米开民说明书

Micafungin Sodium for Injection

米卡芬净钠

本品主要成份为米卡芬净钠。 化学名称：5-[(1S， 2S)-2-[(3S，6S，9S，11R，15S，18S，20R，21R，24S，25S，26S)-3-[(R)-2-氨甲酰基-1-羟乙基]-11，20，21，25-羟丁基-15-[(R)-1-羟乙基]-26-甲基-2，5，8，14，17，23-六氧代-18-[4-[5-(4-戊氧基苯基)异恶唑-3-基]苯甲酰氨基]-1，4，7，13，16，22-六氮杂三环[22.3.0.09，13]二十七-6-基]-1，2-二羟乙基]-2-羟苯基硫酸钠 分子式：C₅₆H₇₀N₉NaO₂₃S 分子量：1292.26 辅料：乳糖、无水枸橼酸、氢氧化钠。

本品为白色块状物。

由曲霉菌和念珠菌引起的下列感染：真菌血症、呼吸道真菌病、胃肠道真菌病。

曲霉病： 成人一般每日单次剂量为 50~150 mg 米卡芬净钠，每日一次静脉输注。对于严重或者难治性曲霉病患者，根据病人情况剂量可增加至 300 mg/天。 念珠菌病： 成人一般每日单次剂量为 50 mg 米卡芬净钠，每日一次静脉输注。对于严重或者难治性念珠菌病患者，根据病人情况剂量可增加至 300 mg/天。 静脉输注本品时，应将其溶于生理盐水、葡萄糖注射液或者补充液，剂量为 75 mg 或以下时输注时间不少于 30 分钟，剂量为 75 mg 以上时输注时间不少于 1 小时。切勿使用注射用水溶解本品（该溶液为非等渗性）。 注意：由于将本品剂量增加至每天 300 mg 用以治疗严重或难治性感染的安全性尚未完全确立，故在此用量时必须谨慎，如密切观察患者的病情。[在日本还没有每日用量超过 150mg 的临床经验，在其他国家每天用 300 mg 的临床经验也非常有限]。体重为 50 kg 或以下的患者，剂量不应超过每天每公斤体重 6 mg。 配制时注意：溶解本品时切勿用力摇晃输液袋，因本品容易起泡且泡沫不易消失。 给药时注意：因本品在光线下可慢慢分解，应避免阳光直射。如果从配制到输液结束需时超过六小时，应将输液袋遮光。（不必将输液管遮光。） 溶解后光稳定性 浓 度 测试项目 溶解后即刻 6 小时后 24 小时后 50 mg /100 ml 生 理盐水 光降解产物（%） <0.05 2.61 6.58 残留效价比率（%） 100.0 96.6 88.8 300 mg/100 ml 生 理盐水 光降解产物（%） <0.05 0.70 2.52 残留效价比率（%） 100.0 98.7 96.7 50 mg/100 ml 葡 萄糖注射液（5%） 光降解产物（%） <0.05 1.14 4.46 残留效价比率（%） 100.0 98.0 93.6 贮存条件：不避光，室温，光照度低于 3000 lux。 配伍禁忌：当本品与其他药物一起溶解时可能产生沉淀。而且，本品在碱性溶液中不稳定，效价会降低。 下列药物与本药混合后会立即产生沉淀：盐酸万古霉素、硫酸阿贝卡星、硫酸庆大霉素、妥布霉素、硫酸地贝卡星、盐酸米诺环素、环丙沙星、甲磺酸帕珠沙星、西咪替丁、盐酸多巴酚丁胺、盐酸多沙普仑、喷他佐辛、甲磺酸萘莫司他、甲磺酸加贝酯、硫胺素（维生素B1）、盐酸吡哆醇（维生素 B6）、醋酸羟钴胺、四烯甲萘醌（维生素 K2）、冻干胃蛋白酶处理的正常人免疫球蛋白、盐酸阿霉素。 下列药物与本品混合后会立即降低本品的效价：氨苄青霉素、磺胺甲基异噁唑、甲氧苄氨嘧啶、阿昔洛韦、更昔洛韦、乙酰唑胺。

