塞来昔布胶囊说明书

Celecoxib Capsules

塞来昔布

本品主要成份及化学名称：塞来昔布，4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1 氢-1-吡唑-1-基] 苯磺酰胺 分子式：C₁₇H₁₄F₃N₃O₂S 分子量：381.38

本品为胶囊剂，内容物为白色粉末。

在决定使用本品前，应仔细考虑本品和其他治疗选择的潜在利益和风险。根据每例患者的治疗目标，在最短治疗时间内使用最低有效剂量。 1)用于缓解骨关节炎的症状和体征。 2)用于缓解成人类风湿关节炎的症状和体征。 3)用于治疗成人急性疼痛。 4)用于缓解强直性脊柱炎的症状和体征。

1、在决定使用塞来昔布前，应仔细考虑塞来昔布和其他治疗选择的潜在利益和风险。根据每例患者的治疗目标，在最短治疗时间内使用最低有效剂量。 （1）骨关节炎和类风湿关节炎，根据个体情况决定本品治疗的最低剂量。进食的时间对此使用剂量没有影响。 （2）骨关节炎：本品缓解骨关节炎的症状和体征推荐剂量为200mg，每日一次口服或100mg 每日两次口服。 （3）类风湿关节炎：本品缓解类风湿关节炎的症状和体征推荐剂量为100mg 至200mg，每日两次。 （4）急性疼痛：推荐剂量为第1 天首剂400mg, 必要时，可再服200mg；随后根据需要，每日两次，每次200mg。 （5）强直性脊柱炎: 本品治疗强直性脊柱炎的症状和体征的推荐剂量为每日 200mg，单次服用（每日一次）或分次服用（每日两次）。如服用 6 周后未见效，可尝试每日 400mg。如每日 400mg 服用 6 周后仍未见效，应考虑选择其他治疗方法。 2、特殊人群 肝功能受损患者：中度肝功能损害患者(Child-Pugh II 级)本品的每日推荐剂量应减少大约50%。不建议严重肝功能受损患者使用塞来昔布。

1、发生率大于2％的不良事件： （1）胃肠道：腹痛、腹泻、消化不良、胃肠胀气、恶心（2）全身：背痛、周围水肿、意外损伤（3）中枢和周围神经系统：头晕、头痛（4）精神：失眠（5）呼吸：咽炎、鼻炎、鼻窦炎、上呼吸道感染（6）皮肤：皮疹 2、发生率小于2%(0.1 - 1.9%)的不良事件 （1）胃肠道系统：便秘、憩室炎、吞咽困难、打嗝、食道炎、胃炎、胃肠炎、胃食管反流、痔疮、裂孔疝、黑粪症、口干、口腔炎、里急后重、牙齿不适、呕吐（2）心血管系统：高血压加重、心绞痛、冠状动脉病变、心肌梗死（3）全身性：敏感症加重、过敏反应、衰弱、胸痛、非特定囊肿、全身水肿、面部水肿、疲劳、发热、面部潮红、感冒样症状、疼痛、周围疼痛（4）免疫系统疾病：单纯性疱疹、带状疱疹、细菌感染、真菌感染、软组织感染、病毒感染、念珠菌病、生殖系统念珠菌病、中耳炎（5）中枢周围神经系统：腿抽筋、张力亢进、感觉迟钝、偏头痛、神经痛、神经病、感觉异常、眩晕（6）女性生殖系统：乳腺纤维腺瘤、乳腺肿瘤、乳房痛、痛经、月经失调、阴道流血、阴道炎（7）男性生殖系统：前列腺疾病（8）听力和前庭：失聪、听力失常、耳痛、耳鸣（9）心率和心律：心悸、心动过速（10）肝胆系统：肝功能异常、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高、门冬氨酸转氨酶（AST）升高（11）代谢和营养：尿素氮（BUN） 升高、肌酸激酶（CPK） 升高、糖尿病、高胆固醇血症、高血糖症、低钾血症、非蛋白氮增高、肌酐增高、碱性磷酸酶增高、体重增加（12）肌肉骨骼：关节痛、关节病、骨病、意外骨折、肌痛、颈项强直、滑膜炎、腱炎（13）血小板（出凝血）：淤癍、鼻出血、血小板增多（14）精神病学：厌食、焦虑、食欲增强、忧郁症、神经质、嗜睡（15）血液系统：贫血（16）呼吸系统：支气管炎、支气管痉挛、支气管痉挛恶化、咳嗽、呼吸困难、喉炎、肺炎（17）皮肤及其附属器：秃发、皮炎、指甲病变、光敏反应、瘙痒症、红斑皮疹、斑丘疹、皮肤病变、皮肤干糙、多汗、荨麻疹（18）给药部位病变：蜂窝组织炎、接触性皮炎、注射部位反应、皮肤结节（19）特殊感觉：味觉错乱（20）泌尿系统：蛋白尿、膀胱炎、排尿困难、血尿、尿频、肾结石、尿失禁、泌尿道感染（21）视力：视觉模糊、白内障、结膜炎、眼睛痛、青光眼。 3、发生率<0.1%的其它非常罕见的严重不良反应 （1）心血管系统：晕厥、充血性心衰、心室颤动、肺栓塞、脑血管意外、外周坏疽、血栓性静脉炎、脉管炎、深静脉血栓（2）胃肠道系统：小肠梗阻、肠穿孔、胃肠道出血、出血性大肠炎、食道穿孔、胰腺炎、肠梗阻（3）肝胆系统：胆石症、 肝炎、黄疸、肝衰竭、暴发性肝炎、肝坏死、胆汁淤积、胆汁淤积性肝炎（4）血液和淋巴系统：血小板减少、粒细胞缺乏、再生障碍性贫血、全血细胞性贫血、白细胞减少（5）代谢：低血糖、低钠血症（6）神经系统：无菌型脑膜炎、共济失调、自杀、味觉减退、嗅觉丧失、致死性颅内出血（7）精神：幻觉（8）肾脏：急性肾衰、 间质性肾炎、肾病综合征、微小病变、低钠血症（9）皮肤：多型红斑、剥脱性皮炎、Stevens-Johnson 综合症、中毒性表皮坏死溶解症、伴有嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药疹（DRESS或者过敏综合症）、急性泛发性发疹性脓疱病（AGEP）（10）全身性：脓毒血症、猝死、过敏样反应、血管性水肿（11）女性生殖系统： 女性生育能力降低

