甲磺酸伊马替尼胶囊说明书

Imatinib Mesylate Capsules

甲磺酸伊马替尼

本品主要成份为甲磺酸伊马替尼，其化学名称为4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸盐 分子式：C₂₉H₃₁N₇O·CH₄SO₃ 分子量：589.7。

本品为胶囊，内容物为白色至类白色粉末。

用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)急变期、加速期或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者。 用于治疗不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤（GIST）的成人患者。

开始剂量：一开始治疗就应由对慢性髓性白血病或GIST有治疗经验的医师进行。 本品应口服，每日一次，宜在进餐时服药，并饮一大杯水。 不能吞咽胶囊的病人，可以将胶囊内药物分散于水或苹果汁中（100毫克约用90ml，400毫克约用200ml）。建议怀孕期和适龄妇女在打开胶囊时，避免药物与皮肤或眼睛接触、或吸入，接触打开的胶囊后用立即洗手。 - CML病人的治疗剂量 对急变期和加速期患者本品的推荐剂量为600毫克/日，对慢性期患者为400毫克/日。只要有效，就应持续服用。 如果血象许可，没有严重药物不良反应，在下列情况下剂量可考虑从400毫克/日增加到600毫克/日，或从600毫克/日增加到800毫克/日（400毫克，分2次服用）：疾病进展、治疗至少3个月后未能获得满意的血液学反应，已取得的血液学反应重新消失。 - GIST病人的治疗剂量 对不能切除和/或转移的恶性GIST患者，本品的推荐剂量为400毫克/日。 在治疗后未能获得满意的反应，如果没有药物不良反应，剂量可考虑从400毫克/日增加到600毫克/日。 治疗时间：对于GIST病人，本品应持续治疗，除非病情进展。 下列情况中必须调整剂量： 如治疗过程中出现严重非血液学不良反应（如严重水潴留），应停药，直到不良反应消失，随后再根据该不良反应的严重程度调整剂量。 严重肝脏毒副作用时剂量的调整： 如胆红质升高>正常范围上限3倍或转氨酶升高>正常范围上限5倍，应停药，直到上述指标分别降到正常范围上限的1.5或2.5倍以下。 本品在治疗减量后可继续服用。成人每日剂量应该从400毫克减少到300毫克，或从600毫克减少到400毫克。 中性粒细胞减少或血小板减少时剂量的调整： 加速期或急变期（起始剂量600毫克/日）：如果出现严重中性粒细胞和血小板减少（中性粒细胞<0.5×10^9/L和/或血小板<10×10^9/L，建议剂量减少到400毫克/日。如果血细胞持续减少2周，则进一步减少剂量到300 mg/日，如血细胞持续减少4周，宜停药，直到中性粒细胞≥1.0×10^9/L和血小板≥20×10^9/L。再用时剂量为300毫克/日。 CML慢性期及GIST（起始剂量400毫克/日）患者：当中性粒细胞<1.0×10^9/L和/或血小板<50×10^9/L时宜停药，仅在中性粒细胞≥1.5×10^9/L和血小板≥75×10^9/L时再恢复用药，剂量为400毫克/日，如中性粒细胞或血小板重新减少到上述数值时，再恢复用药时剂量减至300毫克/日。 肝功能衰竭患者的剂量： 有肝功能损害者本品的血浆浓度可以升高，因此这些患者用本药时要谨慎，目前尚无肝功能损害患者使用本品的临床资料，无法提出剂量调整的建议。 肾功能衰竭和老年患者的剂量： 已知肌酐清除率可随年龄老化而降低，而年龄对本品的药代动力学无明显影响，由于尚未在肾功能损害患者中进行过临床试验，故无法提出剂量调整的建议。

