和乐生说明书

Ifosfamide for Injection

环磷酰胺

本品主要成份为异环磷酰胺。 化学名称：3-(2-氯乙基)-2-［（2-氯乙基）氨基］四氢-2H-1，3，2-噁吇磷-2-氧化物。 分子式：C₇H₁₅Cl₂N₂O₂P 分子量：261.10

本品为白色结晶或结晶性粉末。

睾丸肿瘤：用于按照TNM分级（精原细胞瘤和非精原细胞瘤）属于Ⅱ到IV期的对初始治疗不应答或应答不足的晚期肿癌患者的联合化疗。宫颈癌：FIGO分期IV B期宫颈癌（如果通过手术或放疗连行本病的根治疗法已不可能）的姑息性顺铂/异环磷酰胺联合化疗（单独使用：不再用其它联合药物）一作为姑息性治疗的替代治疗。乳腺癌：用于晚期的难治性或复发性乳腺癌的姑息性治疗。非小细胞肺癌：用于不能手术或转移性肿瘤患者的单独或联合化疗．小细胞肺癌：
用于联合化疗。软组织肉瘤（包括骨肉瘤和横纹肌肉瘤）用于横纹肌肉瘤或标准治疗失败后的骨肉瘤的单独或联合化疗,用于手术或放疗失败后的其它软组织肉瘤的单独或联合化疗。尤文氏肉瘤：用于细胞生长抑制剂的初始治疗失败后的联合化疗。非霍奇金淋巴瘤：用于对初始治疗不应答或应答不够的高度恶性非霍奇金淋巴瘤患者的联合化疗。用于复发肿瘤患者的联合治疗．霍奇金淋巴瘤：用于治疗初始化疗或放化疗失败后的进展初期或早期复发（完全缓解的持续时间短于一年）的霍奇金淋巴瘤患者一在已制定的联合化疗方案，比如MINE案的框架下实施。特别提示：假如在本品治疗期间出现膀胱炎伴镜下血尿或肉眼血尿，应该中止给药直至患者情况恢复正常。