1、本品禁用于对塞来昔布或产品中其它任何一种成分过敏者。 2、本品不可用于已知对磺胺过敏者。 3、本品不可用于服用阿司匹林或其他环氧化酶-2(COX-2)特异性抑制剂在内的 NSAIDs后诱发哮喘、荨麻疹或过敏样反应的患者。在这些患者中已有 NSAIDs 诱发的严重的（极少是致命的）过敏反应报道。 4、本品禁用于冠状动脉搭桥手术（CABG）围手术期疼痛的治疗。 5、本品禁用于有活动性消化道溃疡/出血的患者。 6、本品禁用于重度心力衰竭患者。

1、心血管影响： （1）心血管血栓性事件 长期使用塞来昔布可能增加严重心血管血栓性不良事件、心肌梗死和卒中的风险，其风险可能是致命的。在 APC 试验中，与安慰剂相比，塞来昔布 400mg 每日两次，心源性死亡、心肌梗死或卒中复合终点的相对风险比（RR）为 3.4(95%CI：1.4～8.5)，塞来昔布 200mg 每日两次的相对风险比为2.8(95%CI：1.0～6.4)。塞来昔布治疗组的三年复合终点累积发生率分别为 3.0%（20/671 例受试者）和 2.5%（17/679 例受试者） ，安慰剂组为 0.9%（6/679 例受试者） 。与安慰剂治疗组相比，塞来昔布两个治疗组复合终点发生率的增加主要是因为心肌梗死发生率的增加所致。 所有非甾体抗炎药（NSAIDs），包括COX-2选择性和非选择性药品，可能有相似的风险，已知有心血管疾病或有心血管疾病危险因素的患者，其风险可能更大。为了使接受西乐葆治疗的患者发生心血管不良事件的潜在风险最小化，应尽可能在最短疗程内使用最低有效剂量，即使既往没有心血管症状，医生和患者也应对此类事件的发生保持警惕。应告知患者严重心血管安全性的症状和/或体征以及如果发生应采取的步骤。患者应该警惕诸如胸痛、气短、无力、言语含糊等症状和体征，而且当有任何上述症状或体征发生后该马上寻求医生帮助。 尚没有一致的证据证明， 同时服用阿司匹林可以减少与 NSAIDs 使用相关的严重心血管血栓性事件风险的增加。同时使用阿司匹林和塞来昔布使严重胃肠道事件的风险增加。 在两项大规模的、对照的临床试验中使用其它的COX-2选择性NSAID治疗CABG手术后前10-14天的疼痛，发现心肌梗塞和中风的发生率增加。 由于缺乏对血小板的作用，塞来昔布不能作为阿司匹林的替代品用于预防心血管血栓栓塞性疾病。因为塞来昔布不会抑制血小板凝集，因此不应该停用抗血小板治疗药物（例如乙酰水杨酸） 。 （2）高血压 和所有非甾体抗炎药（NSAIDs）一样，本品可导致新发高血压或使已有的高血压加重，其中的任何一种都可导致心血管事件的发生率增加，服用噻嗪类或髓攀利尿剂的患者服用非甾体抗炎药（NSAIDs）时，可能会影响这些治疗的疗效。高血压病患者应慎用非甾体抗火药（NSAIDs）包括本品。在开始本品治疗和整个治疗过程中应密切监测血压。CLASS试验中，使用本品，布洛芬和双氯芬酸治疗的患者高血压的发生率分别为2.4%、4.5%和2.5%。 （3）充血性心力衰竭和水肿 与其它已知能够抑制前列腺素合成的药物一样，一些服用 NSAIDs 包括塞来昔布的患者出现液体潴留和水肿在CLASS研究中，服用塞来昔布 400mg 每日两次[分别是骨关节炎和类风湿关节炎推荐剂量的4倍和2倍]、布洛芬 800mg 每日三次和双氯芬酸 75mg每日两次的患者第 9 个月外周水肿的 Kaplan-Meier 累积率分别为 4.5%、6.9%和 4.7%。因此，应该对既往患有充血性心力衰竭或高血压的患者进行密切监测。塞来昔布应慎用于有体液潴留、心衰或者患有其它可能导致或加重液体潴留的疾病（包括那些正在接受利尿治疗或者具有血容量减少风险）的患者。 2、胃肠道（GI）影响—胃肠道溃疡，出血和穿孔的风险： 非甾体类抗炎药(NSAIDs)包括本品，可引起严重的可能致命的胃肠道事件，包话胃、小肠或大肠的出血、溃疡和穿孔。接受非甾体抗炎药（NSAIDs）治疗的患者，这些不良反应可以出现在任何时候，伴或不伴有征兆。每5例接受NSAID治疗发生严重的胃肠道不良事件的患者中仅有1例会出现症状。在CLASS试验中所有患者在第9个月复杂性和症状性溃疡的发生率为0.78%，小剂量阿司匹林组为2.19%，第9月时，年龄大于和等于65岁患者的发生率为1.40%，同时服用ASA为3.06%。长期使用非甾体抗炎药（NSAIDs），在治疗过程中发生严重胃肠道事件的可能性有增加的趋势。但是，即使短期治疗也不是没有风险。 既往有胃肠道溃疡和出血史的患者使用非甾体抗炎药（NSAIDs）时应特别小心。 既往有消化性溃疡和/或胃肠出血史的患者，使用非甾体抗炎药（NSAIDs）发生胃肠出血的危险性比没有这些危险因素的病人高10倍。