尼洛替尼胶囊说明书

Nilotinib Capsules

尼洛替尼

成份：本品活性成份为尼洛替尼。

本品为胶囊，内容物为白色至黄色粉末。

对既往治疗（包括伊马替尼）耐药或不耐受的费城染色体阳性的慢性髓性白血病（Ph+ CML）慢性期或加速期成人患者。

本品的初始治疗应该在对CML患者有治疗经验的医师指导下进行。 对伊马替尼耐药的定义是 ：伊马替尼治疗3个月未能达到完全血液学缓解、治疗6个月未能达到细胞遗传学缓解或治疗12个月未能达到主要细胞遗传学缓解，失去已经获得的完全血液学缓解或细胞遗传学缓解、疾病进展或出现耐药的Bcr-Abl激酶突变。 对伊马替尼不耐受的定义是 ：尽管采用了最佳支持治疗，在任何剂量和/或治疗期间，患者仍由于3或4级不良事件的持续存在而中止伊马替尼治疗 ；或者，尽管采用了最佳支持治疗，与伊马替尼治疗相关的2级不良事件仍持续时间≥1个月，或反复发生超过3次，不论是否剂量减少或中止治疗。 推荐剂量为每日2次，每次400 mg，间隔约12小时，饭前至少1小时之前或饭后至少2小时之后服用。 只要患者持续受益，本品治疗应持续进行。 胶囊应用水完整吞服，不应咀嚼或吮吸，不应打开胶囊。手接触胶囊后应立即清洗。小心不要吸入胶囊中的任何粉末（比如胶囊损坏），也不要让药粉接触皮肤或粘膜。如果发生皮肤接触，用肥皂和水清洗局部。如果眼睛接触了药粉，用水冲洗。如果胶囊中的药粉撒出，应该用手套和可弃去的湿毛巾擦去，置于密封的容器中正确丢弃。 剂量调整 ：如果心电图显示QTc>480毫秒，则应停止服用本品，及时检测血清钾和镁，如果血清钾和镁低于正常值低限，则应补液使之达到正常范围，并必须检查合并用药的情况；如果QTcF恢复到<450毫秒，并与基线值相差不超过20毫秒，则可在2周内恢复本品先前的剂量 ；如果2周后，QTcF在450-480毫秒之间，则应降低本品剂量至每日1次400 mg ；如果降低剂量至每日400 mg后，QTcF仍>480毫秒，则应停止使用本品。任何1次的剂量调整，均应在7天后复查心电图。 如果出现血液学毒性（加速期 ：ANC<0.5×109/升或血小板<10×109/升 ；慢性期 ：ANC<1.0×109/升或血小板<50×109/升），应暂停本品的使用，如果2周内加速期患者血象恢复至ANC>1.0×109/升或血小板>20×109/升以上，或者慢性期患者血象恢复至ANC>1.0×109/升或血小板>50×109/升，则可以重新按照初始剂量服用。如果血象仍然低，可考虑减低本品剂量，每日服用1次，每次400 mg。 如果出现有显著临床意义的中度或严重的非血液学毒性，应该中止服药 ；一旦毒性缓解，可以恢复每日1次，每次400 mg的剂量。如果临床上适合，可考虑将剂量重新增加至每日2次，每次400 mg。 血清脂肪酶升高 ：如果出现3-4级血清脂肪酶升高，剂量应降低至每日1次，每次400 mg或中止服药。应每月监测血清脂肪酶。 胆红素和肝转氨酶升高 ：如果出现3-4级胆红素升高，剂量应降低至每日1次，每次400 mg或中止服药。应每月监测胆红素和转氨酶。 特殊剂量推荐 儿童和青少年 ：尚无在儿童或青少年中进行的临床研究。所以不推荐用于治疗小于18岁的患者。 老年患者 ：对超过65岁的患者，不需要进行特殊的剂量调整。 肾功能不全的患者 ：尚无在肾功能不全的患者中进行的临床研究。 本品及其代谢产物只有少部分经肾排泄，所以预计肾功能不全的患者并不会出现总体清除率的降低。对肾功能不全的患者，不需要进行剂量调整。 肝功能不全的患者 ：没有在肝功能不全的患者中对本品进行过研究。所以对转氨酶超过正常值2.5倍或胆红素升高超过正常值1.5倍的肝功能不全患者，不推荐本品治疗。