单药治疗：静脉注射按体表面积每次1.2～2.5g/㎡，连续5日为一疗程。

联合用药：静脉注射按体表面积每次1.2～2.0g/㎡，连续5日为一疗程。

每一疗程间隙3～4周。500～600mg/㎡。

儿童：

儿童用量应依据肿瘤类型、分期以及患儿的总体状况、已接受的细胞毒药物，是否联合其它放化疗等因素考虑，有如下几种用法：

a 5g/㎡超过24小时给药

b总剂量9g/m²，分等剂量于5天内给予

c 在超过72小时内，给予9g/㎡总剂量连续静脉化疗，每三周一次

接受和乐生治疗的患者可能会出现下列不良反应。血液和骨髓随剂量的大小可致不同程度的骨髓损害（白细胞减少、血小板减少、贫血）。白细胞减少、可能伴有发热的继发性（可能危及生命）细菌感染、血小扳减少和出血危险升高是常见的不良反心．白细胞和血小板的最低值出现时间通常在治疗开始的一至二周，在治疗开始后三至四周内是可逆的。贫血则通常在经过数个治疗周期后出现，一次高剂量的给药方案比分次给药方案的治疗更容易出现白细胞减少，曾接受过化疗和/或放疗及肾功能不全的患者会出现很严重的骨髓损害。和其他大多数肿瘤药一样，使用异环磷酰胺应定期做血象检查，例如在每次化疗开始之前和各疗效之间使用剂量应根据血象做适当调整。骨髓损害时的剂量调整见【用法用量】。1. 骨髓抑制:白细胞减少较血小板减少为常见,最低值在用药后1～2周,多在2～3周后恢复。对肝功有影响。胃肠道反应:包括食欲减退﹑恶心及呕吐,一般停药1～3天即可消失。2. 泌尿道反应:可致出血性膀胱炎,表现为排尿困难﹑尿频和尿痛﹑可在给药后几小时或几周内出现,通常在停药后几天内消失。3. 中枢神经系统毒性:与剂量有关,通常表现为焦虑不安﹑神情慌乱﹑幻觉和乏力等。少见晕厥﹑癫痫样发作甚至昏迷。4. 少见的有一过性无症状肝肾功能异常;若高剂量用药可因肾毒性产生代谢性酸中毒。罕见心脏和肺毒性。5. 其他反应尚包括脱发﹑恶心和呕吐等。注射部位可产生静脉炎。6. 长期用药可产生免疫抑制﹑垂体功能低下﹑不育症和继发性肿瘤。胃肠道，恶心和呕吐是剂量相关的副作用，大于50%的病例会有中至重度的症状．较少发生食欲减退、腹泻、便秘和粘膜炎／口腔炎。肾和泌尿道疾病，出血性膀胱炎（肉眼和镜下血尿）是较为常见的异环磷酰胺剂量相关的副作用。常见的不良反应是肾小管性肾功能不全，伴有高氨基酸尿、磷酸尿、酸性尿和蛋白尿，甚或范可尼综合症。这可能导致佝偻病或成人软骨病（骨骼软化）。极少有低血钾的报道。诱发近端肾小管功能不全的因素有先前的单侧肾切除（一侧肾的切除）、合用含铂制剂及同时接受腹部连同肾脏或剩余肾脏的放疗等。肾小球性肾功能损害，伴有血清肌酐的升高、肌酐清除率的降低和蛋白尿（尿液中出现蛋白质）是一种不常见的不良反应。诱发肾小球性肾功能不全的因素有可能是单次大剂量用药和合用含铂制剂治疗。联合使用具有潜在肾毒性的药物，比如氮基糖苷类、阿昔洛韦、两性霉素B时尤要注意，尽管此类药物不会加剧对肾小管的损害但会进一步损害肾小球的功能。严重肾病是极为罕见的不良反应。诱发因素是较高的药物累计剂量（从治疗开始以来使用过的总剂量）及低龄（特别是小于3岁的儿童）。因此必须在治疗前、治疗中及治疗后对肾小球及肾小管的功能予以监测及评估。注意事项：分次给药、每日3升液体的补水以及特别是同时使用美司钠，能够明显地减少出血性膀胱炎的次数并降低其严重性。在长时间接受异环f酰胺治疗时，应注意充分利尿及监控肾功能是否正常．尤其对儿童更要小心．若发生肾病，应预计到继续使用异环磷酰胺是否会对肾脏构成不可逆损害，并仔细作利弊权衡，对单侧肾切除、肾功能损伤及以前曾接受肾毒性药物（如顺铂）治疗的患者应小心处理，因为这些患者出现骨髓毒性、肾毒性及大脑毒性的几率及严重程度均会增加。中枢神经系统，10-20%的病例在接受治疗数小时至数天内可能会出现脑病。出现脑病的危险因素是全身情况差、肾功能损害(肌酐>1.5 mg/dl)、以前曾接受肾毒性药物（如顺铂）、肾后性阻塞（如肾盂肿瘤）等。其他可能的危险因素为年老、酗酒、血浆白蛋白和碳酸氢盐水平降低、肝功能不全或同时接受高剂量的止吐药物等。最常出现的脑病症状是晕眩，晕眩可以进展为嗜睡及昏迷。其他的脑病症状包括虚弱、健忘、抑郁、定向障碍、坐立不安、意识错乱、幻觉、小脑症状、尿失禁和癫痫发作。在通常情况下，脑病症状是可逆的，一般在停止使用异环磷酰胺的数天内便会自动消失。严重的疾病进展极为罕见，死亡病例仅见于大剂量用药的个例报道。分次给药可降低脑病的发病率和严重程度．视觉损伤和头晕病例罕见报道。肝脏，肝脏不良反应不常见，可能会发生伴有肝酶(比如SGOT SGPT, GGT)和／或胆红素升高的肝功能障碍。心血管系统和肺非常罕见的情况下可能会发生慢性间质性肺纤维化和肺炎．已有一例中毒性过敏性肺水肿的个案报告。个别情况下，极大剂量使用异环磷酰胺后和／或先前或伴随使用葸环类抗生素治疗时出现过室性和室上性心律失常、ST段抬高和心力衰竭（内报告。在这种情况下，应注意进行常规电解质监控，并对原先患有心脏疾病的患者应给予特别关注。生殖系统，由于其作用机制，异环磷酰胺作为一种烷化剂可以导致（有时是不可逆的）精子生成受损并导致无精子症和／或持续性少精子症。不可逆的卵巢功能紊乱导致闭经和女性性激素水平降低的报道不常见．继发性肿瘤正如通常的细胞生长抑制剂治疗，特别是使用烷化剂，使用异环磷酰胺可能会增加忠继发性肿瘤或晚期并发症前兆的风险。膀胱癌和最终可致急性白血病的骨髓增生异常综合症的危险性增加。其他不良反应，脱发是另一种常见的副作用。根据用药剂量和治疗间隔．100%的患者可能发生脱发，但可以恢复。除上述情况外，也可能会出现，一个别病例的SIADH (ADH分泌不足综合征，Schwartz - Bartter合征)，伴有血钠过低及水肿。一个别病例发生急性胰腺炎。一罕见的静脉炎或发热。一个别病例发生多发性神经病，一极少病例出现皮炎和粘膜炎．一极少病例出现过敏反应，在个别病例中可能发展为发热甚至休克。一个别病例对放疗的反应加剧。实验室指标监测的注意事项：应定期．如果有必要每天监控血象（红细胞、白细胞和血小板）直至恢复正常。对于在治疗开始前已经发生肝和／或肾损伤的患者应对个体进行评估。在使用和乐生治疗期间建议对这些患者进行密切的监护。对糖尿病患者应定期检查糖代谢以在必要时及时调整抗糖尿病治疗。对驾车及操作机器能力的影响：异环磷酰胺有可能会影响患者驾车及操作机器的能力。这可能直接由脑病引发，特别是患者同时服用影响中枢神经药物或酒精时更应注意，或间接由恶心及呕吐所影响。

