飞尼妥说明书

Everolimus Tablets

依维莫司

本品主要成份为依维莫司。 化学名：40-O-（2-羟乙基）-雷帕霉素 分子式：C₅₃H₈₃NO₁₄ 分子量：958.2

飞尼妥为白色或类白色片剂。

依维莫司适用于治疗以下患者： 既往接受舒尼替尼或索拉非尼治疗失败的晚期肾细胞癌成人患者。 不可切除的、局部晚期或转移性的、分化良好的（中度分化或高度分化）进展期胰腺神经内分泌瘤成人患者。 无法手术切除的、局部晚期或转移性的、分化良好的、进展期非功能性胃肠道或肺源神经内分泌肿瘤（NET）成人患者。 需要治疗干预但不适于手术切除的结节性硬化症（TSC）相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGA）成人和儿童患者。本品的有效性主要通过可持续的客观缓解（即 SEGA 肿瘤体积的缩小）来证明。尚未证明结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤的患者能否获得疾病相关症状改善和总生存期延长。 用于治疗不需马上手术治疗的结节性硬化症相关的肾血管平滑肌脂肪瘤（TSC-AML）成人患者。 乳腺癌（与依西美坦联合使用，用于治疗绝经后激素受体阳性，Her2 阴性，使用来曲唑或阿那曲唑失败的进展性乳腺癌患者） 10 mg 每日一次口服给药。