多数患者在服用本品期间会出现一些不良反应，但绝大多数属轻到中度。考虑到疾病本身也会产生症状，常难以明确他们的因果关系。 在CML的临床试验过程中，因药物相关的不良反应而停药者，在α-干扰素治疗失败的慢粒慢性期患者中仅占1%，加速期中约占2%，慢粒急变期占5%。 在GIST临床试验中，因药物相关的不良事件而停药者占3.4%。 在CML和GIST病人中，最常见与药物治疗相关的不良事件有轻度恶心（50-60%），呕吐，腹泻、腹痛、乏力、肌痛、肌痉挛及红斑，这些不良事件均容易处理。 所有研究中均报告有浮肿和水潴留，发生率分别为47-59%和7-13%，其中严重者分别为1-3%和1-2%。大多数患者的浮肿表现为眶周和下肢浮肿。 也有报告为胸水、腹水、肺水肿和体重迅速增加的。 这些事件通常可采用暂停使用本品，用利尿剂或给予某些支持治疗而缓解。个别患者情况严重，甚至威胁生命。有1例慢粒急变患者因并发胸水、充血性心力衰竭和肾功能衰竭的复杂临床情况而死亡。这些不良反应的发生率与剂量有一定关系，多见于每天>600毫克时。 按系统器官分类及发生的频度，将不只是发生于个别患者的不良反应罗列如下。 频度的定义（CIOMS分类法）为：很常见：>10%，常见：>1% ≤10%，偶见：>0.1% ≤1%，罕见：>0.01% ≤0.1%，非常罕见≤0.01%。 全身性异常 很常见：周身浮肿（56%）、疲劳（15%） 常见：水潴留、发热、疲劳、畏寒和体重增加 不常见：不适、出血 传染病/感染 不常见：败血症、肺炎、单纯疱疹、带状疱疹和上呼吸道感染 血液与淋巴系统异常 很常见：中性粒细胞减少（14%）、血小板减少（14%）和贫血（11%） 常见：发热性中性粒细胞减少 不常见：全血细胞减少、骨髓抑制 代谢和营养失衡 常见：食欲不振 不常见：脱水、高尿酸血症、低钾血症、食欲增加、食欲降低、痛风，低磷酸盐血症 罕见：高钾血症，低钠血症 精神异常 不常见：抑郁、焦虑、性欲降低 神经系统异常 很常见：头痛（11%） 常见：头晕、味觉障碍、感觉异常、失眠 不常见 ：脑溢血、晕厥、周围神经病变、感觉减退、嗜唾、偏头痛 记忆损害 罕见：脑水肿、颅内压增高 眼异常 常见：结膜炎、流泪增多、视力模糊 不常见：眼刺激症状、结膜下出血、眼干、眶周浮肿。 罕见：黄斑水肿、视神经乳头水肿、视网膜出血 耳和迷路异常 不常见：头晕、耳鸣 心脏异常 不常见：心力衰竭、肺水肿、心动过速 血管异常 不常见：血肿、高血压、低血压、潮红、四肢发冷 呼吸道、胸和纵隔异常 常见：鼻衄、呼吸困难 消化系统异常 很常见：恶心（51%）、呕吐（25%）、腹泻（25%）、消化不良（13%）、腹痛（14%） 常见：腹胀、胀气、便秘、胃食道反流、口腔溃疡 不常见：胃肠道出血、黑便、腹水、胃溃疡、胃炎、嗝逆、口干 罕见：结肠炎 肝胆系统异 常见：肝酶升高 不常见：黄疸、肝炎、高胆红质血症 罕见：肝衰竭 皮肤和皮下组织异常 很常见：周身浮肿（32%）、皮炎/湿疹/皮疹（26%） 常见：颜面浮肿、眶周浮肿、瘙痒、红皮症、皮肤干燥、毛发稀少、盗汗 不常见：瘀斑、挫伤、多汗、荨麻疹、指甲断裂、光过敏反应、紫癜、脱发、唇炎、皮肤色素沉着过多、皮肤色素沉着过少、牛皮癣、剥脱性皮炎和大疱疹 罕见：血管神经性水肿、小疱疹、Steven-Johnson综合征 骨骼肌、结缔组织和骨异常 很常见：肌痉挛、疼痛性肌痉挛（36%）、骨骼肌肉痛（14%） 常见：关节肿胀 不常见 ：坐骨神经痛、关节肌肉僵硬 肾和泌尿系统异常 不常见：肾衰、肾区痛、尿频、血尿 生殖系和乳房异常 不常见：男性乳房女性化、乳房肿大、阴囊水肿、月经过多、乳头疼痛、性功能障碍 研究中的检查 不常见：体重减轻 实验室检查异常 所有研究均报告有血细胞减少，尤其是中性粒细胞和血小板减少，以>750毫克/日的大剂量时发生率为高（I期研究），然而血细胞减少的发生率也明显取决于病期，3或4度的中性粒细胞减少（ANC<1.0×10^9/L）和血小板减少（<50×10^9/L），在急变期和加速期发生率分别为58-62%和42-58%，相比之下在慢性期分别只有14%和7%，前者为后者的2-3倍。4度中性粒细胞减少（ANC<0.5×10^9/L）和血小板减少（<10×10^9/L）发生率分别只有2%和1%。中性粒细胞和血小板减少发生的中位数持续时间分别为2-3周和3-4周。对于这类事件，一般情况下可通过降低剂量或暂停用药而缓解，仅少数病例需为此而长期停药。 在GIST病人，出现3级和4级贫血的发生率分别为3.4％和0.7％，这些病人中至少有一部分是与胃肠道或肿瘤出血有关。3级和4级中性粒细胞减少的发生率分别为4.1％和3.4％，而3级血小板减少的发生率为0.7％，没有病人发生4级血小板减少。全血细胞和中性粒细胞计数降低主要发生在治疗的最初6周，以后细胞计数保持相对稳定。 严重的转氨酶或胆红质升高少见（<4%病例），常需减量或停药（中位数持续时间约为一周），只有不到0.5%患者由此而长期停药。有1例加速期患者死于急性肝功能衰竭，但该例患者尚不能排除大剂量对乙酰氨基酚与本品的药物相互反应的结果（见药物相互作用）。 偶见血碱性磷酸酶、肌酐磷酸激酶、肌酐和乳酸脱氢酶升高。

