伏立康唑胶囊说明书

Voriconazole Capsules

伏立康唑

本品主要成份为伏立康唑，化学名称为：（2R，3S）-2-（2，4-二氟苯基）-3-（5-氟基-4-嘧啶）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-丁醇。 分子式：C₁₆H₁₄F₃N_6O 分子量：349.3

本品内容物为白色或类白色颗粒。

本品是一种广谱的三唑类抗真菌药，其适应症如下： 治疗侵袭性曲霉病。 治疗非中性粒细胞减少患者中的念珠菌血症。 治疗对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染（包括克柔念珠菌）。 治疗由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染。 本品应主要用于治疗患有进展性、可能威胁生命的感染的患者。

伏立康唑胶囊应至少在饭前1小时或者饭后1小时后服用。 使用伏立康唑治疗前或治疗期间应监测血电解质，如存在低钾血症、低镁血症和低钙血症等电解质紊乱应予以纠正

在治疗实验中最为常见的不良事件（所有原因）为视觉障碍、发热、皮疹、恶心、呕吐、腹泻、头痛、败血症、周围性水肿、腹痛以及呼吸功能紊乱。与治疗有关的，导致停药的最常见不良事件包括肝功能检验值增高、皮疹和视觉障碍。

本品禁用与已知对伏立康唑或其辅料过敏者

过敏反应：已知对其他唑类药物过敏者慎用本品

心血管系统： 包括伏立康唑在内的一些唑类药物与QT间期延长有关。已有报道极少数使用本品的患者发生了尖端扭转型室性心动过速。这些患者均伴有一些危险因素，例如曾经接受过的化疗具有心脏毒性、心肌病、低钾血症或同时使用其他可能会诱发尖端扭转型室性心动过速的药物

在临床试验中有3例儿科患者意外发生药物过量。这些患者接受了5倍于静脉推荐剂量的伏立康唑，其中有1例为持续10分钟的畏光不良事件。 目前尚无已知的伏立康唑的解毒剂。 伏立康唑已知的血药透析的消除率为121ml/min赋型剂SBECD的血液透析淸除率为55ml/min。所以当药物过量时血液透析有助于将伏立康唑和SBECD从体内淸除。

孕妇 目前伏立康唑在孕妇中的应用尚无足够资料。 动物实验显示本品有生殖毒性（参见【药理毒理】），但对人体的潜在危险性尚未确定。 伏立康唑不宜用于孕妇，除非对母亲的益处显著大于对胎儿的潜在毒性。 育龄期妇女 育龄期妇女应用伏立康唑期间需采取有效的避孕措施。 哺乳期妇女 尚无伏立康唑在乳汁中分泌的资料。除非明显的利大于弊，否则哺乳期妇女不宜使用伏立康唑。 在245例2岁到＜12岁的儿童患者中研究了伏立康唑的安全性，这些患者在药代动力学试验（87例儿童患者）和同情性使用项目（158例儿童患者）中应用了伏立康唑。这245例患儿中的不良事件特征与成年人中的情况相似。22例年龄不足2岁的患者在同情性使用项目中接受了伏立康唑治疗，报告了下列不良事件（不能排除与伏立康唑有关）：光敏反应（1），心律失常（1），胰腺炎（1），胆红素血症（1），肝酶升高（1），皮疹（1）和视乳头水肿（1）。上市后报道中已有儿童患者胰腺炎的报道。 在多剂量给药的治疗研究中，≥65岁的患者占9.2%，≥75岁的患者占1.8%。在一项健康志愿者中进行的研究显示，老年男性的总暴露量（AUC）和血药峰浓度（Cmax）较年轻男性为高。对10项伏立康唑治疗研究中552例患者的药代动力学资料进行分析，结果显示静脉滴注或口服伏立康唑后，老年患者的血药浓度较年轻患者大约高80%-90%。但是，总的安全性老年人与年轻人相仿，因此无需调整剂量

C级：

除非特别注明，药物相互作用的研究系在健康男性志愿者中进行。采用多剂量的给药方法，每次口服200mg，每日二次，直至达到稳态浓度。这些研究结果对于其他人群和其他给药途径亦有参考意义。 本节阐述了其他药物对于伏立康唑的影响，伏立康唑对其他药物的影响以及两药间的相互作用。相互作用的第1和第2部分按下列顺序阐述：禁止合用；合用时需要调剂量并进行密切的临床和/或生物学监测；最后是无明显药代动力学相互作用，但可能对临床治疗有益。 其它药物对伏立康唑的影响 伏立康唑通过细胞色素P450同工酶代谢，包括CYP2C19，CYP2C9和CVP3A4。这些同工酶的抑制剂或诱导剂可以分别增高或降低伏立康唑的血药浓度。 利福平（CYP450诱导剂）：与利福平（每日一次，每次600mg）合用，伏立康唑的Cmax（血药峰浓度）和AUCt（给药间期的药时曲线下面积）分别降低93%和96%。因此禁止本品与利福平合用

