磺达肝癸钠注射液说明书

Fondaparinux Sodium Injection

磺达肝癸钠

本品活性成分为磺达肝癸钠。 化学名称：甲基O-(2-脱氧-6-O-磺酸基-2-磺酰胺基-α-D-吡喃葡萄糖)-(1→4)-O-(β-D-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→4)-O-(2-脱氧-3，6-O-二磺酸基-2-磺酰胺基-α-D-吡喃葡萄糖)-(1→4)-O-(2-O-磺酸基-α-L-吡喃艾杜糖醛酸)-(1→4)-2-脱氧-6-O-磺酸基-2-磺酰胺基-α-D-吡喃葡萄糖苷十钠盐。 分子式：C₃₁H₄₃N₃Na₁₀O₄₉S₈ 分子量：1728 辅料：氯化钠，注射用水，盐酸，氢氧化钠

本品为无色澄明液体。

本品用于进行下肢重大骨科手术如髋关节骨折、重大膝关节手术或者髋关节置换术等患者，预防静脉血栓栓塞事件的发生。 用于无指征进行紧急(<120分钟)侵入性治疗（PCI)的不稳定性心绞痛或非ST段抬高心肌梗死(UA／NSTEMI)患者的治疗。 用于使用溶栓或初始不接受其它形式再灌注治疗的ST段抬高心肌梗死患者的治疗。

受重大骨科手术的患者 磺达肝癸钠的推荐剂量为2.5mg，每日一次，手术后皮下注射给药。

在ST段抬高心肌梗死Ⅲ期研究中，最常报道的非出血性不良事件（在使用磺达肝癸钠的患者中至少有1％的发生率)为心房颤动、发热、胸痛、头痛、室性心动过速、呕吐和低血压。

下列情况禁用本品： 1.已知对磺达肝癸钠或本品中任何赋形剂成分过敏； 2.具有临床意义的活动性出血； 3.急性细菌性心内膜炎； 4.肌酐清除率<20ml/min的严重肾脏损害。

磺达肝癸钠不能通过肌肉内注射给予。 老年患者 老年患者出血风险会增加。由于肾功能通常随年龄增加而降低，老年患者可以表现消除功能的降低而增加磺达肝癸钠的暴露

磺达肝癸钠使用推荐剂量以上的剂量可能导致出血风险的增加。没有已知针对磺达肝癸钠的解药。 与出血并发症相关的药物过量应终止治疗，并寻找主要原因。应考虑进行适当的治疗如外科止血、血液置换，输注新鲜血浆以及血浆置换。

有来自孕妇使用磺达肝癸钠的适当的资料。动物研究由于药物暴露有限而不足于说明磺达肝癸钠对妊娠、胚胎／胎儿发育、分娩和产后生长的影响。除非明确需要，磺达肝癸钠不应用于孕妇。 磺达肝癸钠可泌入大鼠乳汁中，但尚不知磺达肝癸钠是否能分泌入人乳中。在使用磺达肝癸钠治疗期间不推荐哺乳。然而婴儿尚不太可能通过口服吸收本品在17岁以下患者中的安全性和疗效尚没有研究。 由于肾功能会随年龄增大而降低，老年人对磺达肝癸钠的消除能力会减低。大于75岁的老年人在进行骨科手术时，其血浆清除率比<65岁的患者低1.2-1.4倍

磺达肝癸钠与那些可增加出血危险性的药物联合使用时，出血的风险会增加。 口服抗凝药(华法林)、血小板抑制剂(乙酰水杨酸)、非甾体类抗炎药物(吡罗昔康)以及地高辛不影响磺达肝癸钠的药代动力学。在药物相互作用研究中所使用的磺达肝癸钠剂量(10mg)高于目前磺达肝癸钠适应症所用的推荐剂量。磺达肝癸钠既不影响华法林INR的活性，也不影响在使用乙酰水杨酸或吡罗昔康治疗时的出血时间，也不影响稳态下的地高辛的药代动力学。 使用另一种抗凝药物治疗的后续治疗 如果后续治疗将使用肝素或低分子肝素，首次注射通常应在末次注射磺达肝癸钠一天后给予。 如果需要使用维生素K拮抗剂进行后续治疗，应继续使用磺达肝癸钠治疗直至达到INR目标值。

