盐酸美金刚片说明书

Memantine Hydrochloride Tablets

盐酸美金刚

本品主要成份为盐酸美金刚 化学名称：1-氨基-3，5-二甲基金刚烷胺盐酸盐 分子式：C₁₂H₂₁N·HCl 分子量：215.77

本品为白色至类白色、双面凸起的椭圆形薄膜衣片，两面各有一条刻痕。

治疗中重度至重度阿尔茨海默型痴呆。

本品应由对阿尔茨海默型痴呆的诊断和治疗富有经验的医生处方并指导患者的使用。患者身边有按时监督患者服药的照料者的情况下才能开始治疗。应按照现行的诊断标准和指南对痴呆进行诊断。 本品每日服用1次，应在每日相同的时间服用，可空腹服用，也可随食物同服。 成人：每日最大剂量20 mg。为了减少不良反应的发生，在治疗的前3周应按每周递增5 mg剂量的方法逐渐达到维持剂量，具体如下： 治疗第1周的剂量为每日5 mg（每次半片）， 第2周每日10 mg（每次1片，每日1次）， 第3周每日15 mg（每次1片半）， 第4周开始以后服用推荐的维持剂量每日20 mg（每次2片，每日1次）。 老年患者：根据临床研究的结果，65岁以上患者的推荐剂量为每日20 mg（每次2片，每日1次）。 儿童及青少年患者：由于尚无本品用于儿童及青少年的安全性及有效性数据，不推荐本品用于儿童及青少年。 肾功能不全患者：对于轻度肾功能不全（肌酐清除率50 - 80 mL/分钟）患者，无需调整剂量。对于中度肾功能不全（肌酐清除率30 - 49 mL/分钟）的患者，美金刚的剂量应减至每日10 mg；如果治疗开始至少7天后，患者可以很好耐受，可以根据标准剂量调整方案将服用剂量增加至20 mg/日。对于严重肾功能不全患者（肌酐清除率5 - 29 mL/分钟），美金刚的剂量应为每日10 mg。 肝功能不全患者：轻度至中度肝功能不全患者（肝功能分级为Child-Pugh A和Child-Pugh B）无需调整剂量。目前尚无美金刚应用于严重肝功能不全患者的资料。不推荐本品用于重度肝功能不全患者。

可空腹服用，也可随食物同服。

中重度至重度阿尔茨海默型痴呆患者参加的临床研究中，美金刚治疗组包括1784位患者，安慰剂组包括1595位患者，本品的不良事件总发生率与安慰剂水平相当，且所发生的不良事件通常为轻中度。服用美金刚治疗患者的发生率高于安慰剂组的常见不良反应分别为：头晕（6.3% vs. 5.6%）、头痛（5.2% vs. 3.9%）、便秘（4.6% vs. 2.6%），嗜睡（3.4% vs. 2.2%）和高血压（4.1% vs. 2.8%）。 下文列出了自本品全球首次上市后临床研究累计观察到的不良事件。每组中，不良事件均按严重程度降序排列。 按人体器官系统和发生率分类的不良反应如下：很常见（≥10%），常见（≥1/100 且<1/10），少见（≥1/1000 且<1/100），罕见（≥1/10000 且<1/1000），非常罕见（≤1/10000），不详（无法通过现有数据确定）。 心血管病症 少见：心衰。 神经系统紊乱 常见：头晕；少见：步态异常；非常罕见：惊厥。 胃肠道失调 常见：便秘；少见：呕吐；未知：胰腺炎。 感染及传染病 少见：真菌感染；常见：高血压；少见：静脉血栓/血栓。 呼吸器官，胸部和纵隔的疾病 常见：呼吸困难。 全身或局部病症 常见：头痛；少见：疲倦。 精神病性症状 常见：嗜睡；少见：混乱，幻觉（主要出现在重度阿尔茨海默型痴呆患者中）；未知：精神病性反应（来源于上市后的个案报道）