应由有肿瘤或结节性硬化症治疗经验的医生指导下使用本品进行治疗。 晚期肾细胞癌和晚期胰腺神经内分泌瘤 推荐剂量 本品的推荐剂量为10mg每日一次。 本品每日一次口服给药，在每天同一时间服用，可与食物同服或不与食物同时服用（参 见【药代动力学】）。 用一杯水整片送服本品片剂，不应咀嚼或压碎。对于无法吞咽片剂的患者，用药前将本 品片剂放入一杯水中（约30ml）轻轻搅拌至完全溶解（大约需要7分钟）后立即服用。用相 同容量的水清洗水杯并将清洗液全部服用，以确保服用了完整剂量。 只要存在临床获益就应持续治疗，或使用至出现不能耐受的毒性反应时。 剂量调整 不良反应的处理 处理严重和/或不可耐受的不良反应时，可能需要暂时减少给药剂量和/或中断本品治疗。 如需要减少剂量，推荐剂量大约为之前给药剂量的一半（参见【注意事项】）。如果剂量减 至最低可用片剂规格以下时，应考虑每隔一日给药一次。 表1总结了本品治疗患者在发生不良反应时减量、中断或终止治疗的建议，同时作出了 常规处理的建议。应根据个体患者的利益/风险评估和治疗医师的临床判断来指导其处理。 非感染性肺炎（剂量调整和处理建议） 1级 无需调整剂量。进行适当的监测。 2级 考虑中断治疗，排除感染并考虑皮质类固醇治疗直至症状缓解至小于等于1级。以低剂量重新开始治疗.如果4周内没有恢复则终止治疗。 3级 中断治疗直至症状缓解至≤1级。排除感染并考虑给予皮质类固醇治疗。考虑以低剂量重新开始治疗。如果再次治疗后又出现3级毒性，考虑终止治疗。 4级 终止治疗，排除感染并考应给予皮质类固。 口腔炎 1级 无需调整剂里。用不含西精的水或盐水(09%)漱口，一天数次。 2级 暂时中断治疗直至恢复至≤1级。以相同剂量重新开始治疗。如果再次出现2级口腔炎，中断冶疗直至恢复至≤1级。以低剂量重新开始治疗。采用局部止痛口腔治疗(如莘佐卡因、氨苯丁酯、盐酸丁卡因、薄荷脑或苯酚)，酌情合用局部皮质类固醇(如曲安西龙口腔贴剂)。 3级 暂时中断治疗直至恢复至≤1级。以低剂里重新开始治疗。采用局部止痛口腔治疗( 如苯佐卡因、氨羊丁酯、盐酸丁卡因、簿荷脑或羊酚)，酌情合用局部皮质类固醇(如曲安西龙口腔贴剂)。 4级 终止治疗，采用适当的医学治疗。 其它非血液学毒性(代谢类事件除外) 1级 如果毒性可以耐受，无需调整剂里。采用适当的医学治疗并进行监测。 2级 如果毒性可以耐受，无需调整剂里。采用适当的医学治疗并进行监测。如果毒性无法耐受，需暂时中断治疗直至恢复至≤1级。以相同剂里重新开始治疗。如果再次发生2级事件，中断治疗直至恢复至≤1级。以低剂里重新开始治疗。 3级 暂时中断治疗直至恢复至≤1级。采用适当的医学治疗并进行监测。考虑以低剂里重新开始治疗。如果再次发生3级事件，考虑终止治疗。 4级 终止治疗，采用适当的医学治疗。 代谢类事件(如高血糖症、血脂异常) 1级 无需调整剂里。采用适当的医学治疗并进行监测。 2级 无需调整剂里。采用适当的医学治疗并进行监测。 3级 暂时中断治疗。以低剂里重新开始治疗。采用适当的医学治疗并监则。 4级 终止治疗，采用适当的医学治疗。 血小板减少(血小板计数下降) 1级 无需调整剂量。 2级 暂时中断给药，直至缓解至<1级。以相同剂量重新开始治疗。 3级 暂时中断给药，直至缓解至<1级。以低剂量重新开始治疗。 中性粒细胞减少(中性粒细胞计数下降) 1级 无需调整剂量。 2级 3级 暂时中断给药，直至缓解至小于等于1级。以相同剂量重新开始治疗。 4级 暂时中断给药，直至缓解至小于等于2级。以低剂量重新开始治疗。 发热性中性粒细的减少 3级 暂时中断给药，直至缓解至小于等于2级。以低剂量重新开始治疗。 4级 终止治疗。 a严重程度分级：1级=轻微症状；2级=中度症状；4级=威胁生命的症状。 b如果需要下调剂量，建议剂量是之前所给剂量的大约50% c日常生活（ADL） d在处理口腔炎时避免使用含有过氧化氢、碘、百里香衍生物的产品，因为这些成份可能会使口腔溃疡恶化。 肾功能受损 在肾功能降低患者中没有进行本品临床研究。预期肾功能受损不会影响药物暴露，在肾功能受损患者中不推荐调整依维莫司剂量（参见【药代动力学】）。 肝功能受损 肝功能受损会使依维莫司暴露量增加（参见【注意事项】）。按如下方式进行给药调整: 轻度肝功能受损（Child-Pugh A 级）: 推荐剂量为 7.5 mg/日；如果不能很好地耐受，可将剂量降至 5 mg/日。 中度肝功能受损（Child-Pugh B 级）: 推荐剂量是 5 mg/日；如果不能很好地耐受，可将剂量降至 2.5 mg/日。 重度肝功能受损（Child-Pugh C 级）：如果预期的获益高于风险，可以采用 2.5 mg/日一次，但不得超过这一剂量。 治疗过程中，如果患者的肝功能（Child-Pugh 分级）状态发生变化，应调整剂量。 CYP3A4 和/或 P-糖蛋白（PgP）抑制剂 避免应用 CYP3A4 强效抑制剂（如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韦、奈法唑酮、沙奎那韦、泰利霉素、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、伏立康唑）（参见【注意事项】和【药物相互作用】）。 当与 CYP3A4 和/或 PgP 中效抑制剂（如氨普那韦、呋山那韦、阿瑞匹坦、红霉素、氟康唑、维拉帕米、地尔硫卓、环孢素）合并用药时应谨慎。如患者需要合并使用中效 CYP3A4 和/或 PgP 抑制剂，可将本品剂量降至 2.5 mg/日。预期减量后的本品剂量可以使药时曲线下面积（AUC）调整到不用抑制剂时的 AUC 范围内。可以根据患者的耐受性考虑将本品剂量从 2.5 mg 增至 5 mg。如果停用中效抑制剂，在本品剂量增加前应该允许有约 2~3 天的洗脱期。如果停用中效抑制剂，本品剂量应该恢复到使用中效 CYP3A4 和/或 PgP 抑制剂之前的剂量水平。 在治疗中应该避免食用已知会抑制细胞色素 P450 和 PgP 活性的西柚、西柚汁和其它食物。 CYP3A4 强效诱导剂 避免合并使用强效 CYP3A4 诱导剂（如苯妥英、卡马西平、利福平、利福布丁、利福喷汀和苯巴比妥）。如患者需要合并使用强效 CYP3A4 诱导剂，应考虑将本品以 5 mg 剂量递增，从 10 mg 每日一次增至 20 mg 每日一次。根据药代动力学数据，预期增量后的本品剂量可以使 AUC 调整到未用诱导剂时的 AUC 范围内。然而，尚没有在使用强效 CYP3A4 诱导剂患者中调整给药剂量的临床数据。如果停止服用强效诱导剂，本品剂量应恢复至服用强效 CYP3A4 诱导剂之前的剂量（参见【注意事项】和【药物相互作用】）。 圣约翰草（金丝桃）可非预期地降低依维莫司暴露量，应避免使用。 结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤 推荐剂量 推荐起始剂量为 4.5 mg/m2每日一次。应在有结节性硬化症及其相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤治疗经验的专科医生指导下使用。 