在日本对成人进行的临床试验中，使用本品的 67 例患者有 21 例（31.3%）出现 33 件不良反应（包括实验室检查值的异常）。其中，静脉炎 2 例（3.0%），关节炎、血管疼痛、寒颤、头痛、高血压、心悸、腹泻、稀便、皮疹和斑丘疹各 1 例 （1.5%），ALP 升高 3 例（4.5%, 3/67）， BUN 升高 3 例（4.5%，3/67）， γ-GT 升高 2 例（3.0%，2/66）， ALT（GPT）升高 2 例（3.0%，2/67），肌酐升高 2 例（3.0%，2/67）等。 （1）临床有意义的不良反应 血液学异常：可能发生白细胞减少（发生率不明注）、中性粒细胞减少（发生率 1.1%）、溶血性贫血（含血管内溶血 发生率不明注）或血小板减少（发生率不明注）。应通过定期检查等密切观察患者，如果观察到此类不良反应，应采取适当措施如停药。在开始给药后可能会立即发生溶血性贫血，因此，如发现溶血的情况应采取适当的措施如停药。休克、过敏样反应：可能发生休克或过敏样反应（发生率不明注）。应密切观察患者，一旦发现异常如血压下降、口腔不适、呼吸困难、全身弥漫性潮红、血管性水肿或荨麻疹等，应停药。必要时应采取适当措施如保持呼吸道通畅、或者使用肾上腺素、类固醇激素或抗组胺药等。 肝功能异常或黄疸：可能出现 AST（GOT）、ALT（GPT）、γ-GT（ALP）升高等肝功能异常或黄疸（发生率不明注）。应通过定期检查等密切观察患者，如果观察到此类异常应采取适当措施如停药。 急性肾衰：可能发生严重肾功能不全如急性肾衰（发生率不明注）。应通过定期检查等密切观察患者，如果观察到此类异常应采取适当措施如停药。 中毒性表皮坏死松解症（TEN），眼-粘膜-皮肤综合征（Stevens-Johnson 综合征），多形性红斑：可能发生中毒性表皮坏死松解症（TEN），眼-粘膜-皮肤综合征（Stevens-Johnson综合征），多形性红斑（发生率均不明注），应对患者密切观察。若治疗期间观察到任何异常，应采取适当的措施，如停用本品。（注）发生率不明：由于是自发报告，未计算发生率。 （2）其他不良反应 ≥5% ≥0.1% , < 5% 发生率不明注 肝脏 ALT(GPT)升高 AST(GOT)升高、ALP 升高、 LDH 升高、γ-GT 升高 代谢 高钾血症、低钾血症 低钙血症、低镁血症 血液学 嗜酸性粒细胞增多 弥漫性血管内凝血 皮肤 皮疹 心血管 高血压、心悸 胃肠道 腹泻、便稀 恶心、呕吐 肾脏 BUN 升高、肌酐升高 肌酐清除率降低 其他 静脉炎、关节炎、血管疼痛、寒颤、头痛CK（CPK）升高、血肌红蛋白升高、发热（注）发生率不明 由于下述原因未计算发生率：进行实验室检查的病例数非常有限、自发报告或该不良反应只在日本以外国家发生。 （3）日本以外国家临床试验中发生的不良反应 曲霉病和念珠菌病注 799 例（成人 676 例，儿童 123 例）进行安全性评价的真菌感染患者中有 289 例（36.2%）报告了对本品的不良反应（包括实验室检查值异常）。主要不良反应包括： AST（GOT）升高 41 例（5.1%）、 ALT（GPT）升高 38 例（4.8%）、 ALP 升高 35 例（4.4%）、呕吐 31 例（3.9%）、恶心 29 例（3.6%）、白细胞减少 26 例（3.3%）、低镁血症 26 例（3.3%）等。 （注）：临床研究包括最低有效剂量研究、侵袭性曲霉菌病研究和念珠菌血症或侵袭性 念珠菌病研究。这些研究中发生率在 1%或以上的不良反应如下表所示。 ≥ 5% ≥1%, < 5% 肝脏 AST(GOT)上升 ALT(GPT)上升、ALP 上升、胆红素血症 代谢 低镁血症、低钙血症、高氯血症、低钾血症 血液学 白细胞减少、血小板减少、贫血 皮肤 皮疹 心血管 血管扩张、高血压 胃肠道 呕吐、恶心、腹泻 肾脏 肌酐升高、BUN 升高 其他 发热、腹痛、无力、寒战、静脉炎、头痛。