对本药活性物质或任何赋形剂成份过敏者禁用。

大约有1-2%服用本品的患者发生严重水潴留（胸水、浮肿、肺水肿和腹水），因此建议定期监测体重，应仔细评价体重的增加，必要时采取适当的支持治疗。特别是儿童患者，水潴留可能不出现可以识别的水肿。 水潴留可以加重或导致心衰，目前尚无严重心衰者（按纽约心脏学会分类法的III-IV级）临床应用本品的经验。对这些患者用本药要谨慎，青光眼的患者也应慎用（见不良反应）。 在GISY临床试验中报告有8例病人（5.4％）出现胃肠道出血和4例病人（2.7％）出现肿瘤内出血。根据肿瘤的部位不同，肿瘤内出血可能发生在腹腔内，也可能发生在肝内。这类病人的肿瘤内出血也有可能表现为胃肠道出血，因此．在治疗开始阶段应监测病人的胃肠道症状。同时服用本品和CYP3A4诱导剂（见相互作用）可显著降低伊马替尼的总暴露量，因此增加潜在治疗失败的危险。因此应避免本品与CYP3A4诱导剂合用。肝功能衰竭患者本品的暴露量可能会增加，有肝功损害者慎用本药。 有关本药安全性和有效性的长期临床资料尚有限。 临床前研究表明，甲磺酸伊马替尼不易通过血脑屏障。尚未在人体进行过研究。 本品治疗第一个月宜每周查一次全血象，第二个月每两周查一次，以后则视需要而定（如每2－3个月查一次）。若发生严重中性粒细胞或血小板减少，应调整剂量（见用法用量）。 开始治疗前应检查肝功能（包括转氨酶、胆红质和碱性磷酸酶），随后每月查一次或根据临床情况决定，必要时宜调整剂量（见用法用量）。 对驾驶员和机器操纵者能力的影响 尚无有关对驾驶员或机器操纵者能力可能发生的影响的信息和资料。