磺达肝癸钠是一种人工合成的、活化因子X选择性抑制剂。其抗血栓活性是抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)介导的对因子Xa选择性抑制的结果。通过选择性结合于ATⅢ，磺达肝癸钠增强了（大约300倍)ATⅢ对因子Xa原来的中和活性。而对因子Xa的中和作用打断了凝血级联反应，并抑制了凝血酶的形成和血栓的增大。磺达肝癸钠不能灭活凝血酶(活化因子Ⅱ)，并对血小板没有作用。 磺达肝癸钠在2.5mg剂量时，不影响常规凝血实验如活化部分凝血活酶时间(aPTT)，活化凝血时站(ACT）或者血浆凝血酶原时间（PT)／国际标准化比值(INR)，也不影响出血时间或纤溶活性。但是，也有2.5mg剂量升高aPTT的罕见自发报告。 磺达肝癸钠不会与来自肝素诱导血小板减少症患者的血浆发生交叉反应。

下肢重大骨科手术的患者治疗达9天来预防静脉血栓栓塞事件(VTE) 有关磺达肝癸钠的临床研究项目主要为证明其预防静脉血栓栓塞事件的疗效即接受下肢重大骨科如髋关节骨折手术、膝关节手术或髋关节置换术的患者预防近端和远端深静脉血栓以及肺栓塞发生的疗效。超过8000例患者(髋关节骨折-1711例，髋关节置换-5829例，重大膝关节手术-1367例)在Ⅱ和Ⅲ期对照临床试验中得到了研究。手术后6-8小时开始给予磺达肝癸钠2.5mg每日一次与手术前12小时开始给予依诺肝素40mg每日一次或手术后12-24小时开始给予依诺肝素30mg每日两次相比较。 这些研究的汇总分析中，使用推荐剂量的磺达肝癸钠和依诺肝素相比，前者至手术后11天时所评价的静脉血栓栓塞事件发生率明显降低(54%-95%CI，44％；63%），无论所进行的为何种手术。大多数的终点事件是通过预先计划的静脉造影作出诊断，并且主要为远端深静脉血栓栓塞症，但是近端深静脉血栓栓塞症的发生率也明显减少。症状性静脉血栓栓塞症的发生率包括肺栓塞在两治疗组之间无显著差异。 在与手术前12小时开始给予依诺肝素40mg每日一次的对照研究中，使用推荐剂量磺达肝癸钠治疗的患者以及使用依诺肝素治疗的患者中，大出血的发生率分别为2.8%和2.6％。 进行髋关节骨折外科术的患者在最初使用本品预防治疗1周后继续治疗达24天预防静脉血栓栓塞事件 在一项随机双盲的临床试验中，737例患者在接受髋关节骨折手术后7+／-1天内使用磺达肝癸钠2.5mg每日一次。在该治疗期结束时，656例患者再额外随机接受磺达肝癸钠2.5mg每日一次或安慰剂达21+／-2天。与安慰剂相比，磺达肝癸钠组中静脉血栓栓塞症的总体发生率明显减少[磺达肝癸钠和安慰剂组分别为3例患者(1.4%)和77例患者(35％)]。大多数记录到的静脉血栓栓塞事件(70／80)为静脉造影检测到的无症状的深静脉血栓栓塞症。磺达肝癸钠也使症状性静脉血栓栓塞症(深静脉血栓栓塞症和/或肺栓塞)的发生率明显减少[磺达肝癸钠和安慰剂组分别为1例(0.3％）和9例(2.7%）患者]包括安慰剂中报道的2例致死性肺栓塞。磺达肝癸钠2.5mg组和安慰剂组中所观察到的所有手术部位、非致死性大出血分别为8例(2.4%)和2例(0.6%）。 被判断为血栓栓塞并发症高危患者进行腹部手术时预防静脉血栓栓塞事件，如接受腹部癌症外科手术的患者 在一项双盲临床研究中，2927例患者随机接受磺达肝癸钠2.5mg每日一次或达肝素 (dalteparin)5000IU每日一次达7±2天，后者为术前注射2500IU以及术后注射2500IU。 外科手术主要部位为结肠／直肠、胃、肝脏、胆囊切除或其他胆管部位。69％患者将接受癌症的外科手术。接受泌尿外科(除外肾脏)或妇科手术、腹腔镜术或血管外科的患者不包括在该研究中。 