注射用醋酸亮丙瑞林说明书

Leuprorelin Acetate for Injection

亮丙瑞林

主要组成成份：本品主要组成成份为醋酸亮丙瑞林和辅料乙交酯丙交酯共聚物（25：75）、明胶、D-甘露醇。 醋酸亮丙瑞林的化学名称：5-氧代-脯氨酰-组氨酰-色氨酰-丝氨酰-酪氨酰-D-亮氨酰-亮氨酰-精氨酰-N-乙基-脯氨酰胺醋酸盐。助悬剂主要组成成份为D-甘露醇、聚山梨酯80。

子宫内膜异位症；伴有月经过多、下腹痛、腰痛及贫血等的子宫肌瘤；绝经前乳腺癌，且雌激素受体阳性患者；前列腺癌；中枢性性早熟症。

子宫内膜异位症：通常，成人每4周1次，皮下注射醋酸亮丙瑞林3.75mg。当患者体重低于50kg时，可以使用1.88mg的制剂。初次给药应从月经周期的1～5日开始。 子宫肌瘤：通常，成人每4周1次，皮下注射醋酸亮丙瑞林1.88mg。但对于体重过重或子宫明显肿大的患者，应注射3.75mg。初次给药应从月经周期的1～5日开始。 前列腺癌、闭经前乳腺癌：通常，成人每4周1次，皮下注射醋酸亮丙瑞林3.75mg。 中枢性性早熟症：通常，每4周1次，皮下注射醋酸亮丙瑞林30μg/kg，根据患者症状可增量至90μg/kg

内分泌系统：发热，颜面潮红，发汗，性欲减退，阳痿，男子女性化乳房，睾丸萎缩，会阴不适等现象。 肌肉骨骼系统：可见骨疼痛，肩腰四肢疼痛。 泌尿系统：可见排尿障碍，血尿等。 循环系统：可见心电图异常，心胸比例增大等。 消化系统：恶心，呕吐食欲不振等。 过敏反应：可见皮疹搔痒等。注射局部疼痛，硬结，发红。 其他：可见浮肿，胸部压迫感，发冷，疲倦，体重增加，知觉异常，听力衰退，耳鸣，头部多毛，尿酸，BUN，LDH，GOT，GPT上升等。由于雌激素降低作用而出现的更年期综合征样的精神抑郁状态。