禁用于对本产品任何成分有过敏史者。 对其他棘白菌素类药物过敏的患者。

下列患者应慎用米卡芬净：有药物过敏史的患者；肝功能不全患者（使用本品可能使肝功能不全加重）。应通过定期肝功能检查，对患者进行监测，出现异常时应采取适当的处理措施如停止给药等。[患者使用本品可能会出现肝功能异常或黄疸（见“临床有意义的不良反应”部分）。另外，在动物试验中出现变异肝细胞灶，其中部分后来形成肝细胞瘤（见“药理毒理”部分）。] 如果确定病原体不是曲霉菌或念珠菌，或者使用本品后无效，必须采取适当措施如换用其他药物。在一项体外研究中，米卡芬净与伊曲康唑合用降低了后者抗新型隐球菌注活性。 （注：隐球菌属感染不是本品适应症）

本品与蛋白高度结合，因此不能经透析除去。未见有米卡芬净给药过量的报道。在临床试验中成年患者重复日剂量达8 mg/'kg (最大总剂量达896 mg)，未报告有剂量限制性毒性。米卡芬净钠对大鼠的最低致死量为125 mg/kg,按体表面积计算相当于食管念珠菌病临床推荐剂量的8.1倍。

孕妇或可能妊娠的妇女，仅在预期治疗的益处超过可能产生的风险时方可用药。（妊娠期妇女用药的安全性尚未建立。）建议哺乳期妇女避免使用本品。如果确实有必要使用，治疗期间必须停止哺乳。(动物（大鼠）实验表明本品可分泌至乳汁。[参见“药代动力学”部分])儿童使用本品的安全性尚未确立。通常老年患者的生理功能下降，故应慎重决定使用剂量，同时要考虑采取其他适当措施。

C级：

在健康志愿者中共进行了14项临床药物相互作用研究，以评价米卡芬净与两性霉素B、吗替麦考酚酯、环孢素、他克莫司、泼尼松龙、西罗莫司、硝苯地平、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、利托那韦和利福平间潜在的相互作用。在上述研究中，未观察到可改变米卡芬净药代动力学的相互作用。 单剂量或多剂量的米卡芬净不影响吗替麦考酚酯、环孢素、他克莫司、泼尼松龙、氟康唑和伏立康唑的药代动力学。 合并用药与单独服用西罗莫司比较，米卡芬净稳态条件下测得西罗莫司的AUC增加21%，但对Cmax无影响。与单独服用硝苯地平比较，米卡芬净稳态条件下测得硝苯地平的AUC和Cmax分别增加18%和42%。在同样情况下，伊曲康唑的AUC和Cmax分别增加22%和11%。 患者接受西罗莫司、硝苯地平或伊曲康唑与米卡芬净联合治疗时，应监测西罗莫司、硝苯地平和伊曲康唑的毒性，必要时降低西罗莫司、硝苯地平或伊曲康唑的剂量。 米卡芬净既不是P-糖蛋白的底物，也不是其抑制剂，因此米卡芬净预期不会改变P-糖蛋白介导的药物转运。