增加使用非甾体抗炎药（NSAIDs）治疗的患者胃肠出血危险的其他因素包括同时口服皮质类因醇类药物或抗凝剂，长期使用非甾体抗炎药（NSAIDs）治疗，吸烟，饮酒，老年龄和一般健康情况差。大部分致命的胃肠道事件的自发报告发生在老年和衰弱的患者，因此治疗此类病人时应特别小心。 为使潜在的胃肠道危险性最小化，尽可能使用在最短治疗时间内使用最低有效剂量。医生和患者在本品治疗过程中应对胃肠道溃疡和出血的症状和体征保持警惕，如果怀疑发生严重胃肠道不良事件，应迅速开始其他的评价和治疗，对于高危的患者，应考虑转换为不含非甾体抗炎药（NSAIDs）的治疗方案。 3、对肝脏影响： 中度肝功能受损患者（Child-Pugh B 级）应该慎用塞来昔布，建议开始治疗时使用最低推荐剂量。 在关于非甾体抗炎药（NSAIDs）的临床研究中，多至15%的服用非甾体抗炎药（NSAIDs）的患者会有一项或多项肝脏实验室指标的临界增高，约有1%的患者会出现显著的ALT或AST的升高（三倍或更多倍高于正常值的上限）。继续治疗下，这些实验室异常值会进展，保持稳定或恢复正常。在非甾体抗炎药（NSAIDs），包括本品的治疗中，有罕见的严重肝脏反应的报道，包括黄疸型和致命的暴发型肝炎，肝坏死和肝功能衰竭（有些将会致命）。在本品对照临床研究中，肝脏实验室指标的临界增高的发生，在塞来昔布胶囊治疗组为6%，安慰剂组为5%；出现显著的ALT或AST的升高，在塞来昔布胶囊治疗组为0.2%而安慰剂组为0.3%。 若服用本品的患者也有提示肝脏功能不全的症状和/或体征，或有肝脏功能不全的实验室证据，应仔细观测肝脏功能恶化发展的证据。若症状和体征均提示肝脏疾病进展，或有全身表现（如：嗜酸细胞增多症，皮疹等）应停用塞来昔布。 4、肾脏影响 长期使用非甾体抗炎药（NSAIDs）会导致肾乳头坏死和其他的肾脏损害。有毒性也见于肾脏灌注维持中前列腺素起补偿作用的患者。在这些患者中，使用NSAID会导致前列腺素生成的剂量依赖性减少，随之发生肾血流量减少，这将促成明显的肾脏失代偿。此类风险最高的患者是肾功能不全、心力衰竭、肝功能不全的患者，使用利尿剂和ACE抑制剂的患者和老年患者。停用非甾体抗炎药（NSAIDs）后，通常可恢复至治疗前的状况。临床试验显示，本品对肾脏的影响与对照的非甾体抗炎药（NSAIDs）相似。 脱水患者在开始治疗时应该多加注意。建议首先给予补水治疗，然后开始采用塞来昔布治疗。 在现有的对照临床研究中，尚无在进展期肾脏疾病的患者中应用本品的资料。故不推荐在进展期肾脏患者中应用本品。如必须使用本品，建议密切监测患者的肾功能。 5、过敏反应 与一般的非甾体类抗炎药物相同，在未服用过本品的患者中也可以发生过敏反应。上市后用药经验表明，服用本品的患者极少发生过敏反应和血管性水肿。本品不应用于有阿司匹林三联症的患者。这些症侯群特征性地出现在有鼻炎的哮喘患者伴或不伴鼻息肉，或出现在服用阿司匹林或其它非甾体类抗炎药物后出现严重的，潜在致命的支气管痉挛的患者。如发生过敏反应应进行急诊治疗。 6、皮肤反应 本品一种磺胺类药物，可引起可能致命的，严重的皮肤不良反应。例如剥脱性皮炎、Stevcns Johnson综合征（SJS）和中毒性表皮坏死溶解症（TENS）。这些严重事件可在没有征兆的情况下和既往未知对磺胺过敏的患者中出现。应告知患者严重皮肤反应的症状和体征，在第一次出现皮肤皮疹或过敏反应的任何其他征象时，应停用塞来昔布。 7、妊娠期 在妊娠晚期（从孕期的第 30 周开始）应避免使用塞来昔布，因为这将可能导致胎儿动脉导管提前闭合。 8、皮质类固醇激素治疗 塞来昔布不能用来替代皮质类固醇激素或治疗皮质类固醇激素缺乏。骤然停用皮质类固醇激素会导致需皮质类固醇激素控制的疾病的恶化。长期使用皮质类固醇激素治疗的患者如决定停药，则应逐渐减量。 9、对血液系统的影响 使用本品治疗的患者中有时会出现贫血。在临床对照研究中，贫血的发生率在塞来昔布胶囊治疗组为0.6%，在安慰剂组为0.4%。长期应用本品的患者出现任何贫血或失血的症状和体征应该检查血红蛋白和血细胞比容。按规定剂量使用塞来昔布胶囊一般不影响血小板的计数，凝血酶原时间(PT)或部分凝血活酶时间(PTT)，不影响血小板聚集。 10、弥散性血管内凝血 鉴于有发生弥散性血管内凝血的风险，将塞来昔布用于全身型幼年类风湿关节炎患者时应谨慎。 11、伴有哮喘 哮喘患者可能因阿司匹林过敏而诱发哮喘。有阿司匹林诱发哮喘的患者使用阿司匹林会导致严重的可能致命的支气管痉挛。由于这些阿司匹林过敏的患者中阿司匹林和其它NSAIDs 之间的交叉反应（包括支气管痉挛）已有报道，故塞来昔布不应用于此类型的阿司匹林过敏患者，在伴有哮喘的患者中应用塞来昔布也要谨慎。