体征和症状 剂量超过800毫克的经验尚少，也无剂量过量的病例报告。若发生过量，应密切观察病人，并给予适当的支持治疗。

到目前为止，儿童患者的用药经验有限。 已知肌酐清除率可随年龄老化而降低，而年龄对甲磺酸伊马替尼的药代动力学无明显影响。 妊娠：动物研究表明本药对生殖系统有毒性作用，但目前尚缺乏孕妇使用的资料，对胎儿可能的毒性目前不详。除非使用后可能的好处大于对胎儿/婴儿的危害，否则妊娠期间不宜应用。如妊娠期间服用本品，必须告诉其对胎儿可能的危害。生育期妇女在服用本品期间应劝其同时进行有效的避孕。 哺乳：在动物实验中，甲磺酸伊马替尼及其代谢产物大量从乳汁中排出，但未进行过人体研究，用甲磺酸伊马替尼的妇女不应哺乳。

D级：

可改变甲磺酸伊马替尼血浆浓度的药物 CYP3A4抑制剂：健康志愿者同时服用单剂酮康唑（CYP3A4抑制剂）后，甲磺酸伊马替尼的药物暴露量大大增加（平均最高血浆浓度（Cmax）和曲线下面积（AUC）可分别增加26%和40%），尚无与其它CYP3A4抑制剂（如：伊曲康唑、红霉素和克拉霉素）同时服用的经验。 CYP3A4诱导剂：健康志愿者服用利福平后，伊马替尼的清除增加3.8倍（90%可信区间=3.5-4.3倍）Cmax、AUC（0-24）和AUC（0-8）分别下降54%、68%和74%。在临床研究中发现，同时给予苯妥英药物后，甲磺酸伊马替尼的血浆浓度降低，疗效减低。其它诱导剂如地塞米松、卡他咪嗪和含有St John麦汁浸膏制剂等，可能有类似问题，但尚未进行专门研究，因此同时服用这些药物时须谨慎。 甲磺酸伊马替尼可使下列药物改变血浆浓度 甲磺酸伊马替尼使辛伐他丁（CYP3A4底物）的平均Cmax和AUC分别增加2倍和3.5倍。当同时服用本药和治疗窗狭窄的CYP3A4底物（如环孢素、哌咪清）时应谨慎。甲磺酸伊马替尼可增加经CYP3A4代谢的其他药物（如苯二氮卓类、双氢吡啶、钙离子拮抗剂、和H毫克－COA还原酶抑制剂等）的血浆浓度。 在与抑制CYP3A4活性相似的浓度下，甲磺酸伊马替尼还可在体外抑制细胞色素P450异构酶CYP2D6的活性，因此在与本品同时服用时，有可能增加全身与CYP2D6底物的接触量，尽管尚未作专门研究，用药时仍应谨慎。 甲磺酸伊马替尼在体外还可抑制CYD2C9和CYD2C19的活性，同时服用华法令后可见到凝血酶原时间延长。因此在本品治疗的始末或更改剂量时，若同时在用双香豆素，应短期监测凝血酶原时间。 应告知病人避免使用含有对乙酰氨基酚的非处方药和处方药。