在一项开放的、多中心研究中，暴露于本品的438位患者的安全性研究结果显示，平均治疗时间为5-8个月，13%的患者因为不良反应而终止治疗。 本品的主要毒性是骨髓抑制，包括血小板减少症（27%）、中性粒细胞减少症（15%）和贫血（13%）。最常见的药物相关的非血液学不良反应是皮疹、瘙痒、恶心、头痛、疲劳、便秘和腹泻。这些不良反应多数是轻度到中度。 观察到骨痛、关节炎、肌肉痉挛和外周水肿的频率较低。 也观察到胸膜和心包积液、水潴留和心衰（各<1%）、胃肠道出血（1%）、中枢神经系统出血（<1%）和QTcF间期>500毫秒（<1%）。没有尖端扭转型室性心动过速的病例报告。 发生频率 ：分为很常见（≥1/10）、常见（>1/100到<1/10）、不常见（≥1/1000到<1/100）、罕见（≥1/10000到<1/1000）和非常罕见（<1/10000以及单发病例）。 感染和传染病 不常见 ：肺炎、尿路感染、胃肠炎、咽炎 ；非常罕见 ：脓血症、支气管炎、单纯疱疹、念珠菌病。 血液和淋巴系统异常 很常见 ：血小板减少（慢性期28%，加速期37%）、中性粒细胞减少（28%，37%）、贫血（8%，23%） ；常见 ：发热性中性粒细胞减少、全血细胞减少。 内分泌异常 不常见 ：甲状腺机能亢进 ；非常罕见 ：甲状腺机能减退、甲状腺炎。 代谢和营养失衡 常见 ：低镁血症、高钾血症、高血糖、食欲不振、体重增加 ；不常见 ：低钾血症、低钠血症、低钙血症、低磷血症、脱水、食欲减低、食欲增加 ；非常罕见 ：糖尿病、高钙血症、高磷血症。 精神异常 常见 ：失眠 ；不常见 ：抑郁、焦虑 ；非常罕见 ：方向感丧失、混乱。 神经系统异常 很常见 ：头痛（15%） ；常见 ：头昏、感觉异常 ；不常见 ：颅内出血、偏头痛、震颤、感觉减退、感觉过敏 ；非常罕见 ：脑水肿、意识丧失、视觉神经炎、外周神经炎。 眼异常 常见 ：眼睛出血、视觉敏锐度受损、眼窝外周水肿、结膜炎、眼刺激症状、眼干 ；非常罕见 ：视神经乳头水肿、复视、视力模糊、畏光、眼睛肿胀、眼睑炎、眼痛。 耳和迷路异常 常见 ：眩晕 ；非常罕见 ：听觉损伤、耳痛。 心血管异常 常见 ：心悸、QT间期延长 ；不常见 ：心衰、心绞痛、房颤、心包积液、冠状动脉疾病、心脏扩大症、心杂音、心动过缓 ；非常罕见 ：心肌梗塞、心室功能异常、心包炎、心脏扑动、期外收缩。 血管异常 常见 ：高血压、潮红 ；不常见 ：高血压危象、血肿 ；非常罕见 ：出血性休克、低血压、静脉栓塞。 呼吸道异常 常见 ：呼吸困难、运动性呼吸困难、咳嗽、发声困难 ；不常见 ：肺水肿、胸膜积液、间质性肺病、胸膜疼痛、胸膜炎、鼻衄、咽喉疼痛、咽喉炎 ；非常罕见 ：肺动脉高压。 消化系统异常 很常见 ：恶心（19%）、便秘（11%）、腹泻（10%） ；常见 ：呕吐、腹痛、腹部不适、消化不良、胃肠胀气 ；不常见 ：胰腺炎、胃肠道出血、黑便、腹胀、口腔溃疡、胃食管返流、口腔炎、口干 ；非常罕见 ：溃疡穿孔、腹膜后出血、呕血、胃溃疡、溃疡性食管炎、不完全肠梗阻。 肝胆系统异常 常见 ：转氨酶水平升高、胆红素水平升高 ；不常见 ：肝炎 ；非常罕见 ：肝毒性、肝肿大、黄疸。 皮肤和皮下组织异常 很常见 ：皮疹（26%）、瘙痒（22%） ；常见 ：脱发、盗汗、湿疹、红斑、多汗、皮肤干燥 ；不常见 ：剥脱性皮疹、瘀癍、面部水肿 ；非常罕见 ：结节性红斑、皮肤溃疡、瘀点、光过敏。 肌肉骨骼系统 常见 ：肌痛、关节痛、肌肉痉挛、骨痛、肌肉骨骼性胸痛、肌肉骨骼疼痛 ；不常见 ：肌无力 ；非常罕见 ：关节炎、关节肿胀。 肾和泌尿系统异常 不常见 ：排尿困难、尿急、遗尿、尿频、肌酐水平升高 ；非常罕见 ：肾衰、血尿、尿失禁。 生殖系统和乳腺异常 不常见 ：乳腺疼痛、男子女性型乳房、勃起障碍。 全身性异常 很常见 ：疲劳（16%） ；常见 ：虚弱、外周水肿、发热 ；不常见 ：胸痛、面部水肿、下肢水肿、感冒样症状、寒战、不适。 检查（3/4级实验室检查异常） 很常见 ：脂肪酶升高 ；常见 ：血淀粉酶升高、丙氨酸转氨酶升高、天冬氨酸氨基转移酶升高、血胆红素升高、血碱性磷酸酶升高、γ-谷氨酰转移酶升高、肌酸磷酸激酶升高、血糖升高、体重降低、体重增加 ；不常见 ：乳酸脱氢酶升高、血糖降低、血肌酐增加、血尿素增加 ；发生频率未知 ：肌钙蛋白增加、血钾降低、血未结合胆红素增加。

