径给药，在这些情况下可以被完全吸收。 分布：静脉给药时，柔红霉素可以广泛地分布到各种组织中，在脾脏、肾脏、肝脏、肺和心脏中的浓度最高。柔红霉素不能通过血脑屏障，但是可以通过胎盘。 代谢：柔红霉素在肝脏中可以被彻底代谢，在其他组织中可以通过细胞质中的醛酮还原酶的作用来代谢。给药后一个小时血浆中的主要成分是活性代谢产物柔红霉素（13-OH柔红霉素）。随后，通过糖苷键的还原裂解反应代谢产生的各种糖苷配基化合物，只具有极小的或无细胞毒性；随后这些代谢产物在微粒体酶的作用下依次发生脱甲基反应，及与硫酸和葡萄糖醛的结合反应。 排泄：通过静脉内快速给药后，柔红霉素及其代谢产物的血浆浓度以三相形式下降，而未经修饰的柔红霉素的血浆浓度则以双相形式下降。柔红霉素在初始相的平均血浆半衰期大约为45分钟。在终末相大约为18小时。柔红霉素醇的终末半衰期在24小时以上。柔红霉素及其代谢产物通过尿液和胆汁排泄。40%的药物通过胆汁排泄，通过尿液排泄的药物及其代谢产物占给药剂量的14-23%，大部分药物在前3天被排除体外。在给药24小时后，尿中排泄的主要形式是柔红霉素醇。

注射剂(冻干)

20mg(按C₂₇H₂₉NO₁₀计)

抗生素瓶，1瓶/盒

遮光，密闭，在阴凉处(不超过20℃)保存。

24个月

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