对本制剂成分、合成的LH-RH或LH-RH衍生物有过敏史者。 孕妇或有可能怀孕的妇女，或哺乳期妇女；有性质不明的、异常的阴道出血者[有可能为恶性疾病] 。

1.与治疗适应症相关的注意事项 （1）在用于治疗子宫肌瘤时，应注意使用本品治疗子宫肌瘤并非根治疗法。因此，原则上该药应作为手术患者术前的保守疗法和绝经前的保守治疗。在使用本药的初期，未能观察到对下腹痛及腰痛有作用时，应考虑适当的对症疗法。 （2）绝经前乳腺癌;当开始使用本品进行治疗时，应当检查激素受体表达的缺失/存在的情况。如果确定激素受体不表达，就不能使用本品。 2.与用法用量相关的使用注意事项 1）对用于所有适应症的共同注意事项： 因为本品是作用持续4周的缓释制剂，若给药间隔超过4周，由于本品对垂体-性腺系统的刺激作用可导致血清性激素水平再度升高，引起临床症状的一过性加重。因此，必须遵守每4周1次的给药方法。 2）对用于治疗子宫内膜异位症和子宫肌瘤的注意事项： (1)开始治疗前要确认病人未孕，初次给药必须从月经周期的第1~5日开始。治疗期间，必须指导患者使用非激素性避孕。 (2)由于本品的雌激素降低作用可发生骨质的损失，因此原则上，对子宫内膜异位症患者和子宫肌瘤患者使用本药不应超过6个月(使用超过6个月的安全性尚未确立)。在不得不长期用药或再次使用时，应尽可能做骨质检查，慎重用药，并尽可能做骨质检查。 3.慎重用药 对于下述情况，应慎重使用本品： 1）对含有明胶的药物或含有明胶的食物有过敏史者，例如休克、过敏性样症状(如荨麻疹、呼吸困难、口唇浮肿、喉头水肿等)。但是，当过敏症状明显由明胶引起时，不应使用本药（请参照4."特别注意事项"）。 2）在用本药治疗子宫内膜异位症和子宫肌瘤时，对于粘膜下肌瘤患者，其出血症状可能会加重。(请参见4."特别注意事项")。 4. 特别注意事项 1）对本品所有适应症共同的特别注意事项： 本品含有精制明胶作为增加粘度的赋形剂。已有给予含有明胶的制剂后出现休克、过敏样症状的报告(如荨麻疹、呼吸困难、口唇浮肿、喉头水肿等)。因此用药前应仔细询问患者对明胶的过敏史，用药后要密切观察。 2）在用本品治疗子宫内膜异位症时的特别注意事项： ①使用本品时，应注意区分子宫内膜异位症和相似的疾病(恶性肿瘤等)。如果在使用本品的过程中，发现肿瘤增长或临床症状未见任何改善，应停药。 ②在首次给药的初期，本品作为高活性的LH-RH衍生物对垂体-性腺系统的刺激作用引起血清中雌激素水平的一过性升高，导致临床症状的一过性加重。然而，此种加重通常会在继续用药的过程中消失。 ③有时出现类似更年期综合征的抑郁状态，故应密切观察患者。(参照[不良反应]) 3）在用本品治疗子宫肌瘤时的特别注意事项： ①使用本品时，应仔细区分子宫肌瘤和类似的疾病(恶性肿瘤等)。如果在使用本品的过程中，发现肿瘤增长或临床症状未见任何改善，应停药。 ②用于治疗粘膜下肌瘤时，出血症状可能会加重。发现异常时应妥善处理，因此，应密切观察，并且如发现任何异常，应采取适当的措施。另外，应指导患者一旦出血症状加重，应及时与负责医生联系。 ③在首次给药的初期，本品作为高活性的LH-RH衍生物对垂体-性腺系统的刺激作用引起血清中雌激素水平的一过性升高，导致临床症状的一过性加重。然而，此种加重通常会在继续用药的过程中消失。 ④ 有时出现类似更年期综合征的抑郁状态，故应密切观察患者。(参照[不良反应]) 4）在使用本品治疗绝经前乳腺癌时的特别注意事项： （1）由于本品为内分泌法所使用的药物，所以使用该药物治疗绝经前乳腺癌时，该患者应被认为是适合使用本品，并在对癌症药物疗法有着丰富经验的医师的监督下进行治疗。 （2）在首次给药的初期，本品作为高活性的GnRH类似物对垂体-性腺系统的刺激作用引起血清中雌激素水平的一过性升高，导致一过性骨疼痛加重等，这种情况应给予对症治疗。 （3）如本品未能获得抗肿瘤效果，出现肿瘤恶化现象，应终止给药。 （4）有时出现类似围绝经期综合症的抑郁状态，故应密切观察患者（参照【不良反应】）。 5）在使用本品治疗前列腺癌时的特别注意事项： （1）由于本品为内分泌疗法所使用的药物，所以使用该药物治疗前列腺癌时，该患者应被认为是适合使用本品，并在对癌症药物疗法有着丰富经验的医师的监督下进行治疗。 （2）在首次给药的初期，本品作为高活性的GnRH类似物对垂体-性腺系统的刺激作用引起血清中血清睾酮水平的一过性升高，导致一过性骨疼痛加重等，这种情况应给与对症治疗。由于可能发生泌尿道梗阻或脊髓压迫，故在首次给药后的第1个月内应慎重给药并密切观察，而且如有此类症状发生，因给与适应的治疗。

尚缺乏本品药物过量的研究资料。

醋酸亮丙瑞林对早产儿，新生儿和乳儿的安全性尚未确定。孕妇以及可能怀孕的妇女不应给予醋酸亮丙瑞林。已有LH-RH衍生物导致流产的报告。在本品的动物研究中，观察到胎鼠和胎兔死亡率增加和体重减轻，而且胎兔骨骼形成异常有增加的趋势。哺乳妇女不应给予醋酸亮丙瑞林。在大鼠中还观察到醋酸亮丙瑞林可进入母鼠乳转运。

X级：

子宫内膜异位症、子宫肌瘤 药物配伍注意事项(当本品与下列药物配伍使用时，应谨慎用药) 药物 现象、症状及治疗 机制和危险因子 性激素类化合物 本品的疗效将降低 本品是通过降低性激素的分雌二醇衍生物 泌达到临床效果的，故给予性雌激素三醇衍生物 激素会降低本品的临床疗效。由雌激素变化的化合物 雌激素和黄体酮的组合化合物、性激素混合物等。