对本品活性物质或任何赋形剂成份过敏者 ；伴有低钾血症、低镁血症或长QT综合征的患者禁用。

1.骨髓抑制：本品能引起3/4级血小板减少、中性粒细胞减少和贫血。在最初的2个月，应每隔2周做一次全血细胞计数，之后可每个月检测一次，或者在有临床指征时进行。骨髓抑制一般是可逆的，可以通过暂时停用本品或降低剂量来控制。 2.QT间期延长 ：已经显示本品能延长心室复极，可通过心电图上的QT间期检测出来，呈剂量依赖性。QT间期延长能够引起尖端扭转型室性心动过速，可能引起昏厥、惊厥和/或死亡。 3.本品禁用于低钾血症和低镁血症或长QT综合征的患者。在使用本品之前，应纠正低钾血症和低镁血症，并在治疗期间定期监测电解质。避免使用已知延长QT间期的药物和强CYP 3A4抑制剂。在基线时、服药开始7天后、有临床指征时定期做心电图，在剂量调整之后也需要做心电图。 4.猝死 ：在一项正在进行的临床研究中，接受本品治疗的867例患者中有5例猝死的报道（0.6%）。在扩展用药项目中观察到了相似的发生率。与尼洛替尼相关的早发猝死提示这可能与心室复极化的异常有关。 5.血清脂肪酶升高 ：使用本品会引起血清脂肪酶升高。建议慎用于有胰腺炎病史的患者。应该定期监测血清脂肪酶水平。 6.肝功能异常 ：使用本品可能引起胆红素、ALT/AST和碱性磷酸酶升高，应定期进行肝功能检测。 7.电解质异常 ：使用本品可能引起低磷、低钾、高钾、低钙和低钠血症。在开始使用本品之前必须纠正电解质异常，治疗过程中应定期监测电解质。 8.药物相互作用 ：避免使用CYP 3A4强诱导剂或延长QT间期的药物。如果患者必须使用这样的药物治疗，应该考虑停止本品的服用 ；如果不能停止本品的治疗，并需要同时服用上述药物时，应密切监测QT间期。见[药物相互作用]。 9.食物的作用 ：进食会使本品的生物利用度增加。本品不应与食物一起服用。服药前2小时之内和服药后1小时之内避免进食。应该避免进食葡萄柚汁和其它已知的有抑制CYP 3A4作用的食物。 10.肝损害 ：在肝损害的患者中尚未进行过对本品的研究。临床研究已经排除了ALT和/或AST>2.5（或> 5，如果与疾病相关的话）倍正常值上限和/或总胆红素>1.5倍正常值上限的患者。本品主要经肝代谢，因此，肝损害患者的本品暴露量可能增加，推荐在肝损害的患者中谨慎使用，并且应该密切监测这些患者的QT间期延长。 11.乳糖 ：本品含有乳糖，所以对于有遗传性半乳糖不耐受问题、严重的乳糖缺陷或葡萄糖-半乳糖吸收障碍的患者，不推荐使用本品。 12.实验室检查 ：在最初的2个月，应每隔2周做一次全血细胞计数，之后可每个月检测一次。应定期检查生化。在基线时、服药开始7天后、有临床指征时应定期做心电图，在剂量调整之后也应该做心电图。对接受本品的患者，应该根据医生的判断进行一定频率的实验室检查。 13.对驾驶能力和操作机器能力的影响 ：尚未进行过本品对驾驶能力和操作机器能力的影响的研究。不良反应中如头昏、恶心和呕吐，在本品治疗期间是有可能出现的，所以驾驶或操作机器时应该谨慎。