1、实验室检查 因为严重的胃肠道溃疡和出血会在没有任何征兆的情况下发生，医生应监测发生胃肠道出血的症状及体征。长期使用NSAIDs治疗的患者， 应定期进行全血细胞计数（CBC）和血生化检查。如果肝功能或肾功能异常持续存在或加重， 应停用塞来昔布。 对照临床研究显示，接受塞来昔布治疗的患者中高氯血症的发生率高于使用安慰剂的患者。其他在服用塞来昔布患者较安慰剂更多见的实验室检查异常包括低磷酸盐血症和BUN 的升高。这些实验室检查异常也见于在这些临床研究中接受NSAIDs 对照治疗的患者中。这些异常的临床意义尚未确定。 2、炎症 假定非感染性疼痛与感染合并存在时，塞来昔布减轻炎症和可能缓解发热的药理学特性会减弱这些阳性体征在诊断感染上的价值。 3、合并使用NSAIDs 由于可能增加不良反应发生的风险，应避免与任何剂量的其他NSAIDs合并使用。 4、患者须知：在开始本品治疗和治疗过程中应定期告知患者以下信息。 （1）本品与其它非甾体抗炎药（NSAIDs）一样，可能引起严重的心血管副作用，例台心肌梗塞或中风，这些副作用可能导致住院甚至死亡。虽然严重心血管事件的发生可能没有任何征兆，但是患者应警惕胸痛、呼吸短促、乏力、言语含糊的症状和体征，如果出现这些症状或体征，应寻求医疗帮助。应告知患者随诊的重要性。 （2）本品与其它非甾体抗炎药（NSAIDs）一样，可能想起胃肠道不适，罕见而更严重的副作用如溃疡和出血会，可能导致住院甚至死亡。虽然严重的胃肠道溃疡和出血的发生可能没有任何征兆，但是患者应警惕溃疡和出血的症状和体征，在发现任何预示这些疾病的症状和体征包括腹上部疼痛、消化不良、黑便和呕血时，应寻求医疗帮助。应告知患者随诊的重要性。 （3）应告知患者，如果出现任何类型的皮疹，应立即停药，并尽快与医生联系。本品是一种磺胺类药物，可以引起导致住院甚至死亡的严重的皮肤副作用，例如剥脱性皮炎、Stevens Johnson综合征和中毒性表皮坏死溶解症（TENS）。所有的、甚至是非磺胺类非甾体抗炎药（NSAIDs）都可能发生这些反应。虽然严重的皮肤反应的发生可能没有征兆，但是患者应警惕皮疹和水疱的症状和体征、发热或过敏反应的其他体征如搔痒，在发现任何征兆的症状或体征时，应寻求医疗帮助。既往有磺胺过敏史的患者不应服用塞来昔布。 （4）患者应迅速向医生报告无法解释的体重增加或水肿的症状和体征。 （5）应告知患者预示肝脏毒性反应的症状和体征（如：恶心、疲劳、嗜睡、瘙痒、黄疸、右上腹痛和“感冒样”症状）。如发生这些症状和体征，应停止用药，并立即寻求治疗。 （6）应告知患者过敏反应的症状和体征（如呼吸困难、颜面或喉部水肿）。如果发生这些症状或体征，应停止用药，并立即寻求治疗。 （7）因为导致动脉导管提前闭合，在妊娠晚期应避免使用塞来昔布。 5、对驾驶以及操纵机器能力的影响 未研究过塞来昔布是否会影响驾驶或操纵机器的能力，但是根据本品的药效学属性和总体安全性来看，塞来昔布对此没有影响。