剂量按体表面积（BSA，m2）个体化，体表面积的计算采用 Dubois 公式，其中体重（W）的单位是千克(kg)，身高（H）的单位是厘米(cm)： BSA = （W0.425 × H0.725） × 0.007184 对于重度肝功能受损（Child-Pugh C 级）或需要同时使用中效 CYP3A4 和/或 PgP 抑制剂的患者，推荐起始剂量为 2.5 mg/m2每日一次（参见【用法用量】“剂量调整”）。对于需要同时使用强效 CPY3A4 诱导剂的患者，推荐起始剂量为 9 mg/m2每日一次（参见【用法用量】“剂量调整”）。请将计算所得剂量四舍五入到本品最接近的规格。 通过治疗药物监测来指导后续的给药剂量（参见【用法用量】“治疗药物监测”）。必要时可以间隔 2 周后调整剂量以达到谷浓度 5~15 ng/ml（参见【用法用量】“剂量调整”和“治疗药物监测”）。 持续治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。尚不清楚治疗的最佳持续时间。 为了获得最佳临床疗效，按增幅 1~4 mg 来调整个体化剂量以达到目标谷浓度。在计划进行剂量调整时，应考虑到疗效、安全性、合并药物及当时的谷浓度。个体化剂量调整可以基于简单的比例计算： 新的依维莫司剂量 = 当前剂量 × （目标浓度/当前浓度） 例如，患者当前基于 BSA 的剂量是 4 mg，稳态浓度是 4 ng/mL。为了达到超过 Cmin 限值 5 ng/mL 的目标浓度，如 8 ng/mL，新的依维莫司剂量可以调整到 8 mg（在当前日剂量的基础上增加了 4 mg）。之后应该在这一剂量调整后 1~2 周评估谷浓度。 治疗药物监测 对所有患者都应进行常规的依维莫司全血谷浓度监测。如果可能，在治疗期间的治疗药物监测中应使用相同的分析方法和实验室。 应该在治疗开始后、或剂量改变后、开始或调整同时给药的 CYP3A4 和/或 PgP 诱导剂或抑制剂后、或肝功能改变后的大约 1~2 周，评估谷浓度。达到稳定剂量后，在治疗期间，对于体表面积改变的患者应每 3~6 个月监测一次谷浓度，对于体表面积稳定的患者应每 6~12 个月监测一次谷浓度。 调整剂量以使谷浓度达到 5~15 ng/ml。 如果谷浓度低于 5 ng/ml，按 2.5 mg 的幅度增加日剂量。 如果谷浓度大于 15 ng/ml，按 2.5 mg 的幅度降低日剂量。 如果接受最低可用规格剂量的患者需要下调剂量，则应每隔一日给药一次。 剂量调整 不良反应的处理 如果发生严重和/或不可耐受的不良反应，需要减少剂量和/或暂停本品治疗（参见【注意事项】）。将本品剂量降低大约 50%。如果接受最低可用规格剂量的患者需要下调剂量，则应每隔一日给药一次（参见表 1）。 肾功能受损 在肾功能降低患者中没有进行本品临床研究。预期肾功能受损不会影响药物暴露，在肾功能受损患者中不推荐调整依维莫司剂量（参见【药代动力学】）。 肝功能受损 对于重度肝功能受损（Child-Pugh C 级）的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者，本品的起始剂量需降低大约 50%（参见【用法用量】“推荐剂量”）。对于轻度（Child-Pugh A 级）或中度（Child-Pugh B 级）肝功能受损的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者，可能无需调整推荐起始剂量，但是后续给药应基于治疗药物监测。 应在治疗开始后、剂量改变后、或肝功能改变后的大约 2 周，评估依维莫司谷浓度（参见【用法用量】“推荐剂量”和“治疗药物监测”）。 CYP3A4 和/或 P-糖蛋白（PgP）抑制剂 使用本品的患者，需避免同时使用 CYP3A4 强效抑制剂（例如，酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韦、奈法唑酮、沙奎那韦、泰利霉素、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、伏立康唑）（参见【注意事项】“药物相互作用”和【药物相互作用】“可升高依维莫司血药浓度的药物”）。 对于需要使用中效 CYP3A4 和/或 PgP 抑制剂（例如，氨普那韦、呋山那韦、阿瑞匹坦、红霉素、氟康唑、维拉帕米、地尔硫卓、环孢素）的患者： 将本品剂量降低大约 50%。如果接受最低可用规格剂量的患者需要下调剂量，则应每隔一日给药一次（参见【用法用量】“推荐剂量”）。 应在降低剂量后的大约 1-2 周，评估依维莫司谷浓度（参见【用法用量】“推荐剂量”和“治疗药物监测”）。 在停用中效抑制剂 2~3 天后，本品剂量应恢复到开始使用中效 CYP3A4 和/或 PgP 抑制剂之前的剂量水平，并在大约 2 周后再次评估依维莫司谷浓度（参见【用法用量】“推荐剂量”和“治疗药物监测”）。 避免食用已知会抑制细胞色素 P450 和 PgP 活性的食物或营养补充剂（如西柚、西柚汁）。CYP3A4 强效诱导剂 如果有替代治疗可用，应避免同时使用强效 CYP3A4 诱导剂（如苯妥英、卡马西平、利福平、利福布丁、利福喷汀、苯巴比妥）（参见【注意事项】“药物相互作用”及【药物相互作用】“可降低依维莫司血药浓度的药物”）。对于需要使用强效 CYP3A4 诱导剂的患者： 同时使用强 CYP3A4 诱导剂（如，酶诱导性抗癫痫药卡马西平、苯巴比妥和苯妥英）的 SEGA 患者在开始治疗时可能需要增加本品的剂量以达到谷浓度 5~15 ng/mL。将本品的日剂量翻倍并评估耐受性。在剂量翻倍的大约 2 周后评估依维莫司谷浓度。必要时按增幅 1~4 mg 进一步调整剂量以维持谷浓度。 对于在开始依维莫司治疗时没有同时接受强诱导剂的 SEGA 或癫痫患者，加用一种强诱导剂可能需要提高本品剂量。将本品的日剂量翻倍并评估耐受性。在剂量翻倍的大约 2 周后评估依维莫司谷浓度。必要时按增幅 1~4 mg 进一步调整剂量以维持谷浓度。 同时加用另一种强效 CYP3A4 诱导剂可能无需额外调整剂量。在启用额外的诱导剂大约 2 周后评估依维莫司谷浓度。必要时按增幅 1~4 mg 进一步调整剂量以维持谷浓度。 如果停用多种强效 CYP3A4 诱导剂中的某一种，可能无需额外调整剂量，但需在终止这一诱导剂大约 2 周后评估依维莫司谷浓度。如果停用所有强诱导剂，本品剂量在恢复至开始使用强 CYP3A4 诱导剂之前的剂量之前应该考虑至少 3~5 天的洗脱期（这是去除重要的酶诱导作用的合理时间），并且在约 2 周后评估依维莫司谷浓度（参见【用法用量】“治疗药物监测”、【注意事项】“药物相互作用”及【药物相互作用】）。 避免食用已知会诱导细胞色素 P450 活性的食物或营养补充剂（如圣约翰草[金丝桃]）。 遗漏剂量 本品在正常服用时间后 6 小时内均可补服遗漏剂量，超过 6 小时后应跳过该剂量，次日按正常时间服用本品。不可将剂量翻倍以弥补遗漏剂量。