伏立康唑的作用机制是抑制真菌中由细胞色素P450介导的14α-甾醇去甲基化，从而抑制麦角甾醇的生物合成。体外试验表明伏立康唑具有广谱抗真菌作用。本品对念珠菌属（包括耐氟康唑的克柔念珠菌，光滑念珠菌和白色念珠菌耐药株）具有抗菌作用，对所有检测的曲霉菌属真菌有杀菌作用。此外，伏立康唑在体外对其他致病性真菌也有杀菌作用，包括对现有抗真菌药敏感性较低的菌属，例如足放线病菌属和镰刀菌属。 动物实验发现，伏立康唑的最低抑菌浓度值与其疗效有关。但是在临床研究中，最低抑菌浓度与临床疗效之间并无相关性，并且药物的血药浓度和临床疗效之间似乎也无相关性。这是唑类抗真菌药的特点。 微生物学临床试验表明伏立康唑对曲霉属，包括黄曲霉、烟曲霉、土曲霉、黑曲霉、构巢曲霉；念珠菌属，包括白色念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌以及部分都柏林念珠菌、平常念珠菌和吉利蒙念珠萌；足放线病菌属，包括尖端足分支霉和多育足分支霉和镰刀菌属有临床疗效（好转或治愈，参见后面的临床经验部分）。 其他伏立康唑治疗有效（通常为治愈或好转）的真菌感染包括链格孢属、皮炎芽生菌、头分裂芽生菌、支孢霉菌、粗球孢子菌、冠状耳霉、新型隐球菌、喙状明脐菌、棘状外瓶霉、裴氏着色霉、足菌肿马杜拉菌、拟青霉属、靑霉菌属，包括马尼弗氏青霉菌、烂木瓶霉、短帚霉和毛孢子菌属，包括白色毛孢子菌感染。 体外试验观察到伏立康唑对以下临床分离的真菌有抗菌作用，包括顶孢霉属、链格孢属、双极霉属、支孢瓶霉属、荚膜组织胞浆菌。伏立康唑在0.05-2μg/ml的浓度范围，可以抑制大多数的菌株。 体外试验表明伏立康唑对弯孢霉属和孢子丝菌属有抗菌作用，但其临床意义尚不淸楚。 治疗前应釆集标本进行真菌培养，并进行其他相关的实验室检查（血淸学检查和组织病理学检查），以便分离和鉴定病原菌。在获得培养结果和其他实验室检査结果以前必须先进行抗感染治疗，但是一旦获得结果，应据此调整用药方案。 已发现对伏立康唑敏感性减低的临床菌株。但是，最低抑菌浓度值的增高并不一定导致临床治疗失败，在对其他唑类药物耐药菌株所致的感染中，也有临床治疗有效者。由于临床试验中入选患者的复杂性，很难确定体外抗菌活性和临床治疗结果之间的关系。药敏试验中伏立康唑的临界浓度尚待确立。耐药性关于念珠菌、曲霉菌、足放线病菌和镰刀菌属对伏立康唑的体外耐药情况尚无足够的研究。目前尚未获知伏立康唑抗菌谱中的各类真菌耐药性发展的情况。 对氟康唑和伊曲康唑敏感性降低的真菌对伏立康唑的敏感性亦有可能降低，提示在这些唑类药物中可能存在着交叉耐药。 交叉耐药与临床疗效之间的关系尚未完全确立。如果临床病例的分离菌呈现交叉耐药，则可能需要更换其他抗真菌药物治疗。