重复给予大剂量的促黄体生成释放激素(LH-RH)或其高活性衍生物醋酸亮丙瑞林，在首次给药后能立即产生一过性的垂体-性腺系统兴奋作用(急性作用)，然后抑制垂体生成和释放促性腺激素。它还进一步抑制卵巢和睾丸对促性腺激素的反应，从而降低雌二醇和睾丸酮的生成(慢性作用)。醋酸亮丙瑞林的促黄体生成激素(LH)释放活性约为LH-RH的100倍，它的抑制垂体-性腺系统功能的作用也强于LH-RH。醋酸亮丙瑞林是高活性的LH-RH衍生物，由于它对蛋白分解酶的抵抗力和对LH-RH受体的亲和力都比LH-RH强，所以能有效地抑制垂体-性腺系统的功能。此外，醋酸亮丙瑞林又是一种缓释制剂，它恒定地向血液中释放醋酸亮丙瑞林，故能有效地降低卵巢和睾丸的反应，产生高度有利的垂体-性腺系统的抑制作用。对子宫内膜异位症、子宫肌瘤或绝经前乳腺癌患者，每4周1次皮下注射醋酸亮丙瑞林，使血清中雌二醇下降到接近绝经期的水平。因此本品有卵巢功能抑制作用，可抑制正常排卵和使月经停止。对前列腺癌患者皮下注射醋酸亮丙瑞林，每4周1次，使血清睾丸酮浓度降至去势水平之下，表明本品有药理学的去势作用。对患有中枢性性早熟的男孩和女孩每4周1次，皮下注射醋酸亮丙瑞林后，血清中促性腺激素的水平降至青春期前的水平，表明对第二性征有进行性抑制作用。给大鼠皮下注射醋酸亮丙瑞林后发现有下垂体良性腺肿。

1、小鼠和大鼠皮下注射醋酸亮丙瑞林的LD₅₀均大于100mg/kg，口服给药未测出LD₅₀；大剂量醋酸亮丙瑞林可引起大鼠呼吸困难、活动减少。 2、醋酸亮丙瑞林微球注射到大鼠的脑深处，未观察到脑组织坏死和神经系统方面的毒性反应。 3、大鼠皮下注射醋酸亮丙瑞林0.6—4mg/kg，连续给药24周，观察致癌性，结果出现垂体良性增加，良性垂体腺瘤。雌性大鼠胰岛细胞腺瘤明显增加，雄性大鼠睾丸间质细胞腺瘤也明显增加。 4、在细菌和哺乳动物进行突变试验，未见有致突变作用。 5、怀孕后家兔给予醋酸亮丙瑞林0.24、2.4、24μg/kg（相当人剂量的1/300至1/3）结果见家兔胎儿发育异常，2.4、24μg/kg剂量组的家兔胎儿死亡率增加和体重降低，怀孕大鼠给予醋酸亮丙瑞林后，24μg/kg剂量组大鼠也出现死亡率增加和体重降低现象。

以下数据来自国外研究： 吸收：根据一项通过健康女性志愿者的药物动力学研究，单次肌肉注射醋酸亮丙瑞林微球3.75mg后4小时血浆药物浓度达到峰值，其峰浓度范围为4.6—10.2ng/ml，但在研究中未能对原型醋酸亮丙瑞林和它的无活性代谢产物加以区分。此后在2天之内，药物的血浆浓度开始稳定在0.30ng/ml，这一稳态血药浓度可相对稳定的维持4—5周。 分布：根据一项通过健康男性志愿者的研究，静脉注射时，药物的平均稳态分布容积为27L，体外试验表明，药物与人血浆蛋白的结合范围为43—49%。 代谢：在健康男性志愿者的研究显示，用1ml bolus的药物静脉注射，药物的平均系统清除率为7.6L/h，最终消除的半衰期接近3小时，符合二室模型。 在大鼠和狗的研究表明，给动物投入14C标记的亮丙瑞林，药物被代谢降解为一些无活性的多肽片段，包括五肽（代谢物1）、三肽（代谢物2和3）和二肽（代谢物4）。这些多肽片段也将进一步降解。五肽是药物主要的代谢产物。 在对5例前列腺癌病人的研究中，药物主要代谢产物五肽（M-I）的血浆浓度在给药后2-6小时达到最大浓度，为其原药血浆浓度的6%，给药一周后，五肽（M-I）的平均血浆浓度可接近原药物浓度的20%。 排泄：在三例病人的研究中显示，注射用醋酸亮丙瑞林微球3.75mg，至少5%以原型和代谢产物1（M-I）的形式从尿中排泄。 子宫内膜异位症 在一项对77例子宫内膜异位症患者皮下注射醋酸亮丙瑞林微球3.75mg或1.88mg，每4周1次共6次测定血药浓度的研究中，原型药物及其代谢物M-I（酪-D-亮-亮-精-脯氨酰胺乙基）的血药浓度没有显示蓄积作用。

注射剂

10mg

遮光、密闭保存.