肿瘤学-安全性特征总结 药物不良反应（ADR，即研究者怀疑与治疗相关的）信息基于在随机、双盲、安慰剂或活性药物对照、与已批准的肿瘤适应症有关的III期和II期临床研究中接受本品治疗的患者（N=2672）的安全性合并数据。 在安全性合并数据中，最常见的药物不良反应（发生率≥1/10，并且研究者怀疑事件与研究治疗相关）分别为（按降序排列）：口腔炎，皮疹，疲劳，腹泻，感染，恶心，食欲下降，贫血，味觉障碍，非感染性肺炎，周围水肿，高血糖，虚弱，瘙痒，体重下降，高胆固醇，鼻衄，咳嗽和头痛。 最常见的3-4级药物不良反应（发生率≥1/100且<1/10，并且研究者怀疑事件与研究治疗相关）为口腔炎，贫血，高血糖，疲劳，感染，非感染性肺炎，腹泻，虚弱，血小板减少，中性粒细胞减少，呼吸困难，淋巴细胞减少，蛋白尿，出血，低磷血症，皮疹，高血压，谷草转氨酶（AST）升高，谷丙转氨酶（ALT）升高，感染性肺炎和糖尿病。 肿瘤学临床试验中发生的药物不良反应的列表总结 表2列出了合并数据的安全性分析中得出的药物不良反应发生频率分类。 药物不良反应按MedDRA系统器官分类列出。在每个系统器官分类中，药物不良反应按照发生频率的降序排列。在每个频率组中，药物不良反应再按发生频率的降序排列。此外，每个不良反应相应的频率分类按如下规定（CIOMSIII）：十分常见（≥1/10）；常见（≥1/100且<1/10）；偶见（≥1/1,000且<1/100）；罕见（≥1/10,000且<1/1,000）；十分罕见（<1/10,000）。 表2：肿瘤学试验中的药物不良反应 有临床意义的实验室异常 在双盲、III期试验的安全性合并数据库中，以下为新发生的或加重的、有临床意义的实验室检查异常且发生率≥1/10（十分常见，按发生频率降序排列）： ·血液学：血红蛋白减少，淋巴细胞减少，白细胞减少，血小板计数下降和中性粒细胞减少（或统称为全血细胞减少）。 ·临床生化：空腹血糖升高，胆固醇升高，甘油三酯升高，AST升高，血磷降低，ALT升高，肌酐升高，血钾降低和白蛋白降低。 观察到的大多数异常（≥1/100）为轻度（1级）或中度（2级）。3或4级血液学和生化指标异常包括： ·血液学：淋巴细胞减少，血红蛋白减少（很常见）；中性粒细胞减少，血小板减少，白细胞减少（均为常见）。 ·临床生化：血糖（空腹）升高（十分常见）；血磷降低，血钾降低，AST升高，ALT升高，肌酐升高，总胆固醇升高，甘油三酯升高，白蛋白降低（均为常见）。 尚缺乏中国胰腺神经内分泌瘤患者接受本品治疗的安全性数据。 TSC-安全性特征总结 药物不良反应（ADR）信息基于3项随机、双盲、安慰剂对照、III期研究（包括盲态治疗期和开放治疗期）和一项非随机、开放、单臂、II期研究中接受本品治疗的TSC患者（N=612，包括409名18岁以下患者）的合并数据，见表3。 表3：本品的TSC研究的安全性合并数据 在合并的安全性数据库中，最常见的药物不良反应（发生率≥1/10）分别为（按降序排列）口腔炎，鼻咽炎，发热，腹泻，上呼吸道感染，呕吐，咳嗽，头痛，皮疹，闭经，痤疮，月经不规则，感染性肺炎，鼻窦炎，尿路感染，咽炎，食欲下降，疲劳和高胆固醇血症。 最常见的3-4级药物不良反应（发生率≥1/100且<1/10）为感染性肺炎，口腔炎，闭经，中性粒细胞减少，发热，月经不规则，蜂窝组织炎和低磷血症。 TSC临床试验中发生的药物不良反应的列表总结 表4列出了基于依维莫司TSC研究（包括双盲和开放研究以及扩展研究）的合并数据得出的药物不良反应发生率，覆盖的中位暴露持续时间为27.4个月（在TSC伴发的SEGA和TSC伴发的肾血管平滑肌脂肪瘤研究中约为47个月，在TSC伴发的癫痫研究中约为21个月）。药物不良反应按MedDRA系统器官分类列出。每个不良反应相应的频率分类按如下规定：十分常见（≥1/10）；常见（≥1/100且<1/10）；偶见（≥1/1,000且<1/100）；罕见（≥1/10,000且<1/1,000）；十分罕见（<1/10,000）；不详（根据已获得的数据无法估计）。在每个发生频率分组中，药物不良反应均按发生频率的降序排列。 感染和传染：鼻咽炎，.上呼吸道感染，感染性肺炎，鼻窦炎，尿路感染，咽炎；中耳炎，蜂窝组织炎,链球菌性咽炎，病毒性胃肠炎，牙龈炎；偶见带状疱疹，脓毒症，病毒性支气管炎。 