在该研究中，磺达肝癸钠和达肝素组中静脉血栓栓塞症的总发生率分别为4.6％(47／1027)和6.1％:(62／1021)：危险比减少[95％CT]=-25.8％[-49.7％，9.5%]。两治疗组之间的总体静脉血栓栓塞症的发生率差异没有统计学意义，主要是由于无症状的远端深静脉血栓栓塞症发生率的减少。两治疗组之间症状性深静脉血栓栓塞症发生率相似：磺达肝癸钠和达肝素组分别为6例(0.4%和5例(0.3%）。在接受癌症外科手术的较大的亚组患者中(69％患者人群)，磺达肝癸钠和达肝素组中静脉血栓栓塞症发生率分别为4.7%和7.7％。磺达肝癸钠和达肝素组中大出血的发生率分别为3.4％和2.4％。 急性疾病期间由于活动受限而被判断为静脉血栓栓塞高危患者预防静脉血栓栓塞事件在一项随机双盲临床试验中，839例患者随机接受磺达肝癸钠2.5日mg每日一次或安慰剂治疗达6至14天。该研究包括急性患病患者、年龄≥60、预期需要卧床休息至少达4天、由于充血性心力衰竭NYHA分级Ⅲ／Ⅳ和／或急性呼吸道疾病和／或急性感染或炎症疾病而住院。与安慰剂组相比，磺达肝癸钠能显著减少静脉血栓栓塞症总体发生率[磺达肝癸钠和安慰剂组分别为18例(5.6%）和34例(10.5％）]。大多数事件为无症状远端深静脉血栓栓塞症。磺达肝癸钠也能显著减少裁定的致死性肺栓塞的发生率[磺达肝癸钠和安慰剂组分别为0例(0.0％)和5例(1.2％)]。每组各观察到1例患者发生大出血(0.2％)。 治疗不稳定性心绞痛或非ST段抬高心肌梗死患者(UA／NSTEMI)OASIS5是一项双盲随机非劣效研究，大约20000例不稳定性心绞痛/非ST段抬高心肌梗死(UA／NSTEMI)接受皮下注射磺达肝癸钠2.5mg每日一次或皮下注射依诺肝素1mg／kg每日两次。所有患者接受不稳定性心绞痛/非ST段抬高心肌梗死(UA／NSTEMI)标准药物疗，34%患者接受PCI术，9%患者接受CABG。磺达肝癸钠组和依诺肝素组平均治疗时间分别为5.5天和5.2天。如果接受PCI术，根据最后1次皮下给药的时间和是否计划使用GPⅡb／Ⅲa受体拮抗剂的情况，患者术中接受静脉内磺达肝癸钠(磺达肝癸钠组患者)或接受根据体重校正的静脉内普通肝素(依诺肝素组患者)作为辅助治疗。患者平均年龄为67岁，大约60％的患者至少65岁。大约分别有40%和17%的患者有轻度(肌酐清除率≥50至<80ml／min)或中度(肌酐清除率≥30至<50ml／min)肾功能损害。 主要裁定终点为随机化9天内死亡、心肌梗死和难治性缺血联合发生率。在第9天时，磺达肝癸钠组和依诺肝素组患者发生1次事件的发生率分别为5.8％和5.7％(危险比1.01，95％CI，0.90，1.13，单侧非劣势p值=0.003)。 第30天时，全因死亡率的发生率显著减少，从依诺肝素组的3.5%减少到磺达肝癸钠组的2.9％(危险比0.83，95%CI，0.71；0.97，P=0.02)。磺达肝癸钠和依诺肝素对心肌梗死和难治性缺血发生率的作用没有统计学意义。 在第9天时，磺达肝癸钠和依诺肝素组中大出血的发生率分别为2.1％和4.1％(危险比0.52，95％CI，0.44；0.61，p<0.001)。 疗效结果和大出血的结果在各预定的亚组之间是一致的如老年、肾功能损害以及合并使用的血小板聚集抑制剂的种类[阿司匹林，噻吩并吡啶或GPⅡb／Ⅲa受体拮抗剂]。 在使用磺达肝癸钠或依诺肝素治疗的亚组中，那些接受PCI术的患者分别有8.8％和8.2％的患者在随机化9天内发生死亡/心肌梗死/难治性缺血（危险比1.08，95％CI，0.92；1.27)。在该亚组中，磺达肝癸钠或依诺肝素组在第9天时大出血的发生率分别为2.2％和5.0％(危险比0.43，95%CI，0.33；0.57)。 