尚无药物过量的病例报告。当过量发生时，应密切观察患者并给予适当的支持治疗。

尚无在儿童或青少年中进行的临床研究。所以不推荐用于治疗小于18岁的患者。对超过65岁的患者，不需要进行特殊的剂量调整。在妊娠妇女中，没有使用本品的数据。动物研究没有证据显示致畸性，但 是在引起母体毒性的剂量下，也观察到胚胎毒性和胎儿毒性。在妊娠期间，不 应该服用本品，如果有必要在妊娠期间使用，必须告知患者对胎儿的潜在毒 性。在服用本品期间，男性患者和有妊娠可能的女性患者必须采用有效的避孕 措施。尚不清楚本品是否通过人乳汁排泄。动物研究显示，本品会进入乳汁中。 服用本品的妇女不应该哺乳。

D级：

可能增加本品血清浓度的药物 本品是经肝脏中的CYP3A4代谢的，所以也是多重药物外排泵P-糖蛋白（Pgp）的底物。在健康受试者中，当与CYP3A4强抑制剂酮康唑合用时，本品的生物利用度增加了3倍。所以应该避免与酮康唑或其它强效CYP3A4抑制剂（如伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素、利托那韦和其它蛋白酶抑制剂）同时使用。可以考虑没有或仅有弱的CYP3A4抑制作用的替代的合并用药。 可能减少本品血清浓度的药物 同时服用CYP3A4诱导剂（如利福平、卡马西平、苯巴比妥、苯妥英和贯叶连翘）可能减少本品的暴露。在需要使用CYP3A4诱导剂的患者中，应该考虑具有较弱酶诱导作用的替代药物。 可能被本品改变血清浓度的药物 在体外，本品是CYP3A4、CYP2C8、CYP2C9和CYP2D6的竞争性抑制剂。在健康受试者中，服用单剂本品和咪达唑仑，咪达唑仑的暴露增加了30%。当同时服用本品和这些酶的治疗指数窄的底物时，应该谨慎。在进行香豆素（CYP2C9和CYP3A4的底物）治疗的患者中，应该增加对INR的监测。 抗心律失常药和其它可能延长QT间期的药物 本品应该慎用于患有或可能发生QT间期延长的患者，包括服用抗心律失常药物，如服用胺碘酮、丙吡胺、普鲁卡因胺、奎尼丁、索他洛尔，或服用其它可能导致QT间期延长的药物，如氯喹、卤泛群、克拉霉素、氟哌啶醇和美沙酮（见【注意事项】） 与食物的相互作用 应避免葡萄柚汁和其它抑制CYP3A4的食物。