血液和淋巴系统疾病：常见贫血，中性粒细胞减少，白细胞减少，血小板减少,淋巴细胞减少。 免疫系统疾病：常见过敏。 有临床意义的实验室异常 在TSC试验的安全性合并数据库中，以下新发生或加重的、有临床意义的实验室异常的发生率≥1/10（十分常见，按发生频率降序排列） ·血液学：部分凝血活酶时间延长，中性粒细胞减少，血红蛋白减少，白细胞减少，血小板计数减少和淋巴细胞减少。 ·临床生化：胆固醇升高，甘油三酯升高，AST升高，ALT升高，磷降低，碱性磷酸酶升高和空腹血糖升高。 大多数实验室异常为轻度（1级）或中度（2级）。3-4级血液学和生化指标异常包括： ·血液学：中性粒细胞减少，部分凝血活酶时间延长，血红蛋白减少（均属常见），淋巴细胞减少，血小板计数下降，和白细胞减少（偶见）。 ·临床生化：血磷降低，甘油三酯升高，碱性磷酸酶升高，AST升高，ALT升高（均属于常见），胆固醇升高和空腹血糖升高（均属于偶见）。 尚缺乏中国结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤和肾血管平滑肌脂肪瘤患者接受本品治疗的安全性数据。 选择的不良反应的描述 在临床试验和上市后自发报告中曾发现依维莫司引起乙型肝炎病毒再激活的严重病例，其中包括死亡的病例。在免疫抑制期间，感染再激活是一种预期事件（参见【注意事项】）。 在临床试验和上市后自发报告中曾发现依维莫司引起急性肾衰（包括死亡结局的病例）和蛋白尿。建议对肾功能进行监测（参见【注意事项】）。 在临床试验和上市后自发报告中曾发现依维莫司引起闭经（包括继发性闭经）。 在临床试验和上市后自发报告中，在依维莫司治疗中曾报告耶氏肺孢子虫肺炎，部分病例为死亡结局（参见【注意事项】）。 在临床试验和上市后自发报告中，在同时使用或没有同时使用ACE抑制剂的患者中都曾报告血管性水肿（参见【注意事项】）。 在激素受体阳性、HER2阴性的绝经后晚期乳腺癌女性患者中进行的一项上市后单臂研究（N=92）中发现，在启用依维莫司（10mg/日）联合依西美坦（25mg/日）治疗时给予局部地塞米松0.5mg/5mL、不含酒精的口腔溶液（用10mL漱口2分钟，之后吐掉，每天重复4次，连续8周）作为漱口水可以降低口腔炎的发生率及严重程度。在用地塞米松口腔溶液漱口并吐掉之后至少1小时内不得进食或饮水。8周时≥2级的口腔炎的发生率（n=2/85名可评估患者）低于在这一患者群中进行的另一项3期研究（BOLERO-2）的历史报告数据（n=132/482）。1级口腔炎的发生率为18.8%（n=16/85），没有报告3或4级口腔炎。除了该研究中口腔念珠菌病的发生率（2.2%，n=2/92）高于BOLERO-2的数据（0.2%，n=1/482）之外，该研究的总体安全性特征与依维莫司用于肿瘤及TSC适应症的已建立数据相一致。 特殊人群 儿科患者（18岁以下） 对于无需立即手术的TSC相关的SEGA儿科患者，建议使用依维莫司。依维莫司用于儿科癌症患者的安全性和有效性尚未建立。 以下两项临床试验证明了本品用于TSC相关的SEGA儿科患者的安全性。 所有年龄组的药物不良反应的整体类型，发生频率和严重程度均相似，只有感染例外，它的发生频率和严重程度在6岁以下患者中更高。137名患者中有总共46名（34%）6岁以下患者发生3或4级感染，相比之下，6至18岁以下患者中的发生频率为49/272（18%），在18岁及以上患者中的发生频率为24/203（12%）。在18岁以下接受依维莫司治疗的409名患者中报告了2例感染引起死亡的病例。 临床试验的结果未见依维莫司对生长和青春期发育产生影响。 在TSC相关的SEGA的更年轻患者中观察到剂量标准化（按mg/m2）Cmin更低的趋势。在更年轻的患者组中，按mg/m2标准化后的中位Cmin更低，表明依维莫司清除率（按体表面积标准化）在更年轻的患者中更高。 老年患者（≥65岁） 在合并的肿瘤学安全性数据库中，37%采用依维莫司治疗的患者≥65岁。 发生导致终止本品治疗的药物不良反应的肿瘤患者比例在≥65岁患者组中更高（20%vs.13%）。导致终止本品治疗的最常见药物不良反应（≥1/100）为非感染性肺炎（包括间质性肺病）、口腔炎、疲劳、呼吸困难。