在临床研究中没有服用本品过量的报告。12 例患者服用剂量高达2400mg/天，共10天，没有引起严重的毒性。急性NSAID过量的症状通常限于疲倦、嗜睡、恶心、呕吐和上腹痛，经支持治疗后一般会缓解。亦会有胃肠道出血。罕见的有：高血压、急性肾衰、呼吸抑制和昏迷。治疗剂量下有过敏反应的报道，故过量时也可能出现。 过量后应对症处理和支持治疗。没有特效的解毒剂。没有关于以血液透析去除塞来昔布的研究资料，但由于其血浆蛋白结合率高，过量时透析疗法可能无效。病人过量服药后4 小时内如无症状或过量很大时，也可用药物催吐，和／或活性炭(成人60-100g，儿童1-2g/kg )，和／或渗透性导泻等方法救治。由于蛋白结合率高，利尿、碱化尿液、血液透析或血液超滤可能无效。

目前尚无关于18 岁以下儿童应用塞来昔布的疗效和安全性的资料。在各临床研究接受本品治疗的全部患者中，有超过3300 例是65－74 岁的患者，而有约1300 例是75 岁以上的。老年患者和年轻患者在药物的疗效和安全性方面未见明显的差异。 在以肾小球滤过率（GFR），BUN 和肌酐检测肾功能，以出血时间，和血小板聚集试验检测血小板功能的临床研究中，发现在老年和年轻的志愿者中无差异。但是，服用其他非甾体抗炎药（NSAIDs），包括选择性COX-2 抑制剂，老年患者发生致命性胃肠道事件和急性肾功能衰竭的自发性上市后报告多于年轻患者。1、生育：根据 NSAIDs 的作用机制，应用 NSAIDs 可能会延迟或抑制卵泡破裂，由此在部分女性中会出现可逆性的不孕。对于受孕困难或查找不孕原因的女性，应考虑停用 NSAIDs，包括塞来昔布。 2、妊娠：抑制前列腺素的合成可能对妊娠产生不良影响。流行病学研究显示，妊娠早期应用前列腺素合成酶抑制剂可能会增加自然流产的机会。在动物中应用前列腺素合成酶抑制剂,会增加受精卵着床前后丢失的发生。 3、致畸作用：妊娠期分级C 级。在口服剂量150mg/kg/day 时（按AUC0-24计，暴露剂量约与临床剂量200mg每日两次的2 倍相当），可观察到胚胎异常的发生率增加，如：肋骨融合，胸骨节融合和胸骨节畸形。在两项关于大鼠的研究中，其中一项研究发现在口服剂量30mg/kg/天时（按AUC0-24计，暴露剂量约与临床剂量200mg 每日两次的6 倍相当），有剂量依赖的膈疝发生的增加。没有妊娠妇女应用本品的研究。只有当考虑潜在的益处大于对胎儿的危害时才可考虑在妊娠期使用塞来昔布。 4、非致畸作用：大鼠在口服塞来昔布剂量50mg/kg/天时（按AUC0-24计，暴露剂量约与临床剂量200mg 每日两次的6 倍相当），会导致着床前、着床后流产和胚胎存活率的降低。此种作用是由于抑制前列腺素合成所致，对生殖功能并无永久的影响，在临床正常应用下不会发生此类情况。目前尚无本品对动脉导管闭合作用的人体研究评估资料。所以在怀孕的后3 个月内要避免使用塞来昔布。 大鼠在口服塞来昔布剂量高达100mg/kg 时（相当于按AUC0-24人体在200mg 每日两次时暴露剂量的约7 倍），无证据表明其有延迟分娩和生产作用。 本品对妊娠期妇女分娩和生产的影响尚不清楚。在哺乳大鼠中进行的研究显示塞来昔布能经乳汁分泌，浓度和血浆浓度相似。塞来昔布能否经哺乳妇女的乳汁分泌尚不清楚。由于许多药物会经哺乳妇女的乳汁分泌和塞来昔布胶囊可能会对哺乳期婴幼儿引发潜在的严重不良反应，故应根据药物对母亲重要性的考虑，决定是否停止哺乳或停止用药。

