注射用重组改构人肿瘤坏死因子说明书

Recombinant Human Tumor Necrosis Factor for Injection

重组改构人肿瘤坏死因子

本品主要成分为重组改构人肿瘤坏死因子。

白色或微黄色疏松体。

本品与NP、MVP化疗方案联合，可试用于经其他方法治疗无效或复发的晚期非小细胞肺癌患者。 本品与BACOP化疗方案联合，可试用于经化疗或其他方法治疗无效的晚期非霍奇金氏淋巴瘤患者。

与上述化疗方案联合使用，每周的第3－7天用药，剂量为60－90万单位/㎡，用生理盐水稀释至20ml，5－8分钟内恒速静脉推注。

在本品的临床研究中，先后共有约450例受试者接受了本品的治疗，试验中，本品短疗程应用的近期不良反应主要表现为发热、感冒样症状、注射局部疼痛、局部红肿硬结、骨肌肉样疼痛，发生率在80%左右。4例受试者因发热不能耐受而终止治疗。出现上述不良反应时，可采取相应的对症治疗措施。 天然肿瘤坏死因子为多效应细胞因子(见上述药理作用)，改构后其性质和特点又可能会发生较复杂的变化，由此可能对造血系统、免疫系统及神经系统等产生不良反应和长期后续效应，特别是对某些肿瘤可能具有潜在的促进作用，以及发生与自身免疫性相关的疾病等，因此对本品可能发生的远期和潜在不良反应需给予密切关注。

1.对本品所含成份过敏者禁用。 2.严重肝肾功能、心肺功能异常者禁用。 3.患有其他严重疾患不能耐受本品不良反应者禁用。

1.鉴于天然TNF对不同肿瘤细胞的作用不同（对于部分肿瘤细胞具有促进生长的作用），而本品与天然TNF具有结构和生物学功能的相似性，所以为保证本品治疗效果及避免不良后果（加速肿瘤进展），必须在上述适应症范围内谨慎应用本品，不得随意扩大适应症。 2.本品必须在三甲医院内并在有经验的临床医师指导下使用。 3.过敏体质，特别是对肽类药品或生物制品有过敏史者慎用。 4.静脉给药时及给药后2小时内，医护人员应严密观察患者，如出现不良反应，可给予对症处理。 5.由于本品的某些潜在不良反应尚无试验资料加以证实或排除，因此，在使用本品期间，应密切观察肝肾功能、血液系统、循环系统、呼吸系统等的变化，如发现异常，应及时停药。 6.药瓶如有裂缝、破损者不能使用。药品溶解后应为透明液体，如有混浊、沉淀和不溶物等现象，则不能使用。药物溶解后应一次用完，不可多次使用。

尚不明确。

由于缺乏本品在儿童使用的经验，因此除非在病情特别需要时，应避免使用。由于老年患者肝肾功能有所减退，而本品的药代动力学特点尚不明确，同时目前尚缺乏本品在老年患者使用的经验，因此，老年患者应慎用。由于缺乏本品在孕妇使用的经验，因此除非在病情特别需要时，应避免使用。由于缺乏本品在哺乳期妇女使用的经验，因此除非在病情特别需要时，应避免使用。

尚不明确。

本品为注射用重组改构人肿瘤坏死因子，是天然肿瘤坏死因子(TNF)α经结构改造后得到的一种衍生物。天然TNFα是单核/巨噬细胞分泌的细胞因子，其生物学功能复杂，至今尚不完全清楚，其中包括可以引起部分肿瘤血管出血性坏死，直接引起细胞死亡，调节免疫功能，诱导恶液质等。另有报道，TNFα对某些肿瘤细胞（如成骨肉瘤、卵巢癌）的生长有促进作用。 本品与天然TNFα具有相似的结构和抗肿瘤活性，但鉴于目前缺少有关改构TNFα作用机制方面的基础研究资料，因此尚不清楚其与天然TNFα的生物学活性的一致性如何。

重复给药毒性试验 恒河猴连续30天静脉注射本品，给药剂量分别为9.3×10⁷和9.3×106IU/㎡/天（按体表面积折算，分别约相当于推荐临床剂量的150倍和15倍）。给药结束时，高剂量组动物心率加快，血压下降，1/4动物心电图出现T波倒置。血液学检查显示，给药组动物出现血小板计数下降，高剂量组还出现白细胞计数下降和凝血时间延长。血液生化学检查显示，给药组动物碱性磷酸酶活力升高，血糖、总蛋白和白蛋白下降，高剂量组还出现尿素氮含量升高。病理组织学检查结果显示高剂量组1/3动物出现骨髓成分轻度减少。 SD大鼠连续30天腹腔注射本品，给药剂量分别为6.25×10⁷、3.12×10⁷和1.56×10⁷IU/㎡/天（按体表面积折算，分别约相当于推荐临床剂量的100、50和25倍），给药结束时中、高剂量组动物出现肝细胞轻度弥漫性颗粒样变性，停药30天后基本恢复正常。 Beagle犬连续90天静脉注射本品，给药剂量分别为3.1×10⁷和3.1×10⁶IU/㎡/天（按体表面积折算，分别约相当于推荐临床剂量的50和5倍），动物没有出现明显与本品有关的毒性反应。 遗传毒性 本品鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验、中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验和小鼠骨髓多染红细胞微核试验结果均为阴性。