曲霉菌感染伏立康唑在预后差的曲霉菌病患者中的疗效 体外伏立康唑对曲霉菌属具有杀菌作用。在一项开放、随机、多中心的研究中，比较了伏立康唑和两性霉素B在277例免疫功能减退的急性侵袭性曲霉病患者中的疗效和生存受益，疗程为12周。治疗组和对照组的总有效率分别为53％和31％（基线时异常的症状体征以及影响学/支气管镜检查完全或部分恢复正常）。治疗组较对对照组84日生存率显著为高。 此外，伏立康唑在死亡时间和因毒性停药的时间方面均有显著优势，这种优势具有显著地临床意义和统计学意义。 这项研究证实了早些时候的一项前膽性研究的结果，后者的研究对象为伴有预后不良危险因素的患者，包括移植物抗宿主病，特别足颅内感染（通常死亡率为100％）患者，经本品治疗后获得了良好效果。 本项研究包括了伴有骨髄移植、实体器官移植、血液系统恶性肿瘤、癌症或艾滋病等基础疾病患者的脑部、窦、肿部曲霉病和播散性曲霉病。 非中性粒细胞减少患者的念珠菌血症 一项开放、对照研究，以两性霉素B继予氟康唑的序贯疗法为对照，证实了伏立康唑作为念珠菌血症初始治疗的有效性。该研究纳入了370例证实为念珠菌血症的非中性粒细胞减少患者（年龄12岁以上），其中248例接受伏立康唑治疗。9例伏立康唑组和5例两性霉素B继予氟康唑序贯组的患者，同时还存在经真菌学证实的深部组织感染。该研究排除了肾功能衰竭的患者。两组中治疗时间均为15天。主要分析中，“治疗有效”由对给药方案处于盲态的数据审核委员会（DRC）进行评价，“治疗有效”定义为：治疗结束后（EOT）12周时，所有感染症状和体征级解/改善，时间念珠菌从血液里和感染的深部组织清除。EOT后12周没有接受评价的患者视为治疗失败。该分析示两治疗组均有41％的患者治疗有效。