对本品有效成分、其它雷帕霉素衍生物或本品中任一辅料过敏者禁用。 在使用依维莫司 和其它雷帕霉素衍生物患者中已观察到的过敏反应表现包括但不限于：过敏、呼吸困难、潮 红、胸痛或血管性水肿（例如，伴或不伴呼吸功能不全的气道或舌肿胀）。

非感染性肺炎 非感染性肺炎是雷帕霉素衍生物（包括本品）的类效应。在临床试验中，本品治疗患者中有19%的患者报告非感染性肺炎。常见药物毒性反应标准（CTC）3级和4级的非感染性肺炎发生率分别为4.0%和0.2%（参见【不良反应】）。曾观察到个例死亡。 \n\n 有非特异性呼吸系统体征和症状（如缺氧、胸腔积液、咳嗽或呼吸困难）的患者并经相应检查排除了感染、肿瘤和其它原因，应考虑非感染性肺炎的诊断。告知患者要迅速报告任何新出现的或加重的呼吸道症状。 放射学改变提示有非感染性肺炎但患者仅有极少（或没有）症状时，可继续本品治疗无需调整剂量。影像学检查似乎过高估计了临床肺炎的发生率。 如果为中度症状，考虑中断治疗直至症状改善。可考虑使用皮质类固醇。可以按之前所用剂量的大约一半重新开始本品治疗（参见【用法用量】）。 对于4级非感染性肺炎病例，停止本品治疗。可考虑使用皮质类固醇直至临床症状缓解。对于3级非感染性肺炎，应中断本品治疗直至缓解至<1级。根据个体患者的临床状况，可以按之前所用剂量的大约一半重新开始本品治疗（参见【用法用量】）。如果再次发生3级事件，应考虑终止本品治疗。 对于需要使用皮质类固醇以治疗非感染性肺炎的患者，可以考虑进行耶氏肺孢子虫肺炎（PJP）的预防治疗。 即使在减量的情况下亦有发生肺炎的报告。 感染 本品具有免疫抑制性，因此患者易于感染细菌、真菌、病毒或原虫，包括机会致病菌导致的感染（参见【不良反应】）。曾在使用本品治疗的患者中报告过局部感染和全身性的感染（包括肺炎、分枝杆菌感染）、其它细菌感染和侵入性真菌感染（如曲霉菌病或念珠菌病）、病毒感染（包括乙型肝炎病毒再激活）。少数为重度（例如导致脓毒症，呼吸衰竭或肝衰竭）或致命性感染。 医师和患者应该知道使用本品治疗会增加感染的风险。在开始本品治疗前应彻底治疗已经存在的侵入性真菌感染。服用本品时应警惕感染的症状和体征；如果诊断为感染，应迅速开始相应的治疗并考虑中断或停止本品的治疗。如果诊断为侵入性全身真菌感染，应立即停止本品治疗并进行相应的抗真菌治疗。 在依维莫司的治疗患者中，曾报告耶氏肺孢子虫肺炎的病例，部分病例为死亡结局。耶氏肺孢子虫肺炎可能与同时使用皮质类固醇或其他免疫抑制剂有关。如患者需要同时使用皮质类固醇或其他免疫抑制剂，应考虑给予耶氏肺孢子虫肺炎的预防治疗。 同时使用血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂的治疗中发生的血管性水肿 同时使用血管紧张素转化酶抑制剂的患者，可能发生血管性水肿（如气道或舌肿胀，伴有或不伴有呼吸道损害）的风险升高。 口腔炎 口腔炎包括口腔溃疡和口腔粘膜炎。在临床试验中，发生率大约为44%~86%。4%~9%的患者报告了3级或4级口腔炎（参见【不良反应】）。口腔炎大部分在治疗的前8周内发生。 如果发生口腔炎，建议使用局部治疗，但含酒精、过氧化物、碘或百里香的漱口液会加重病情，应避免使用（参见【用法用量】）。除非诊断为真菌感染，否则不应使用抗真菌药（参见【药物相互作用】）。 在一项包括92名绝经后乳腺癌患者的单臂研究中，在依维莫司联合依西美坦治疗的前8周内使用局部的、不含酒精的皮质类固醇口腔溶液作为漱口水。在该研究中观察到口腔炎的发生率及严重程度均出现有临床意义的下降（参见【不良反应】）。 肾功能衰竭事件 在本品治疗的患者中观察到肾衰病例（包括急性肾衰），有些可导致死亡。对于存在可能会进一步损害肾功能的其它风险因素的患者，尤其应监测肾功能（参见“实验室检查和监测”）。 实验室检查和监测 肾功能 本品治疗患者中已有血肌酐增加和蛋白尿的报告（参见【不良反应】）。建议在开始本品治疗前监测肾功能，包括检测血尿素氮（BUN）、尿蛋白和血肌酐，并定期复查。 血糖 本品治疗患者中已有高血糖症的报告（参见【不良反应】）。建议在开始本品治疗前以及治疗后定期检查空腹血糖。如果本品与可能会引起高血糖的其它药物联合使用，建议进行更频繁的检查。如果可能，应该在患者开始本品治疗前获得理想的血糖控制。 血脂 本品治疗患者中曾有血脂异常（包括高胆固醇血症和高甘油三酯血症）的报告。建议在开始本品治疗之前检查血胆固醇和甘油三酯，之后定期检查，并建议采用适当的医学治疗进行处理。 血液学参数 本品治疗患者中有血红蛋白、淋巴细胞、中性粒细胞和血小板减少的报告（参见【不良反应】）。建议在开始本品治疗前检查全血细胞计数，并定期复查。 药物相互作用 强效CYP3A4抑制剂能显著增加依维莫司暴露量，应避免合并使用（参见【用法用量】和【药物相互作用】）。 当合用中效CYP3A4和/或PgP抑制剂时，建议减少本品剂量（参见【用法用量】和【药物相互作用】）。 与强效CYP3A4诱导剂合用时，建议增加本品剂量（参见【用法用量】和【药物相互作用】）。 肝功能受损 在肝功能受损患者中，依维莫司暴露量增加（参见【药代动力学】）。对于重度肝功能受损（Child-PughC级）的晚期肾细胞癌和晚期胰腺神经内分泌瘤患者，如果预期利益超过风险，可以减量使用本品。对于轻度（Child-PughA级）或中度（Child-PughB级）肝功能受损患者，建议降低剂量（参见【用法用量】和【药代动力学】）。对于轻度或中度肝功能受损的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者，应基于治疗药物监测来调整本品的剂量。对于重度肝功能受损的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者，本品的起始剂量需降低大约50%，并基于治疗药物监测来调整后续给药（参见【用法用量】“治疗药物监测”和“剂量调整”）。 接种疫苗 在本品治疗期间应避免接种活疫苗，避免与接种过活疫苗的人密切接触。活疫苗举例：鼻内流感、麻瘆、腮腺炎、风瘆、口服脊髓灰质炎、卡介苗、黄热病、水痘和TY21a伤寒疫苗。 对于无需立即治疗的室管膜下巨细胞星形细胞瘤儿童患者，在开始治疗之前应根据相应的计划免疫指南完成建议的儿童期活疫苗序列的接种。适当情况下可以采用疫苗快速接种方案。 胚胎-胎儿毒性 参见【孕妇及哺乳期妇女用药】。 影响伤口愈合 影响伤口愈合是雷帕霉素衍生物包括依维莫司在内的一个类作用，依维莫司使伤口愈合延迟，并增加了发生伤口相关并发症的风险，如伤口裂开、伤口感染、切口疝、淋巴囊肿和血肿。这些伤口相关并发症可能需要外科介入治疗。围手术期应慎用本品。