国外曾进行了天然TNF的临床研究，研究结果表明天然TNFα全身给药可产生低血压、寒战、心动过速等不良反应，令患者难以耐受，限制了其临床治疗的用药剂量，因此全身给药的天然TNFα尚未在任何一国上市。近年来国际上有关TNF的临床研究主要集中在采用局部给药方式（如肢体灌注、腔内灌注、瘤体局部注射等），且与化疗药或其它细胞因子类药物合用，探索对于某些难治性肿瘤的治疗作用。关于改构TNF的临床研究，国外鲜有报道。 由军事医学科学院附属307医院负责组织进行了本品的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床研究。Ⅰ期临床耐受性试验结果提示，本品静脉注射用量在低于每人每天100万单位/㎡的情况下，患者有较好的耐受性，不良反应主要表现为发热、寒战，其他包括头晕头痛、乏力等，因此推荐Ⅱ期临床研究用药剂量为每人每天60－90万单位/㎡。 由军事医学科学院附属307医院组织进行了本品Ⅱ、Ⅲ期临床研究，观察了单用本品对多种肿瘤的疗效和安全性。其中，本品单药治疗多种恶性肿瘤的320例临床研究中，提示本品单独对恶性淋巴瘤、恶性胸腹水以及肺癌可能有效。在此基础上进行了本品与化疗药联合应用的临床研究，针对恶性淋巴瘤和肺癌进行了疗效观察。结果，恶性淋巴瘤化疗联合应用本品的51例受试者中，CR14例、PR30例，单纯应用常规化疗的31例中，CR6例、PR11例，显示本品对化疗疗效的提高。但由于并未区分霍奇金氏淋巴瘤和非霍奇金氏淋巴瘤，而两者本身对化疗反应有区别，以及初、复治病例未分别评价，因此其疗效的提高对评价本品在恶性淋巴瘤治疗中的意义尚有待确认。在肺癌化疗联合应用本品的44例受试者中，取得 PR14例，单纯化疗组25例中，取得PR4例，由于病例数较少，所涉及病例既往治疗情况复杂，因此尚难以评价本品在肺癌治疗中的作用。 补充进行的Ⅲ期临床研究仍由军事医学科学院附属307医院牵头进行。本次临床试验目的为评价与化疗联合静脉注射本品的抗肿瘤客观疗效，进一步评价本品的不良反应。本试验共完成复治的非霍奇金氏淋巴瘤88例，其中化疗联合本品试验组58例，单纯化疗对照组29例。结果，试验组CR12例、PR27例，对照组CR2例、PR8例，经统计学处理，两组差异有统计学意义。本试验同时完成复治的非小细胞肺癌70例，其中化疗联合本品试验组45例，单纯化疗对照组25例。结果，试验组CR1例、PR13例，对照组PR2例，经统计学处理，两组差异有统计学意义。补充的临床研究结果初步提示，在复治的非霍奇金氏淋巴瘤和非小细胞肺癌患者，化疗时联合应用本品的近期疗效与不加用本品相比，完全缓解和部分缓解例数均有所提升，表现出一定的对化疗近期治疗效果的提高。 虽然上述临床研究结果已显示出本品可在一定程度上提高化疗的近期治疗效果，但这种提高对于非小细胞肺癌和非霍奇金氏淋巴瘤患者的远期治疗价值，在短期的临床观察中，尚难以确认。综合考虑肺癌和恶性淋巴瘤治疗的现状和本品的作用特点，本品的远期效果更值得关注，如缓解期、进展时间、中位生存时间等，但目前尚无试验资料证实本品在此方面的作用。 自Ⅰ期临床研究开始，先后共有约500余例受试者接受了本品的治疗，试验中，主要不良反应表现为发热、寒战，发生率在50％左右。其他不良反应包括血压变化、乏力、头晕头痛、关节酸痛、骨骼肌痛、恶心呕吐、白细胞减少、血小板下降、血红蛋白下降、肝功能异常等。试验中，未见因不良反应停药者。由上述结果分析，本品短疗程应用的近期不良反应较明确。但由于本品为具有多种生理效应的细胞因子，改构后其性质特点又可能发生较复杂的变化，因此对于本品远期的和潜在的不良反应尚有一定的担忧，但目前尚无此方面的试验数据。

共进行了12例肿瘤患者的人体药代动力学研究：肿瘤患者在5分钟内静脉匀速推注不同剂量的本品，采用ELISA方法测定血浆中的药物浓度。其中剂量为6×10⁵单位/㎡的3名受试者在各时间点均未检测到血浆中的药物；在1×10⁶单位/㎡剂量组的9名受试者测定结果显示，在给药5分钟之内血药浓度较高，但个体差异较大，有5例受试者血药浓度在1.13-10.91pg/ml之间，而另外4例受试者则峰浓度较低，在0.433-0.638pg/ml之间。其后血药浓度下降迅速，个体差异同样较大，最短8分钟后即检测不到血浆中的药物、最长8－9小时后仍可检测出微量的药物。

冻干粉针

50万IU/瓶

2ml西林瓶，2瓶/盒。

2-8℃避光保存

暂定24个月