治疗ST段抬高心肌梗死患者（STEMI) OASIS6是一项双盲随机研究，在大约12000例ST抬高心肌梗死患者中评价了磺达肝癸钠2.5mg每日一次和常规治疗(安慰剂(47％)或普通肝素(53％））的疗效和安全性。所有患者接受ST抬高心肌梗死的标准治疗，包括直接PCI(31％)，溶栓药物(45%）或者非再灌注治疗(24％)。在接受溶栓药物治疗的患者中，84％的患者接受了非纤维特异性溶栓药物(主要为链激酶)。磺达肝癸钠的平均治疗时间为6.2天，大约40％为65岁以上。分别有大约40％和14％的患者有轻度(肌酐清除率≥50至<80ml/min)或中度(肌酐清除率)30至<50ml／min)肾功能损害。 主要裁定终点为随机化30天内死亡和再发心肌梗死联合终点。磺达肝癸钠组和对照组相比，在第30天时死亡／再发心肌梗死的发生率明显减少，自对照组的11.1％减少至磺达肝癸钠组的9.7％(危险比0.86，95％CI，0.77，0.96，p=0.008)。在预先定义的层组中比较了磺达肝癸钠和安慰剂的临床治疗情况(即比较使用非纤维特异性溶栓剂(77.3%)、无再灌注治疗(22％)、纤维特异性溶栓剂(0.3％)、直接PCI(0.4%)治疗患者的情况)，在第30天时死亡／再发心肌梗死的发生率自安慰剂组的14.0％减少到磺达肝癸钠组的11.3％(危险比0.80，95％CI,0.69，0.93，p=0.003)。在比较磺达肝癸钠和普通肝素的预先定义的层组中(使用直接PCI(58.5％)、纤维特异性溶栓剂(13％)、非纤维特异性溶栓剂(2.6%）以及无再灌注治疗(25.9％)的患者)，在第30天时，磺达肝癸钠和普通肝素对死亡／再发心肌梗死的发生率的作用无统计学差异：分别为8.3％和8.7％(危险比0.94，95％CI，0.79，1.11p=0.460)。然而，在该层组中，在有接受溶栓治疗或非再灌注治疗适应症的亚组患者(即没有接受直接PCI的患者)中，在第30天时死亡／再发心肌梗死的发生率自普通肝素组的14.3％减少到磺达肝癸钠组的11.5％(危险比0.79，95％CI，0.64，0.98，p=0.03)。 在第30天时全因死亡率自对照组的8.9％明显减少至磺达肝癸钠组的7.8%(危险比0.87，95％CI，0.77；0.98，P=0.02)。死亡率方面的差异在层组1中有统计学意义(安慰剂比较)，但在层组2(普通肝素比较)中无统计学意义。这种磺达肝癸钠组所显示的死亡率方面的益处一直持续直至第180天随访结束时。 在使用溶栓剂进行血运重建的患者中，磺达肝癸钠明显减少了第30天时死亡／再发心肌梗死的发生率，即自对照组的13.6％减少至10.9％(危险比0.79，95％CI，0.68；0.93，p=0.003)。在那些最初没有进行再灌注治疗的患者中，在第30天时死亡／再发心肌梗死的发生率明显减少，即自对照组的15％减少至磺达肝癸钠组的12.1%（危险比0.79，95%CI，0.65；0.97，p=0.023）。在接受直接PCI治疗的患者中，在第30天时死亡／再发心肌梗死的发生率在两组之间无统计学意义的差异(磺达肝癸钠组的6.0%和对照组的4.8%；危险比1.26，95％CI，0.96，1.66)。 至第9天时，使用磺达肝癸钠治疗的患者和使用对照药物的患者中分别有1.1％和1.4%的患者发生了严重的出血。在给予溶栓剂治疗的患者中，严重出血的发生率在磺达肝癸钠组和对照组分别为1.3％和2.0%。在最初没有接受再灌注治疗的患者中，严重出血的发生率在磺达肝癸钠组和对照组分别为1.2％和1.5％。对于接受直接PCI的患者，严重出血的发生率在磺达肝癸钠组和对照组分别为1.0%和0.4%。 疗效的结果以及严重出血的结果在预先设定的各亚组如老年组、肾功能损害组、合并各种抗凝集药物组[阿司匹林，噻吩并吡啶]中是一致的。