尚不明确。

在孕妇中尚没有进行充分和良好对照的本品研宄。但根据其作用机制，孕妇应用本品可 能引起胎儿损害。在低于人体暴露量的动物母体暴露水平，依维莫司可引起胚胎-胎仔毒性。 如果妊娠期间应用该药或在用药期间怀孕，应告知患者该药对胎儿的潜在危害。应建议育龄 期女性在服用本品期间采取有效的避孕措施，直至治疗结束后8周。 目前未知依维莫司是否被分泌至人乳中。进入大鼠乳汁的依维莫司和/或其代谢产物的浓 度比母体血清中高3.5倍。因许多药物均分泌至人乳汁中，依维莫司有导致乳儿发生严重不良 反应的可能性，因此应根据药物对母亲的重要性决定是否停止哺乳或停止药物治疗。 尚不明确。对于晚期肾细胞癌和晚期胰腺神经内分泌瘤，本品暂无儿童用药数据。 本品建议用于需要治疗干预但无法通过根治性手术切除的多1岁的结节性硬化症相关的室 管膜下巨细胞星形细胞瘤儿童患者。需要在有经验的专科医生指导下使用。 在二项临床研宄中观察到的持久的客观缓解（通过室管膜下巨细胞星形细胞瘤肿瘤体积 的缩小来判断）证明了本品治疗结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤儿童患者的有效性（参见【临床试验】）。尚未证明室管膜下巨细胞星形细胞瘤儿童患者能否获得疾病相关症状改善和总生存期延长。本品对生长和青春期发育的长期作用尚不清楚。 研宄1是一项在儿童和成人患者中进行的随机、双盲、多中心研宄，以对比本品（n=78） 与安慰剂（n=39）。患者的中位年龄为9.5岁（范围0.8-26岁）。在随机时，共有20名患者 为<3岁，54名患者为3至<12岁，27名患者为12至<18岁，16名患者为≥18岁。除了<3岁 年龄组的严重不良事件一一感染的人均发生率更高以外，所有年龄组的其它药物不良反应的 整体性质、类型和发生频率相似。在<3岁年龄组中，13名采用本品治疗患者中共有6名 （46%）发生至少一次因感染导致的严重不良事件，而7名安慰剂治疗患者中有2名 （29%）。任何年龄组中均未见因感染而终止本品的治疗（参见【不良反应】）。亚组分析 显示，在接受本品治疗的所有儿童年龄亚组中，室管膜下巨细胞星形细胞瘤体积缩小。 研究2是一项在≥3岁患者中进行的开放、单组、单中心的研宄（N=28）；患者的中位 年龄为11岁（范围3-34岁）。共有16名患者为3至<12岁，6名患者为12至<18岁，6名患者为多18岁。不良反应的发生频率在各年龄组之间基本相似（参见【不良反应】）。亚组分析显示，在接受本品治疗的所有儿童年龄亚组中，室管膜下巨细胞星形细胞瘤体积缩小。 根据体表面积标准化后的依维莫司清除率，对比结果为室管膜下巨细胞星形细胞瘤儿科患者高于成人患者。在其它两项随机研究（晚期肾细胞癌和晚期胰腺神经内分泌瘤）中发现，老年患者与相对年轻患者之间的疗效总体上并无差异。在晚期肾细胞癌随机研宄中，本品治疗患者41%为≥65岁，其中7%为≥75岁。在晚期胰腺神经内分泌瘤随机研宄中，本品治疗患者30%为≥65岁，其中7%为≥75岁。 其它临床试验中也未见老年患者与相对年轻患者之间存在疗效差异，但不能排除某些老年个体有较高的敏感性，在老年患者中不需进行剂量调整，但建议密切监测不良反应并适当地剂量调整。

D级：D级

依维莫司是CYP3A4底物，也是多种药物外排泵PgP的底物和中效抑制剂。在体外，依维莫司是CYP3A4的竞争性抑制剂和CYP2D6的混合抑制剂。 可升高依维莫司血药浓度的药物 CYP3A4抑制剂和PgP抑制剂 在健康受试者中，与单独使用本品相比较，本品与下列药物合并使用时依维莫司的暴露量显著增加： 酮康唑（强效CYP3A4抑制剂和PgP抑制剂），Cmax和AUC分别增加3.9倍和15.0倍。 红霉素（中效CYP3A4抑制剂和PgP抑制剂），Cmax和AUC分别增加2.0倍和4.4倍。 维拉帕米（中效CYP3A4抑制剂和PgP抑制剂），Cmax和AUC分别增加2.3倍和 3.5 倍。 不应与CYP3A4强效抑制剂合并用药（参见【用法用量】和【注意事项】）。 本品应谨慎与中效CYP3A4和/或PgP抑制剂合用。如不能选择治疗，应降低本品剂量 （参见【用法用量】和【注意事项】）。 *可降低依维莫司血药浓度的药物 * CYP3A4诱导剂 在健康受试者中，与单独使用依维莫司相比较，本品与利福平（CYP3A4强效诱导剂）合 并使用时，依维莫司AUC和Cmx分别降低63%和58%。本品与CYP3A4或PgP强效诱导剂 合并使用时，如不能选择治疗，应考虑增加本品剂量。圣约翰草会不预期地降低依维莫司暴露量，应避免使用（参见【用法用量】）。 可被依维莫司改变血药浓度的药物 健康受试者研宄显示，在本品与羧甲基戊二酸单酰辅酶A （HMG-CoA）还原酶抑制剂阿 托伐他汀（CYP3A4底物）、普伐他汀（非CYP3A4底物）之间没有具临床意义的药代动力 学相互作用，群体药代动力学分析也没有检测到辛伐他汀（CYP3A4底物）影响本品清除率的情况。 在健康受试者中进行的研宄结果显示：同时口服咪达唑仑（敏感的CYP3A4底物）和依 维莫司导致咪达唑仑Cmx上升25%，咪达唑仑AUC0-inf上升30%。 依维莫司使抗癫痫药（AED）卡马西平、氯巴占和氯巴占的代谢物 N-去甲基氯巴占的给药前浓度升高了大约 10%。这些 AED 的给药前浓度升高在临床上不太可能有重大意义，对于治疗指数狭窄的 AED（如，卡马西平），可能需要考虑调整剂量。依维莫司不会影响属于 CYP3A4 底物的 AED（氯巴占，安定，非尔氨酯和唑尼沙胺）的给药前浓度。依维莫司对其它 AED（包括丙戊酸、托吡酯、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英和扑米酮）的给药前浓度也没有影响。 依维莫司和依西美坦合并给药使依西美坦的 Cmin 和 C2h 分别升高了 45%和 71%。但是，两组之间相应的稳态（4 周时）雌二醇水平未见差异。在接受两药合用的激素受体阳性的晚期乳腺癌患者中，与依西美坦有关的不良事件未见升高。依西美坦水平的升高不太可能对疗效或安全性产生影响。 依维莫司与长效奥曲肽合用时，奥曲肽Cmin上升约50%。这个升高对晚期神经内分泌 瘤患者使用依维莫司的疗效反应没有临床显著的影响。

Novartis Pharma Stein AG

86978679002239，86978679002253，86978679002246

依维莫司/为 mTOR 的选择性抑制剂。mTOR 是一种关键丝氨酸-苏`氨酸激酶，在一些人体肿瘤中活性上调。依维莫司可与胞内蛋白 FKBP12 结合形成抑制性的复合体 mTORC1，该复合体可抑制 mTOR 的活性。 mTOR 信号通路的抑制可导致转录调节因子 S6 核糖体蛋白激酶（S6K1）和真核生物延伸因子 4E-结^合蛋白（4E-BP）的活性降低，从而干扰细胞周期、血管新生、糖酵解等相关蛋白的翻译和合成。 依维莫司可使血管内皮生长因子（VEGF）的表达减少。依维莫司是肿瘤细胞、内皮细胞、成纤维细胞、血管平滑肌细胞生长-和增殖的强效抑制剂，并可在体内外抑制实体瘤的糖酵解。