以下几种病人禁用和乐生：1.已知对异环磷酰胺高度过敏2.严重骨髓抑制（特别是以前曾接受细胞毒性药物和／或放疗的患者）3.感染4.肾功能不全及／或尿路梗阻5.膀胱炎6.妊娠（参见相关章节）7.哺乳（参见相关章节）

1.应当小心监察患者在接受异环磷酰胺治疗时，可能会出现的中枢神经系统毒性反应。脑病症状一经出现，应该停止使用异环磷酰胺，即使患者在恢复正常后，也不应该再次使用该药。2.在治疗过程开始之前，应先排除或妥当处理尿路梗阻、膀胱炎、感染及电解质失衡等问题。与使用其他细胞生长抑制剂一样，体弱、年老及先前放疗患者使用和乐生时应特别谨慎。对免疫功能较差的患者，如糖尿病、慢性肝病和肾病等亦应特别注意。对脑转移、具有脑部症状及/或肾功能损伤患者应予常规监控。避孕措施：异环磷酰胺具有遗传毒性，患者或其配偶应避免在接受治疗期间及治疗后6个月内受孕。男性可考虑在治疗开始前作精子贮存，女性不应在治疗期间怀孕。如果在治疗期间怀孕，患者应向医生寻求遗传方面的咨询。化3.疗后避孕的持续时间应根据病情进展和患者夫妇的生育意愿而定。同时也建议先寻求遗传方面的咨询。

由于异环磷酸胺无特异的解毒剂，因而每次用药时药特别谨慎在治疗异环磷酰胺用药自杀、意外用药过量或中毒时，可以进行血液透析。药物应用过量时，不良反应最常见的是骨髓抑制。主要表现为白细胞减少。骨髓移植的持续时间及严重程度与药物过量的程度有关，需要经常监测血象及患者的一般情况。若出现严重中性粒细胞减少，需要进行炎症预防，治疗感染需使用足量的抗生素。若出现血小板减少，要根据需要补充血小板。如果没有预防或预防不充分也会发生严重出血性膀胱炎。 如果发生异环磷酰胺相关性脑病，可以考虑亚甲蓝的使用。 注意事项： 由于异环磷酰胺的细胞生长抑制作用仅在经肝脏活化后发生，所以如果意外发生静脉旁使用，也没有损伤组织的危险。

有致突变、致畸胎作用，可造成胎儿死亡或先天畸形，妊娠妇女禁用。 未进行该项试验且无可靠参考文献。 未进行该项试验且无可靠参考文献。 本品可在乳汁中排出，在开始用药时必须中止哺乳。

D级：

与其他药物的相互作用和其他形式的相互作用：当与其它细胞生长抑制剂或放疗合用时其骨髓毒性会增加。异环磷酰胺可能加重放疗导致的皮肤反应。如患者曾经或同时接受具有肾毒性的药物如顺铂、氨基糖苷类、阿昔洛韦或两性霉素B等药物时，异环磷酰胺的肾毒性会加剧，继之骨髓毒性和神经（中枢神经）毒性也会加剧。因异环磷酰胺对免疫系统产生抑制，所以有可能减弱患者对疫苗的反应，接种活性疫苗时会加剧疫苗引起的损害。与华法林同时使用，可能增强后者的抗凝血作用而导致出血的危险性增加。作用于中枢神经系统的药物（比如止吐药、镇静药、麻醉药或抗组胺药）应非常谨慎使用或在必要时停止使用，尤其在异环磷酸胺引发的脑瘤患者中，与环磷酰胺类似，异环磷酰胺与下列药物可能会有相互作用：别嘌呤醇及氢氯噻嗪可能加重它的骨髓抑制毒性氯丙嗪、三碘甲状腺索及乙醛脱氢酶抑制剂如双硫仑可增强其效能及毒性。和乐生能增加磺胺类药物的降血糖作用。如之前或同时使用苯巴比妥、苯妥英、水合氯醛有诱导肝微粒体酶的风险。和乐生能加强氯化琥珀胆碱的肌松效能。由于西柚中有某种物质可能影响异环磷酰胺的活化而减弱其治疗效果，因此患者须避免食用或饮用西柚和西柚汁。由于西柚中有某种物质可能影响异环磷酰胺的活化而减弱其治疗效果，因此患者须避免食用或饮用西柚和西柚汁。