一般药代动力学特点 分别在健康受试者、特殊人群和患者中进行了伏立康唑的药代动力学研究。对伴有曲霉病危险因素（主要为淋巴系统或造血组织的恶性肿瘤）的患者研究发现，每日2次口服伏立康唑，每次200mg或300mg，共14天，其药代动力学特点（包括吸收快，吸收稳定，体内蓄积和非线性药代动力学）与健康受试者一致。 由于伏立康唑的代谢具有饱和性，所以其药代动力学呈非线性，药量暴露量增加的比例远大于剂量增加的比例。因此如果口服剂量从每日2次，每次200mg增加到每日2次，每次300mg时，估计暴露量（AUCt）平均增加2.5倍。当给予受试者推荐的负荷剂量（静脉滴注或口服）后，24小时内其血药浓度接近于稳态浓度。如不给予负荷剂量，每日2次多剂量给药后大多数受试者的血药浓度约在第6天时达到稳态。 吸收 口服本品吸收迅速而完全，给药后1-2小时达血药峰浓度。口服后绝对生物利用度约为96%。当多剂量给药，且与高脂肪餐同时服用时，伏立康唑的Cmax和AUCt分别减少34%和24%。胃液pH值改变对本品吸收无影响。 分布 稳态浓度下伏立康唑的分布容积为4.6L/kg，提示本品在组织中广泛分布。血浆蛋白结合率约为58%。一项研究中，对8名患者的脑脊液进行了检测，所有患者的脑脊液中均可检测到伏立康唑。 代谢 体外试验表明伏立康唑通过肝脏细胞色素P450同工酶，CYP2C19，CYP2C9和CYP3A4代谢。 伏立康唑的药代动力学个体间差异很大。 体内研究表明CYP2C19在本品的代谢中有重要作用，这种酶具有基因多态性，例如：15-20%的亚洲人属于弱代谢者，而白人和黑人中的弱代谢者仅占3-5%。在健康白人和健康日本人中的研究表明：弱代谢者的药物暴露量（AUCt）平均比纯合子强代谢者的暴露量高4倍，杂合子强代谢者的药物暴露量比纯合子强代谢者高2倍。 伏立康唑的主要代谢产物为N-氧化物，在血浆中约占72%。该代谢产物抗菌活性微弱，对伏立康唑的药理作用无显著影响。 排泄 伏立康唑主要通过肝脏代谢，仅有少于2%的药物以原形经尿排出。 给予用放射性同位素标记过的伏立康唑后，多次静脉滴注给药者和多剂量口服绐药者中分别约有80%和83%的放射活性在尿中回收。绝大多数的放射活性（＞94%）在给药（静脉滴注或口服）后96小时内经尿排出。 伏立康唑的终末半衰期与剂量有关。口服200mg后终末半衰期约为6小时。由于非线性药代动力学特点，终末半衰期值不能用于预测伏立康唑的蓄积或消除。 药代动力学-药效动力学的关系 在10项治疗研究中，受试者的平均血浆浓度和最大血浆浓度的中位数分别为2425ng/ml（四分位区间1193-4380ng/ml）和3742ng/ml（四分位区间2027-6302ng/ml）。在研究中未发现平均、最大和最低血药浓度与治疗结果有关。 对临床试验资料中药代动力学-药效动力学的分析发现，伏立康唑的血药浓度与肝功能检查异常和视觉障碍有关。 特殊人群中的药代动力学 性别 在一项多剂量口服给药的试验中，健康年轻女性的Cmax和AUCt较健康年轻男性（18-45岁）分别高83%和113%。在同一试验中，健康老年女性的Cmax和AUCt与健康老年男性（≥65岁）无显著差异。 临床应用中，不同性别的患者无需调整剂量。伏立康唑在男性和女性患者中的安全性和血药浓度相仿，因此，无需按照性别调整剂量。 老年人 在一项多剂量口服给药的研究中，健康老年男性（≥65岁）的Cmax和AUCt较健康年轻男性（18-45岁）分别高61%和85%。但健康老年女性（≥65岁）的Cmax和AUCt与健康年轻女性（18-45岁）无显著差异。 治疗研究中未按照年龄调整用药剂量。试验中观察了血药浓度与年龄之间的关系。伏立康唑在年轻患者和老年患者中的安全性相仿，因此老年患者应用本品无需调整剂量。 儿童 儿童患者的推荐静脉用药剂量是根据82例2岁到＜12岁的免疫缺陷儿童患者汇总数据的群体药代动力学分析提出的，在3个药代动力学试验中对这些儿童进行了评价（探讨了3和4mg/kg单剂静脉用药，3，4，6和8mg/kg每日2次多剂静脉用药，4和6mg/kg每日2次剂量多剂口服用药）。大多数患者接受了一个以上的剂量水平，最长给药期为30天。 儿童患者和成年人的群体药代动力学数据比较显示，为使暴露量与成年人4mg/kg每日2次静脉维持剂量的暴露量相当，儿童患者中的静脉维持剂量应当为7mg/kg每日2次。相对于成年人来看，儿童患者的静脉维持剂量较高，这是由于儿童的肝脏质量与体重的比值相对较高，所以儿童的清除能力较高。为了达到与成年人3mg/kg每日2次静脉维持剂量相当的暴露量，儿童患者中的静脉维持剂量应当为4mg/kg每日2次。 儿童患者的推荐口服用药剂量是根据47例2岁到＜12岁的免疫缺陷儿童患者的群体药代动力学分析提出的，这一药代动力学研究评价了多剂量口服干混悬剂4和6mg/kg每日两次的药代动力学数据。儿童患者和成年人的群体药代动力学数据比较显示，为使暴露量与成年人200mg每日2次维持剂量的暴露量相当，儿童患者需要口服干混悬剂200mg每日2次，不论体重如何。在儿童患者中，大体趋势是低体重者生物利用度较低，较高体重者生物利用度较高（接近在成人中已证实的程度）。 据据群体药代动力学分析，2岁到＜12岁的儿童不需使用负荷剂量，也不需要根据年龄进行剂量调整。但营养不良及相对其年龄而言的极低体重儿童患者生物利用度较低，在这种情况下，推荐静脉使用伏立康唑。 肾功能损害者 肾功能正常、以及轻度（肌酐淸除率为41-60ml/min）至重度（肌酐淸除率为＜20ml/min）肾功能减退患者分别口服本品单剂200mg，伏立康唑药代动力学参数均未发生显著改变。不同程度肾功能减退者的血浆蛋白结合率相仿。参见【用法用量】和【注意事项】中的剂量和肾功能监测建议。 中度到重度肾功能损害者（血肌酐值＞2.5mg/dl）应用本品时，可发生赋形剂磺丁倍他环糊精钠（SBECD）的蓄积。推荐剂量和肾功能监测可参见【用法用量】和【注意事项】。 肝功能损害者 单剂口服伏立康唑200mg后，轻度到中度肝硬化患者（Child-pugh A和B）的AUCt较肝功能正常者高233%。蛋白结合率不受肝功能损害影响。 在一顶多剂量口服给药的研究中，中度肝硬化患者（Child-pugh B）的维持剂量为每日2次，每次100mg；肝功能正常者每日2次，每次200mg，结果两者AUCt相仿。尚无严重肝硬化患者（Child-pugh C）的药代动力学资料。肝功能损害时的推荐剂量和监测见【用法用最】和【注意事项】。

胶囊剂

50mg

药用PVC硬片/药品包装用铝箱，2粒/板/盒，4粒/板/盒或2*4粒/板/盒。

密封，在干燥处保存。

24个月

J02AC03

国家基本医疗保险和工伤保险药品