Astellas Pharma Tech Co., Ltd. Takaoka Plant

86979406000504,86979406000498,86901076000195

米卡芬净是一种半合成脂肽类化合物，能竞争性抑制真菌细胞壁的必需成分 1,3-β-D 葡聚糖的合成。米卡芬净对深部真菌感染的主要致病真菌曲霉菌属和念珠菌属有广谱抗真菌活性。在体外试验中，对耐氟康唑或伊曲康唑的念珠菌属有强效。米卡芬净对念珠菌属有杀真菌作用，而对曲霉菌属可抑制孢子发芽和菌丝生长。米卡芬净对小鼠播散性念珠菌病、口腔和食道念珠菌病、播散性曲霉菌病和肺部曲霉菌病具有有效的保护和治疗作用。

在对大鼠进行的一项 4 周重复静脉给药试验中，高剂量治疗组（32 mg/kg）出现血浆AST（GOT）和 ALT（GPT）升高，肝脏损害如单细胞坏死。另外，在大鼠 3 个月重复静脉给药试验中 32 mg/kg 组和 6 个月重复静脉给药试验中 20 及 32 mg/kg 组，还发现变异肝细胞灶增加。然而，3 个月重复静脉给药试验中 20 mg/kg 组未出现变异肝细胞灶。在大鼠重复静脉给药 6 个月，另加 18 个月恢复期的研究中，或大鼠重复静脉给药 3 个月另加 21 个月恢复期的研究中，高剂量治疗组（32 mg/kg）肝细胞瘤与对照组相比明显增加。此外，在大鼠 6 个月重复静脉给药研究中，高剂量治疗组（32 mg/kg）出现尿量增加、尿钠和尿氯升高。但在 10 mg/kg 治疗组没有出现任何以上反应。在大鼠 3 个月和 6 个月重复静脉给药后，20mg/kg 和 32 mg/kg 剂量的平均 AUC 分别相当于人用剂量 300 mg/日时 AUC 值的 2.2 和 3.5倍。 在犬长期重复静脉给药试验中（3.2、10、32 mg/kg，9个月），中、高剂量治疗组出现因精子细胞和精母细胞损伤导致的附睾输精管萎缩或精子计数减少。另外，高剂量组还出现输精管上皮细胞（支持细胞）空泡化。 对大鼠生殖能力和至着床为止的早期胚胎发育研究中（3.2、10和32 mg/kg），中、高剂量组出现附睾头上皮细胞空泡，高剂量组还出现附睾中精子计数减少，但所有治疗组雄性和雌性母体大鼠生殖能力和早期胚胎发育均正常。 对米卡芬净钠未进行过动物长期致癌作用的研究。标准的体内体外组试验（即细菌回复突变试验、中国仓鼠肺纤维原细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验）表明米卡芬净钠无致突变性或致染色体断裂性。