吸收 皮下给药后，磺达肝癸钠能完全快速地被吸收(绝对生物利用度为100％)。年轻健康受试者皮下单次注射磺达肝癸钠2.5mg后，血浆峰浓度(平均峰浓度，mean Cmax=0.34mg／l)在给药后2小时达到。给药后25分钟达到血浆平均峰浓度值的半数值。 在老年健康受试者中，磺达肝癸钠经过皮下途径给药后，在2-8mg剂量范围内其药代动力学参数呈线性关系。每日一次给药后，稳态血浆浓度在给药后3-4天获得，Cmax和AUC增加1.3倍。 髋关节置换术后患者接受磺达肝癸钠2.5mg每日一次后平均稳态药代动力学参数估计值：Cmax(mg／l)-0.39(31％)，Tmax(h)-2.8(18％)以及Cmin(mg/l）-0.14(56％)。在髋关节骨折的患者中，磺达肝癸钠稳态血浆浓度：Cmax(mg／l)-0.50(32%)，Cmin(mg/l）-0.19(58%)，这与他们的年龄大有关系。 分布 磺达肝癸钠的分布容积是有限的(7-11升)。体外，磺达肝癸钠以剂量依赖血浆浓度结合的形式高度特异地结合于抗凝血酶蛋白(在0.5-2mg/l的浓度范围内为98.6％-97.0％)。磺达肝癸钠与其他血浆蛋白结合不明显，包括血小板因子4。 由于磺达肝癸钠与ATⅢ以外的血浆蛋白结合不明显，预期不会与其他药物发生蛋白结合置换方面的相互作用。 代谢 尽管没有得到全面的评价，没有有关磺达肝癸钠代谢，特别是形成活性代谢物的证据。磺达肝癸钠在体外不会抑制CYP450(CYP1A2，CYP2A6，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E1或CYP3A4)。因此，预期磺达肝癸钠在体内不会通过抑制CYP介导的代谢与其他药物发生相互作用。 排泄/消除 在年轻和老年的健康受试者中的消除半衰期大约分别为17和21小时。磺达肝癸钠64-77％被肾脏以原形药物排泄。 特殊人群 儿科患者：磺达肝癸钠未在该人群中进行研究。 老年患者：由于肾功能会随年龄增大而降低，老年人对磺达肝癸钠的消除能力会减低。大于75岁的老年人在进行骨科手术时，其血浆清除率比<65岁的患者低1.2-1.4倍。 肾功能损害患者： 与具有正常肾功能的患者相比(肌酐清除率>80ml／min)，轻度肾功能损害(肌酐清除率50-80ml／min)的患者其血浆清除率低1.2-1.4倍，中度肾功能损害(肌酐清除率30-50ml／min)的患者其血浆清除率平均低2倍。在重度肾功能损害(肌酐清除率<30ml／min)的患者其血浆清除率比正常肾功能患者低5倍。在中度肾功能损害和重度肾功能损害的患者中，相关的终末半衰期值为29和72小时。 预防静脉血栓 采用接受磺达肝癸钠的下肢骨科大手术(MOSLL)患者数据，包括肌酐清除率低至23.5ml／min患者的数据，建立群体药代动力学模型。经模型模拟显示，预计肌酐清除率20-30ml／min患者接受2.5mg隔日给药的平均磺达肝癸钠暴露量，与轻中度肾功能损伤(肌酐清除率30-80ml／min)患者接受2.5mg每日一次给药的暴露量相似(参见【用法用量】和【注意事项】)。 性别：根据体重调整后没有观察到性别差异。 种族：由于种族不同可能导致的药代动力学差异没有进行前瞻性的研究。然而，在亚洲(日本)健康受试者中进行的研究与白种人健康受试者相比没有显示药代动力学方面的差异。类似地，在进行骨科手术的黑人和白人之间没有观察到血浆清除率的差异。 体重：磺达肝癸钠血浆清除率随体重增加而增加(每增加10公斤体重，其血浆清除率增加9％)。 肝功能损害者： 预期在轻至中度肝脏功能受损的患者中，非结合磺达肝癸钠浓度无改变，因此根据药代动力学资料不需要调整用药剂量。与正常肝功能受试者比较，在中度肝脏功能受损(Child-Pueh分级B)的患者中，单次皮下给予磺达肝癸钠后，Cmax和AUC分别降低22％和39％。在肝脏功能受损受试者中，血浆磺达肝癸钠浓度较低应归因于ATⅢ血浆浓度较低，因为与ATⅢ的结合降低，所以导致磺达肝癸钠的肾脏清除率增加。 尚未在重度肝脏功能受损患者中进行磺达肝癸钠药代动力学试验。

注射剂

0.5ml∶2.5mg。

本品预灌式一次性使用注射器由I型玻璃管（1ml）和附着的一个27规格*12.7mm针头组成，并配有溴丁基或氯丁基弹性活塞。2支每盒，7支每盒。

不能冷冻贮存。

24个月。