C级：妊娠分级： FDA妊娠分级：C；D-如在妊娠晚期或临近分娩时用药 哺乳期分级： 塞来昔布: L2，半衰期11.2h

1、一般情况：当塞来昔布与有抑制P450 2C9 作用的药物同时服用时，会产生明显的药物相互作用。体外的研究提示：塞来昔布不是细胞色素P450 2C9，2C19 或 3A4 的抑制剂。 临床研究发现：塞来昔布与氟康唑和锂之间有潜在明显药物相互作用。来自非甾体抗炎药（非甾体抗炎药（NSAIDs）)的经验提示：与速尿和血管紧张素转化酶抑制剂（ACE）抑制剂有潜在的相互作用。研究了塞来昔布在体内与优降糖，酮康唑，甲氨喋呤，苯妥英和甲苯磺丁脲的药代动力学和药效学，未发现有重要临床意义的药物相互作用。 2、通常：塞来昔布主要经肝脏细胞色素P450 2C9 代谢。当塞来昔布与有抑制2C9 作用的药物同时服用时应加注意。 3、体外研究表明：尽管塞来昔布不是P450 2D6 的底物但是其的抑制剂。所以其在体内有可能与需要经P450 2D6 代谢的药物发生相互作用。 4、血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ拮抗剂：有报道提示非甾体抗炎药（NSAIDs）会减弱血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂和血管紧张素Ⅱ拮抗剂的抗高血压作用。在同时服用ACE-抑制剂、血管紧张素Ⅱ拮抗剂和塞来昔布胶囊的患者中要考虑这种药物相互作用。 老年人、容量不足者（包括利尿剂治疗者）或肾功能受损者，合用非甾体抗炎药（包括选择性COX-2 抑制剂）与 ACE 抑制剂时可能导致肾脏功能恶化，包括可能出现急性肾功能衰竭。这些影响通常是可逆的。 5、速尿：临床研究和上市后监测显示：非甾体抗炎药（NSAIDs）在一些患者中会降低速尿和噻嗪类利尿药物的促尿钠排泄作用。这与肾脏的前列腺素合成被抑制有关。 6、阿司匹林：本品可以和低剂量的阿司匹林合用。然而与单独使用本品相比，同阿司匹林联合使用时胃肠道的溃疡和其他并发症的发生率会增加。由于缺乏对血小板的作用，本品不能替代阿司匹林在预防心血管事件方面的治疗。 7、氟康唑：同时服用氟康唑200mg 每日一次，塞来昔布的血药浓度升高两倍。这是由于塞来昔布经P450 2C9的代谢被抑制。接受氟康唑治疗的患者应给予本品最低的推荐剂量。 8、锂：在健康受试者中进行的研究表明：同时服用锂450mg 每日两次和本品200mg 每日两次的受试者中，锂稳态血浆浓度较单用锂的受试者升高了约17%。对接受锂治疗的患者在开始使用和停用本品时，须密切观察。 9、甲氨喋呤：在一项类风湿关节炎患者服用甲氨喋呤的交叉设计的研究中，塞来昔布胶囊对甲氨喋呤的药代动力学无明显影响。 10、华法林：接受华法林或其它类似药物治疗的患者，特别在开始服用本品的数天内或改变其剂量时，因为患者发生出血并发症的危险性增高，要监测患者的抗凝血活性。在一组每日服用2-5mg 华法林的健康受试者中研究了塞来昔布对华法林抗凝作用的影响。在这些受试者中，通过凝血酶原时间测定证明塞来昔布不影响华法林的抗凝作用。而据上市后用药经验的报道：合用塞来昔布和华法林的患者中（主要是老年人）会有因凝血酶原时间延长而导致出血事件发生。