一般毒性： 在小鼠、大鼠、小型猪、猴和家兔中对依维莫司的非临床安全性进行了评价。 主要的靶器官及毒性表现为：部分动物种属中的雄性和雌性生殖系统出现睾丸输精管退化、 附睾的精子含量下降和子宫萎缩；大鼠和小鼠的肺泡巨噬细胞数增加；猴和小型猪的胰腺分 泌细胞脱颗粒和空泡化，猴胰岛细胞的退化；大鼠眼睛晶状体前缝混浊。大鼠中观察到小管 上皮细胞中的年龄相关性脂褐素沉积增加，肾积水增多的轻微肾脏改变，小鼠中观察到损伤 加重的轻微肾脏改变。 使用依维莫司出现了自发生理疾病的加重，如大鼠慢性心肌炎、猴血浆和心脏柯萨齐病 毒感染、小型猪胃肠道球虫感染、小鼠和猴的皮肤病变，这些反应通常可在全身暴露水平处 于治疗暴露量范围内或超出治疗暴露量范围时出现。仅在大鼠中因为高组织分布，在低于治 疗学暴露量时即可发生。 幼鼠毒性试验结果显示，在剂量低至0.15mg/kg/日时，可观察到发育标志剂量相关的延迟， 包括开眼延迟、发育缓慢、学习和记忆阶段潜伏时间延长。 遗传毒性： 体外试验（Ames试验、小鼠淋巴细胞瘤L5178Y突变试验、中国仓鼠细胞染 色体畸变试验）和体内试验（小鼠骨髓微核试验）结果均未显示依维莫司具有遗传毒性。 生殖毒性： 雄性大鼠生育力试验结果显示，在0.5mg/kg及以上剂量时睾丸形态受到影响。 在5mg/kg剂量时（该剂量的暴露量在治疗暴露量范围内）精子活动、精子数目和血浆睾酮水 平、生育力降低，以上不良影响可恢复。雌性大鼠生育力不受影响，但依维莫司可通过胎盘 并产生胚胎毒性。依维莫司在全身暴露量低于治疗水平时可造成大鼠胚胎毒性/胎仔毒性，表 现为动物死亡和胎鼠体重下降，在0.3和0.9mg/kg时观察到骨骼改变和畸形（如胸骨裂）的 发生率增加。家兔中增加的晚期再吸收提示依维莫司对家兔具有胚胎毒性。 致癌性： 小鼠和大鼠给予依维莫司长达2年，剂量分别相当于临床估算暴露量的3.9倍和 0.2倍时，均没有显示任何潜在致癌性。

吸收 晚期实体瘤患者中，口服本品5mg至70mg后1-2小时达到浓度峰值。单次给药后， 5mg和10mg之间的Cmax与剂量呈比例。剂量为20mg及更高时，Cmax增加小于剂量升高比例， 但AUC在5mg-70mg范围内与剂量呈比例。每日一次给药后，于两周内达到稳态。 结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者中的剂量比例：在结节性硬化症相 关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者中，1.35mg/m2至14.4mg/m2剂量范围内，依维莫司Cmin 大致与剂量成正比。 食物效应 在健康受试者中，高脂餐降低本品10mg片剂全身暴露量（AUC）的22°%，降低Cmax 54°%。低脂餐降低AUC 32°%，降低Cmax 42°%。但食物对吸收后阶段的药时曲线无明显影响。 分布 依维莫司的血液-血浆浓度比（在5-5000ng/ml范围内呈浓度依赖性）为17%-73%。在给 予本品10mg/日一次的癌症患者中，检测的依维莫司血浆浓度约为全血浓度的20%。健康受 试者和中度肝功能受损患者的血浆蛋白结合率均为约74%。 代谢 依维莫司是CYP3A4和PgP底物。口服给药后，人体血循环中的主要成分是依维莫司。 在人血中已检测到依维莫司的6个主要代谢产物，包括3个单羟基化代谢产物、2个水解开环 产物和1个依维莫司磷脂酰胆碱共轭化合物。在用于毒理研宄的动物种类中也发现了这些代 谢产物，并显示代谢产物活性比依维莫司活性约低100倍。 在体外试验中，依维莫司竞争性抑制CYP3A4的代谢活性，是CYP2D6底物右美沙芬的 混合性抑制剂。10mg/日一次口服给药后，平均稳态Cmx低于体外抑制Ki值12倍以上。因此， 依维莫司不太可能影响CYP3A4和CYP2D6底物的代谢。 排泄 尚没有在癌症患者中进行专门的排泄研宄。接受环孢菌素治疗的移植患者单次口服3mg 放射标记的依维莫司后，80%的放射活性物经粪便排出，5%经尿排泄。在尿和粪便中均没有 检测出母体药物。依维莫司平均消除半衰期约为30小时。 稳态药代动力学 晚期实体瘤患者每日或每周应用依维莫司之后，在每日5至10mg给药范围内、每周5至 70mg给药范围内，稳态AUC0-τ与剂量呈比例。在每日给药方案中于两周内达到稳态。在每日 和每周给药方案中，5mg至10mg剂量范围之间，Cmax与剂量呈比例。在20mg/周及更高剂量 水平时，Cmax增加低于剂量比例。在给药后1-2小时达到Wx。每日给药达到稳态时，AUC0-τ与给药前谷浓度之间有显著的相关性。依维莫司的平均消除半衰期大约是30小时。

片剂

2.5mg;10mg;5mg

盒装，30片/盒。

30℃以下贮藏。避光、防潮。 避免儿童误取。

7800

36个月

H20150093，H20171146，H20171145