作用机制/药效学特性 在CML的鼠科动物模型中，尼洛替尼选择性地与Bcr-Abl激酶的ATP结合位点高度结合，在细胞系中和原发的Ph+CML白血病细胞中，抑制细胞增殖并延长生存期。本品能有效对抗伊马替尼耐药突变形式的Bcr-Abl。在治疗剂量，本品也能抑制PDGFR和c-Kit激酶。 临床前资料 尼洛替尼对中枢神经系统或呼吸功能没有影响。体外心脏安全性研究显示出QT间期延长的临床前信号。在使用39周本品的狗和猴中，在心电图监测的过程中，以及在对狗的一项特殊的自动测量记录的研究中，没有观察到任何影响。 对狗的4周的和对猕猴的9个月的重复剂量毒性研究显示：尼洛替尼毒性的主要靶器官是肝脏。造成的改变包括谷丙转氨酶和碱磷酶升高以及组织病理学发现（主要窦状小管细胞或星形细胞增生/肥大、胆管增生和门静脉周围纤维化）。通常这种临床化学的改变在4周的恢复期后是完全可逆的；组织学改变只是部分可逆的。在能够观察到肝脏作用的最低的剂量的暴露，比人体在800mg/日的暴露要低。在大鼠和小鼠中，治疗至26周时，仅观察到微小的肝脏改变。在大鼠、狗和猴中，观察到的主要有可逆性的胆固醇水平升高。 在细菌体外系统以及在哺乳类动物的体外和体内系统的遗传毒性研究中，不管是否经过代谢活化，没有任何证据显示本品有诱导突变的可能。尚未进行致癌性研究。 尼洛替尼无致畸性，但是在导致母体毒性的剂量水平上，会引起胚胎毒性和胎儿毒性。生殖研究显示，在生育研究（包括使用本品治疗的男性和女性）和胚胎毒性研究（仅包括使用本品治疗的女性）中，观察到着床后流产增加。在胚胎毒性研究中，在大鼠，发生了胚胎致死作用和影响胎儿事件（主要是体重减少、内脏和骨骼变异），在兔子中，发生了增加胎儿重吸收和骨骼变异。在雌性动物中，对本品的未观察到不良事件暴露水平通常略低于或等于人用剂量800mg/日。 在幼龄中发育的研究，从产后第一周到成年阶段（产后第70天）经口给予幼龄大鼠剂量分别为2、6、和20mg/kg/天的尼洛替尼。20mg/kg/天的剂量的作用有限，体重指数下降，在给药停止后，食物的消耗量也随之恢复。其未观察 有害作用水平为6mg/kg/天。总体上，其在幼龄大鼠中的毒理学特征与观察的成年大鼠中水平相当。 在UV-A和UV-B的范围内，尼洛替尼对光有吸收，并分布到皮肤上，在体外研究中显示出光毒性，然而，在体内，未观察到这种作用。所以，尼洛替尼导致光过敏的风险被认为是很低的。

吸收 绝对生物利用度未知。如果生物利用度的计算基于口服14C标记的本品后，在粪便中的检测到的放射活性的话，则结果为大约30%。Tmax为3小时。与食物同服时相比空腹条件服用时，Cmax和AUC分别高出112%和82%。进餐后30分钟或2小时后服用Tasigna，本品的生物利用度分别增加29%和15%。本品的吸收是可饱和的。 单剂量给予尼洛替尼400mg，用两粒每粒含200mg的胶囊的内容物分别与一勺苹果沙司混合，与单次给予两粒每粒含有200mg的完整胶囊的生物效价相同。 分布 大约98%的本品与血浆蛋白结合（白蛋白和α1-酸糖蛋白）。本品的全血-血浆比是0.68。估计分布容积为174升。尚未对是否透过血脑屏障进行研究。 代谢 本品经肝脏代谢。主要代谢途径是通过CYP3A4去甲基和羟基化。本品是血清中的主要循环成分（87.5%）。其代谢产物对本品的药理作用无显著贡献。 消除 在健康受试者中，服用单剂放射标记的本品后，超过90%的剂量在7天内消除，主要从粪便中。母体药物占68.5%，以代谢产物形式排泄的占21.4%。在尿中排泄的占4.5%（以葡萄糖苷酸的形式）。从多次每日剂量的药物代谢动力学研究中得出的消除半衰期约为17小时。 非线性 本品的药物代谢动力学不是与剂量成比例的。通常在第8天达到稳态。对于本品的血清暴露，在每日一次剂量时，稳态比首剂增加约2成，在每日两次剂量时，稳态比首剂增加约3.8成。 在特殊人群中的药物代谢动力学 尚未在肝功能不全、肾功能不全或儿童患者中开展药物代谢动力学方面的研究。 在中国人群中的药物代谢动力学 在药物代谢动力学研究中，21例中国患者接受尼洛替尼400mg，每日2次。尼洛替尼在中国慢性髓性白血病患者中单剂量和多剂量药物代谢动力学特征与以前在主要包括高加索慢性髓性白血病患者的全球关键性试验中所观察到的结果相似。药物代谢动力学参数比较见下表。

胶囊剂

150mg,200mg

40粒/盒，120粒/盒。

30℃以下保存。

36个月。