对本品的活性成份或其辅料过敏者禁用。

癫痫患者、有惊厥病史或癫痫易感体质的患者服用美金刚时应慎重。 应避免与N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂如金刚烷胺、氯胺酮或右美沙芬合用。这些药物与美金刚作用的受体系统相同，可能使药物不良反应（主要为中枢神经系统相关的）的发生率增加或导致不良反应加重。 尿液pH值升高的患者服用本品时必须进行密切监测。升高尿pH值的因素包括饮食结构的骤然改变，如从肉食改为素食，或大量服用呈碱性的胃酸缓冲液。此外，肾小管酸中毒（RTA）或变性杆菌所致的严重泌尿系感染患者，尿的pH值也会升高。 由于大多数临床研究未对近期发生心肌梗死、非代偿性充血性心力衰竭（NYHA III-IV）或未得到有效控制的高血压患者进行研究，因此，这些患者应用美金刚的资料有限，在服用本品时应密切观察。 中重度至重度阿尔茨海默型痴呆病通常会导致驾驶和机械操作能力的损害，且美金刚可能对患者的反应能力有轻到中度影响，因此服用本品的患者在驾车或操作机械时要特别小心。 辅料：本品含一水合乳糖。有罕见的遗传乳糖不耐受，Lapp乳糖分解酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收障碍的患者不应使用本品。

从临床研究和上市后经验中获得的药物过量经验有限。 症状：较大的药物过量（分别服用200 mg和105 mg/日，共服用3天），出现的以下任一症状：疲倦、虚弱和/或腹泻或无症状。在服药低于140 mg或剂量不详的患者中，出现中枢神经系统（混乱、睡意、嗜睡、眩晕、兴奋、攻击行为、幻觉和步态异常）和/或胃肠道反应（呕吐和腹泻）。 药物过量最极端的个案中，患者服用了总量达2000 mg的美金刚后出现中枢神经反应（昏迷10天，其后出现复视及兴奋）。患者接受了对症治疗及血浆除去法治疗。患者治愈后未遗留永久性后遗症。 另有一例严重药物过量患者同样生还并被治愈。患者口服了高达400 mg的美金刚，服药后出现中枢神经系统反应（包括不安、精神病性症状、视幻觉、惊厥前兆、嗜睡、木僵和意识障碍）。 处理：对症治疗。对中毒或药物过量没有专门的解毒剂。标准临床程序包括去除活性成分，如洗胃、活性炭（防止潜在的肠肝循环）、尿酸化功能、如必要进行强制利尿。 如果出现全身性的中枢神经系统（CNS）过度刺激的症状和体征，应考虑进行谨慎的对症治疗。

尚无本品用于儿童和青少年的疗效和安全性资料。65岁以上患者的推荐剂量为每日20 mg（每次2片，每日1次）。目前尚无本品用于妊娠患者的临床资料。动物实验显示在给予相当于或略高于人体用药剂量水平的美金刚时可能导致胎儿宫内发育迟缓。对人体的潜在危险性尚不清楚。除非明确需要，在妊娠期不应服用本品。尚不明确美金刚是否能够从母乳中泌出，但是考虑到美金刚的亲脂性，这种可能性是存在的。因此哺乳期妇女服用本品时应停止哺乳。