Baxter Oncology GmbH

86978259000082

本品在体外无抗癌活性，进入体内被肝脏或肿瘤内存在的磷酰胺酶或磷酸酶水解，变为活化作用型的磷酰胺氮芥而起作用。其作用机制为与DNA发生交叉联结，抑制DNA的合成，也可干扰RNA的功能，属细胞周期非特异性药物。本品抗瘤谱广，对多种肿瘤有抑制作用。

急性中毒：小鼠的LDo值（腹腔注射）剂量范围是520-760 mg/kg，而大鼠是150-300mg/kg．重复静脉使用100 mg/kg或更高的剂最可导致大鼠出现中毒症状。慢性中毒：与临床不良反立一致，慢性中毒试验出现了淋巴造血系统、胃肠道、膀胱、肾脏、肝脏和性腺的损伤。致突变和致癌作为一种烷化剂，异环磷酰胺是一种具遗传毒性的物质并具有相应的致突变性。在大鼠和小鼠的长期研究中，异环磷酰胺已被证明具有致癌作用。生殖毒性：异环磷酰胺有胚胎毒性和致畸作用。对三种动物（小鼠、大鼠、家兔）使用3-7.5 mg/kg的剂量均出现了致畸作用。药效学：异环磷酰胺是属于氧氮磷环类家族的细胞生长抑制剂，从化学上讲，他与氮芥有关，是环磷酰胺的一种合成类似物。环磷酰胺在体外是没有活性的，它在肝脏由微粒体酶类选择性活化。与此同时，本品的氧氮磷环C-4院子被羟基化。由此形成其初级代谢产物4-羟基一异环磷酸胺，并与其异构体异醛磷酸异环磷酰胺平衡．异醛异环磷酰胺发分展为丙烯醛和烷化代谢产物异环磷酰胺芥。丙烯醛是导致异环磷酰胺毒性的主要原因．另一条代谢途径是氯乙烯侧链的氧化和脱烷基。异环磷酰胺的细胞毒性作用是由于其烷化代谢产物和DNA的相互作用．其选攻击点是DNA的磷酸二酯键。烷基化导致DNA链的断裂和交联．在细胞周期中，通过G2期受阻。其细胞毒性不是细胞周期特异的，不能排除本品的交叉耐药性，主要指与其结构相关的细胞生长抑制剂比如环磷酸胺。但是也包括其它烷化剂。另一方面，已有报道异环磷酰胺对环磷酰胺耐药的或环磷酰胺治疗后复发的肿瘤常常仍然有效。

用药剂量与血浆药物浓度之间具有线性关系。血浆蛋白结合率较低。分布容积大约相当于全身总体液量，静脉给药后可在数分钟内在各器官和组织检测到异环磷酰胺。未转化的异环磷酰胺可能会通过血脑屏障，关于其活性代谢产物则仍有争议；没有已被证实的数据说明异环磷酰胺可通过胎盘屏障或分泌到乳汁中去．由于本品已在动物实验中证实有致畸性，以及本品与环磷酰胺的结构相似性，因此必须估计到异环磷酰胺也会通过胎盘屏障和分泌到乳汁中的可能性。异环磷酰胺及其4-羟基一代谢产物的血浆半衰期一是4-7小时。它们主要通过肾脏排泄。按1.6-2.4 g/m2／天的剂量连续3天分次给药时，剂量的57%在72小时内以代谢产物或未转化的异环磷酰胺的形式排泄：按3.8-5 g/m2单次大剂量给药时，给药剂量的80%在72小时内以代谢产物或未转化的异环磷酰胺的形式排泄．上述剂量的未转化药物的排泄量分别达15%和53%。

注射剂

1.0g

无色玻璃瓶加灰色橡胶塞，1瓶／盒

在25℃以下保存。

258.00元起

60个月。

L01AA06

H20140099

国家基本医疗保险和工伤保险药品