作用机制／药效学特性 伊马替尼在体内外均可在细胞水平上抑制Bcr－Abl酪氨酸激酶，能选择性抑制Bcr－Abl阳性细胞系细胞、费城染色体阳性（Ph＋）的慢性髓性白血病（CML）和急性淋巴细胞白血病病人的新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡。 此外伊马替尼还可抑制血小板衍化生长因子（PDGF）受体、干细胞因子（SCF），c－Kit受体的酪氨酸激酶，从而抑制由FDGF和干细胞因子介导的细胞行为。 胃肠道间质肿瘤（GIST）细胞表达活性kit突变，体外实验显示伊马替尼抑制GIST细胞的增殖并诱导其凋亡。 临床前和临床资料提示，某些病人可能通过不同的机制产生耐药性。 慢性髓性白血病临床研究 对费城染色体阳性的慢性髓性白血病急变期（髓性原始细胞危象）、加速期和经α－干扰素治疗失败的慢性期患者进行了三组开放、非对照性的Ⅱ期临床研究。 在一项大规模、开放、对照的Ⅲ期临床试验中，病人为新诊断的费城染色体阳性的慢性白血病（费城+CML）。对儿童和青少年的治疗在两项Ⅰ期研究中进行。临床研究病例中，38％－40％患者的年龄≥60岁，10～12％≥70岁。 新诊断的慢性期：一项在之前6个月内首次诊断为CML的1106名患者入组的Ⅲ期临床试验中，比较甲磺酸伊马替尼400毫克／天和α－干扰素（INF）5百万IU／㎡／天＋阿糖胞苷（Ara－C）20毫克／㎡／天（10天／月）的疗效。80％的病人在服用试验药物前曾接受羟基脲的治疗在试验的最初6个月，50％服用甲磺酸伊马替尼的病人和75％服用IFN Ara－C的病人也同时继续服用羟基脲（平均分别为15和30天）。 在12个月后的中期分析，甲磺酸伊马替尼组和IFN－Ara－C组的完全血液学反应（CHR）分别为94.4％和54.6％，主要细胞遗传学反应为82.6％和20.3％，完全细胞遗传学反应为67.8％和7.4％。 采用经验证的FACT－ERM问卷评价生活质量，甲磺酸伊马替尼组所有方面的评分均高于IFN－Ara－C组， 生活质量数据表明， 接受甲磺酸伊马替尼治疗的病人能够保持心情愉快。 α-干扰素治疗失败的慢性期患者：（532例，起始剂量400毫克每日一次）60％的患者获得了主要细胞遗传学反应，42％获得了完全缓解，93％获得了完全血液学反应。 加速期：（235例其中63％患者在加速期已接受过其他治疗，235例患者中77例接受甲磺酸伊马替尼400毫克，每日一次，158例接受60，毫克每日一次）。结果70％患者获得确切的血液学反应28％患者获得完全血液学反应25％患者获得主要的细胞遗传学反应（即分裂中费城染色体阳性细胞减少到＜35％）18％获得完全细胞遗传学缓解。以血液学缓解为主要终点的分析发现400毫克和600毫克剂量组之间无明显差异，但600毫克剂量组的细胞遗传学反应改善更明显，其持续时间更长。本研究中，600毫克剂量组的疾病出现进展所需的时间明显不同。 急变期（髓性原始细胞危象）：（260例95例［37％］在进入加速期或急变期后均已接受过化疗，另165例［63％］此前未接受过化疗。223例开始治疗的剂量为600毫克，每日一次）。以不同的完全血液学反应作为主要疗效进行统计，31％获得了肯定的血液学反应（未接受过治疗患者为36％，经过治疗的患者为22％），15％患者观察到相应的细胞遗传学反应，未接受和接受过治疗的患者的中位存活时间分别为7.7和4.7个月。 儿童和青少年：CML慢性期（15人）或CML急变期或费城染色体阳性的急性白血病（16人）共31名儿童患者入组—项剂量逐渐增大的Ⅰ期试验，其中28％的CML患者年龄在2－12岁，50％在12－18岁。病人按下列剂量接受甲磺酸伊马替尼，260毫克／㎡／天（n＝6）、340毫克／㎡／天（n＝11）、440毫克／㎡／天（n＝8），（=1、）和570毫克／㎡／天（n＝6）。在获得了细胞遗传学资料的13例CML病人中，7人（54％）获得完全细胞遗传学反应，4人（31％）获得部分细胞遗传学反应，其相当于85％的主要细胞遗传学反应率，另有8名患儿（3名CML，4名急性白血病）进行另一项Ⅰ期试验，3人接受的剂量为173－200毫克／㎡／天，4人接受的剂量约为260毫克／㎡／天，1人接受360毫克／㎡／天的剂量。3名CML患儿中有两人获得完全细胞遗传学反应。与成人试验相比，总共39名儿童中没有特别的安全性问题。 胃肠道间质肿瘤（GIST）的临床研究 对不能手术切除或转移的胃肠道间质肿瘤（GIST）病人进行了一项开放、随机、多国家参加的Ⅱ期临床试验。在这项试验中，共入选147例病人并随机接受口服伊马替尼400毫克或600毫克治疗每日一次平均治疗6－12个月（不超过24个月）。这些病人的年龄在18－83岁范围内，病理诊断为C－Kit－阳性的恶性胃肠道间质肿瘤（GIST），且不能手术切除和／或为转移性。 400毫克组的缓解率为37％，600毫克组为43.2％，没有完全缓解病例。 截止到平均随访7个月（7天－13个月）时，对所有缓解的病人未出现病情进展。