塞来昔布是非甾体类抗炎药，通过抑制环氧化酶-2(COX-2)来抑制前列腺素生成。 塞来昔布是 NSAIDs,动物模型中观察到其有抗炎、镇痛和退热的作用。塞来昔布的作用机理是通过抑制 COX-2 来抑制前列腺素生成。且在人体治疗浓度下，塞来昔布对同工酶—环氧化酶-1(COX-1)没有抑制作用。

1、动物毒性研究：在幼年大鼠中观察到伴有如附睾精子减少等继发改变的精液囊肿、以及极轻度至轻度曲精管扩张的发生率升高。虽然这些生殖系统的发现明显与药物治疗相关，但其发生率并不随剂量增加而增加，这些毒性反应的严重程度也不随剂量增加而加重；这提示可能是自然状况的恶化。未在接受塞来昔布治疗的幼年／成年犬、或成年大鼠中观察到相似的生殖系统发现。尚不明确这些发现的临床意义。 2、生殖毒性：塞来昔布在口服剂量高达 600mg/kg/日时，对雄性和雌性大鼠的生殖能力没有损害（按 AUC 0～24计，约与临床剂量 200mg 每日两次暴露剂量的 11 倍） 。 家兔在器官形成期口服塞来昔布150mg/kg/day 时（按 AUC 0-24 计，约与临床剂量 200mg 每日两次暴露剂量的2倍），增加了室间隔缺损（罕见事件），及胎仔变化，如肋骨融合、胸骨节融合和胸骨节畸形的发生率。大鼠口服塞来昔布≥30 mg/kg/天时（按 AUC 0-24 计，约为临床剂量 200mg 每日两次暴露剂量的 6 倍） ，有剂量依赖的膈疝发生的增加。没有妊娠妇女应用本品的研究。只有当塞来昔布对胎儿潜在的益处大于对胎儿的危害时才能在妊娠期应用。 大鼠口服塞来昔布剂量≥50 mg/kg/天时（按 AUC0-24 计，约为临床剂量 200mg 每日两次暴露剂量的 6 倍） ，会导致着床前、着床后流产和胚胎存活率的降低。此种作用是由于抑制前列腺素合成所致，对生殖功能并无永久的影响，在临床正常应用下不会发生此类情况。目前尚无本品对动脉导管闭合作用的人体研究评估资料。所以在怀孕的后3个月内要避免使用本品。 大鼠口服塞来昔布剂量高达 100mg/kg 时（按 AUC 0-24 计，约为临床剂量 200mg 每日两次暴露剂量的 7 倍） ，无证据表明其有延迟分娩和生产作用。本品对妊娠期妇女分娩和生产的影响尚不清楚。 在哺乳大鼠中进行的研究显示塞来昔布能经乳汁分泌，浓度和血浆浓度相似。塞来昔布能否经哺乳妇女的乳汁分泌尚不清楚。 由于许多药物会经哺乳妇女的乳汁分泌和塞来昔布可能会对哺乳期婴幼儿引发潜在的严重不良反应，故应根据药物对母亲重要性的考虑，决定是否停止哺乳或停止用药。 3、遗传毒性：塞来昔布在中华仓鼠卵巢（CHO）细胞中进行的 Ames 试验，未见有诱导突变的作用。在 CHO 细胞中进行的染色体畸变实验、大鼠体内骨髓微核试验中，未见有基因突变的作用。 4、致癌作用：塞来昔布在大鼠口服剂量高达 200mg/kg（雄性）和 10mg/kg（雌性）时（按曲线下面积 AUC 0～24计，暴露剂量与临床剂量约 200mg 每日两次的 2-4 倍相当），或在小鼠口服剂量高达 25mg/kg（雄性）和 50mg/kg（雌性）时（按 AUC 0～24 计，暴露剂量与临床剂量约 200mg 每日两次相当）两年，未发现有致癌作用。