血浆浓度 单剂量给药：23 例健康成人志愿者经 30 多分钟静脉输注 25 mg、50 mg、75 mg 米卡芬净钠，或经 1 小时静脉输注 150 mg 米卡芬净钠后，原形药物的 AUC 随剂量增加而成比例增高。输注结束时血浆浓度达最大值，消除半衰期为 13.9 小时。 重复剂量给药：6 例健康成人志愿者经 30 分钟静脉输注米卡芬净钠 75 mg，每日一次，共 7 天，在第 4 天时血浆原形药物浓度达稳态。最后一次给药时的 Cmax和消除半衰期分别为 10.87 μg/ml 和 14.0 小时。血浆蛋白结合率为 99.8%或以上。 健康老年人：10例老年志愿者（平均年龄71岁，66-78岁）和10例非老年志愿者（平均年龄22岁，20-24岁）经1小时静脉输注米卡芬净钠50 mg，结果老年组和非老年组血浆原形药物浓度表现出相似的时程曲线，两组间Cmax、AUC0-∞、t1/2和血浆蛋白结合率没有差别。 肝功能不全患者：选择8例中度肝功能不全受试者（Chlid-Pugh 评分 7-9）和8例年龄、性别和体重相匹配的正常肝功能受试者，单次输注100 mg米卡芬净1小时。结果表明，中度肝功能不全患者无需剂量调整。 8例重度肝功能不全受试者和年龄、性别、种族和体重相匹配的8例正常肝功能受试者，输注100 mg米卡芬净1小时。重度肝功能不全受试者米卡芬净的AUC是正常肝功能受试者的68.2% [(50.8, 91.5)90% 可信区间]；M-5（羟基化代谢物）的AUC是正常肝功能受试者的231.8% [（152.3，352.7）90% 可信区间]。然而，这一暴露量（母体和M-5）与在侵袭性食道念珠菌感染患者的暴露量是相当的。M-5的暴露水平与大鼠的毒代动力学数据是相当的。因此，重度肝功能不全患者无需调整米卡芬净的剂量。 肾功能不全患者：选择9例重度肾功能不全受试者（肌酐清除率<30 ml/min）和9例年龄、性别和体重相匹配的正常肾功能受试者（肌酐清除率＞80 ml/min），单次输注100mg米卡芬净1小时进行比较。结果表明重度肾功能不全患者的最大血药浓度（Cmax）和AUC没有显著的改变。肾功能不全的患者无需剂量调整。 米卡芬净与蛋白高度结合，是不可透析的，因此血液透析患者不需要追加剂量。 深部真菌感染患者（成人）：对65例深部真菌感染患者重复给予12.5 mg、25 mg、50 mg、75 mg、100 mg和150mg米卡芬净钠，其消除半衰期为13.5小时，各剂量间没有差异。 注：本品批准使用的日剂量:对曲霉菌为50~150 mg（重度或难治性时可增至300 mg）；对念珠菌病为50mg（重度或难治性时可增至300 mg） 接受骨髓或外周造血干细胞移植的成年患者(非日本人的结果)：经一小时静脉输注米卡芬净钠12.5~200mg (美国)和3~8 mg/kg (约230~600 mg，英国)，每日一次重复给药，稳态时（首次给药后第7天）原形药物的AUC与给药剂量成正比，而各剂量的消除半衰期几乎相同。 代谢 已经确定或推测有八个代谢产物。米卡芬净被认为主要经肝脏代谢。经静脉输注后，有3.7%的剂量以主要代谢产物（M5，米卡芬净侧链羟化产物）经尿液和粪便排泄。据推测M5是由细胞色素P450的CYP1A2、2B6、2C和3A催化产生的，儿茶酚产物（M1）是米卡芬净经硫酸酯酶催化产生的，甲氧基产物（M2）是由M1经COMT（儿茶酚氧位甲基转移酶）催化产生的，而开环产物（M3）是由米卡芬净在水溶液中未经酶催化产生的。 排泄 米卡芬净主要经粪便排泄。6 例国外健康成年志愿者经 1 小时静脉输注 28.3 mg14C 标记的米卡芬净钠，给药后 7 天尿液和粪便中放射性活性的排泄率分别为剂量的 7.36%和 43.8%，尿液和粪便中原形药物的排泄率分别为剂量的 0.70%和 11.71%，其它均为代谢产物。输注结束时血浆放射性活性的浓度为 2.29 μg eq./ml，给药后 24 小时为 0.84 μg eq./ml，给药后 7天为 0.19 μg eq./ml。42-51 天后浓度降至 0.023 μg eq./ml，大约为 7 天后浓度的 1/8。哺乳期大鼠经静脉给予 1 mg/kg14C 标记的米卡芬净钠，给药后 6 小时乳汁中的放射性浓度达到峰值，几乎与血浆中的浓度相同。给药后 24 小时乳汁中的放射性浓度与血浆浓度平行下降，半衰期为 1.4 天。

注射剂

50mg

10ml玻璃瓶包装，1 瓶/盒,10 瓶/盒

室温（10-30℃）下于密闭遮光容器内避光保存。

660.00元

36 个月

J02AX05

国药准字HJ20160524,国药准字HJ20160525,国药准字J20170006