本品药代动力学是单剂量口服及达稳态后评价的，剂量范围在25-1000毫克。 本品剂量在25-1000毫克范围内，其平均曲线下面积（AUC）的增加与剂量间存在比例性关系。重复给药的药物累积量稳态时在1.5-2.5倍。成人人群药代动力学研究表明，性别对药代动力学无影响，体重的影响也可忽略而不计。 吸收 胶囊剂的平均绝对生物利用度为98%，口服一次本品后血浆AUC的变异系数波动在40-60%之间。与空腹时比较，高脂饮食后本药吸收率减少甚微（Cmax减少11%，Tmax延长），AUC略减少（7.4%）。 分布 约95%与血浆蛋白结合，绝大多数是与白蛋白结合，少部分与α-酸性糖蛋白结合，只有极少部分与脂蛋白结合。整个机体内的总体分布浓度较高，分布容量为4.91/千克体重，但红细胞内分布比率较低。体内组织中有关药物分布情况仅来源于临床前的资料。肾上腺和性腺中摄取水平高，中枢神经系统中摄取水平低。 代谢 人体内主要循环代谢产物是N-去甲基哌嗪衍生物，在体外其药效与原药相似。该代谢物的血浆AUC是原药甲磺酸伊马替尼AUC的16%。甲磺酸伊马替尼是CYP3A4的底物，又是CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19的抑制剂，因此，可影响同时给予药物的代谢（见药物相互作用）。 排泄 甲磺酸伊马替尼的清除半衰期为18小时，其活性代谢产物半衰期为40小时，7天内约可排泄所给药物剂量的81%，其中从大便中排泄68%，尿中排泄13%。约25%为原药（尿中5%，大便中20%），其余为代谢产物，大便和尿中活性代谢产物和原药的比例相似。 特殊临床情况药代动力学 给予同样的剂量（400毫克/天），GIST患者其稳态时的药物暴露量是CML患者的1.5倍。依据初步的GIST病人的人群药代动力学研究，伊马替尼的药代动力学有3项指标的变化（白蛋白、WBC和胆红素）在统计学上有显著性影响。低白蛋白水平及较高的WBC水平降低清除（CL/f）。但是这些影响并不足以断定剂量需要调整。 儿童用药 儿童和青少年260毫克／㎡和340毫克／㎡的使用剂量会产生同样的药物暴露，分别相当于成人的400毫克和600毫克。以340毫克／㎡／天的剂量经每日一次重复给药后，第8天和第1天的AUC（0－24）比揭示出有1.7倍的药物蓄积。 肝肾功能衰竭 对肝、肾功能衰竭病人未进行过临床研究，这些患者应用甲磺酸伊马替尼时要谨慎。已知甲磺酸伊马替尼的排泄很少经肾脏，估计肾功能衰竭患者服用不会出现问题。

胶囊剂

0.1g

铝塑包装，每盒120粒或180粒。

30℃以下保存。

24个月

L01XE01