1、吸收：口服单剂量塞来昔布后约3 小时达最高血药浓度。在空腹状态下，塞来昔布剂量高至200mg 每日两次时，其最高血药浓度(Cmax)和曲线下面积(AUC)均与剂量大致成正比；剂量再增高时，这种正比关系减弱。目前，尚未进行绝对生物利用度的研究。多剂量给药后，5 天内可达到稳态血药浓度水平。 2、食物影响：本品与高脂食物同服，会延迟1 至2 小时达最高血药浓度，同时总体吸收(AUC)会增加10%到20%。在空腹状态下，剂量超过200mg 时，可能由于其在水性溶液中溶解度低，故Cmax 和AUC 与剂量成正比增加的关系均减弱。本品与抗酸剂（铝剂和镁剂）同服，其血药浓度会降低，Cmax 下降37%而AUC 下降10%。本品剂量高至200mg 每日两次时，服药时间不受进食时间的影响。高剂量400mg 每日两次时应与食物同服以增加吸收。 健康受试者服用本品胶囊与服用本品胶囊内容物混合苹果泥的整体系统暴露（AUC）相同。本品胶囊内容物与苹果泥混合后服用，Cmax, Tmax 和 T1/2 均无明显改变。 3、分布：健康受试者在治疗剂量下，塞来昔布的血浆蛋白结合高，可达97%。体外研究显示塞来昔布主要与白蛋白结合，其次与α1 酸糖蛋白结合。稳态血药浓度水平时表观分布容积(Vss/F)为400L,提示塞来昔布在组织中广泛分布。塞来昔布并不优先与红细胞结合。 4、代谢：塞来昔布主要经细胞色素P450 2C9 代谢。已证实其在人体血浆中的三种代谢产物，醇、相应的羧基酸和其葡糖苷酸结合物。这些代谢产物没有抑制COX-1 或 COX－2 的活性。根据病史在已知或怀疑有P450 2C9 代谢酶缺乏的患者，应慎用塞来昔布，因为代谢清除的减低会导致塞来昔布的血药浓度异常增高。 5、排泄：塞来昔布的清除主要通过肝脏进行代谢,仅有少于3%剂量的药物以原型从尿和粪中排出。服用单剂同位素标记的药物后，57%从粪中排出，27%从尿中排出。尿和粪中排出的绝大多数代谢产物是羧基酸(剂量的73%)，少量的葡糖苷酸从尿中排出。由于药物溶解度低使吸收过程延长，导致药物半衰期(t1/2)差异较大。空腹情况下，有效半衰期约为11 小时。表观血浆清除率 (CL/F) 约为500 ml/min。 6、特殊人群 （1）老年人：在老年人群（大于65 岁）中,塞来昔布的Cmax 和AUC 较年轻人群分别增加40%和50%。老年女性中塞来昔布的Cmax 和AUC 比老年男性高，但这种增高最主要与老年女性体重较低相关。老年人群中,一般不需要对塞来昔布的剂量进行调整。然而对体重低于50 kg 的患者，开始治疗时建议使用最低推荐剂量。 （2）儿童：本品没有在18 岁以下人群中进行过临床研究。 （3）人种：多项药代动力学研究的荟萃分析提示：与白种人相比，黑种人中塞来昔布的AUC 大约增加40%。其原因和由此产生的临床意义尚不明确。 （4）肝功能不全：在轻度肝功能损害(Child-Pugh Class I)患者和中度肝功能损害(Child-Pugh Class II)患者中进行的药代动力学研究表明：塞来昔布的稳态AUC 较健康受试者分别增高为40%和180%。故在中度肝功能损害(Child-Pugh Class II)的患者中，塞来昔布每日推荐剂量应减少约50%。未在重度肝功能损害的患者中进行有关研究。不推荐在重度肝功能损害的患者中使用塞来昔布。 （5）肾功能不全：一项交叉设计的研究显示：在慢性肾功能不全的患者（肾小球滤过率（GFR）35-60ml/min）中，塞来昔布的AUC 较肾功能正常者减少约40%。没有发现GFR 和塞来昔布清除之间存在明显的相关。未在严重肾功能不全的患者中进行有关研究。

胶囊剂

0.1g;0.2g

铝塑包装，2 粒/盒；6 粒/盒；10 粒/盒。

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国家基本医疗保险和工伤保险药品