B级：

根据本品的药理作用和作用机制，可能发生下列相互作用： - 在合并使用NMDA拮抗剂时，左旋多巴、多巴胺受体激动剂和抗胆碱能药物的作用可能会增强；巴比妥类和神经阻滞剂的作用有可能减弱。美金刚与抗痉挛药物（如丹曲洛林或巴氯芬）合用时可以改变这些药物的作用效果，因此需要进行剂量调整。 - 因为美金刚与金刚烷胺在化学结构上都是NMDA拮抗剂，因此应避免合用，以免发生药物中毒性精神病。同样道理，也不应将美金刚与氯胺酮或右美沙芬合用。在已发表的一个病案报道中，美金刚与苯妥英合用可能风险增加。 - 由于其他药物（如西咪替丁，雷尼替丁，普鲁卡因酰胺，奎尼丁、奎宁以及尼古丁）与金刚烷胺共用相同的肾脏阳离子转运系统，因此也有可能与美金刚产生相互作用，导致血浆水平升高的潜在风险。 - 美金刚与双氢克脲噻（HCT）或任何一个含HCT的复方制剂合并应用时有可能使HCT的血清水平降低。 - 曾有上市后个案报道，本品与华法令合用导致国际标准化比值（INR）增加。虽然因果关系尚未建立，仍需严密观察合并口服抗凝剂患者的凝血时间或INR。 对年轻健康受试者进行的单次给药的药代动力学（PK）研究中，未发现美金刚与优降糖/二甲双胍、多奈哌齐有相互作用。 一项对年轻健康受试者进行的临床研究表明美金刚对加兰他敏的药代动力学没有影响。 美金刚在离体条件下不抑制细胞色素酶（CYP1A2、2A6、2C9、2D6、2E1、3A）、环氧化物水解酶和硫酸化以及含单氧化酶的黄素的活性。

越来越多的证据显示谷氨酸能神经递质功能障碍（尤其是NMDA 受体功能损害时）会表现出神经退行性痴呆的临床症状和疾病进展。 美金刚是一种电压依赖性、中等程度亲和力的非竞争性NMDA 受体拮抗剂。它可以阻断谷氨酸浓度病理性升高导致的神经元损伤。

在啮齿类动物和狗中进行的重复剂量的毒性试验中可观察到眼部的改变，但未得出一致的结论，对猴子进行的试验中未观察到上述结果。在美金刚的临床试验中进行的特定眼科检查未发现任何眼科病变。 标准剂量的美金刚试验中未观察到遗传毒性。在大鼠和小鼠中进行的终生研究未发现任何致癌的证据。在大鼠和家兔中，美金刚即使是在母体毒性剂量下也无致畸性，对生育能力也没有副作用。在大鼠中，当美金刚剂量相当于或略高于人体剂量时，可观察到胚胎发育的迟缓。

在全球已经完成的美金刚7个主要三期临床试验中，采用平行、双盲、安慰剂、对照方案设计，对2628名轻度至重度的阿尔茨海默型痴呆患者进行精神和神经量表的评估。7个主要试验的综合评估结果显示本品安全、有效。 其中2个主要的临床试验摘要如下： 317名中重度至重度阿尔茨海默型痴呆患者参加的平行、双盲、安慰剂、对照试验 目的：评价美金刚用于治疗中重度至重度原发性痴呆的临床有效性和安全性。 方法：根据DSM-III-R标准对“痴呆”进行诊断，且通过GDS整体恶化评分量表（5-7期）和MMSE简易精神状态量表（<10分）对严重程度进行评定。 主要终点是由医生进行评定的临床有效性总评变化量表（CGI-C）和由护士评定的老年患者行为评分法（BGP）的“关怀依赖”分项分数。次要终点包括修订的D-量表（Arnold/Ferm）。 结果：ITT样本包括接受每种方案治疗的166和151例患者。在第12周进行ITT终点分析，82例患者服用美金刚10 mg/天，84例服用安慰剂。痴呆类型的49%为阿尔兹海默型，其余的51%为血管型（经过CT扫描证实和Hachinski评分）。 美金刚在CGI-C量表中表现出73%比45%的阳性反应（分层的Wilcoxon统计P<0.001），并独立于痴呆病因学分型之外。在BGP分项分数“关怀依赖”的结果是美金刚组改善3.1点，安慰剂组改善1.1点（P=0.016）。2个独立目标的变量的一致性反应观察结果是美金刚组61.3%，安慰剂组31.6%。D-量表评价ADL功能的次要终点分析支持主要终点结果。关于安全性的特征，在接受观察的不同治疗组之间没有发现显著性差异。 结论：本试验的结果支持将美金刚用于治疗重度痴呆时具有改善患者功能并降低关怀依赖的设想。 252名中度至重度阿尔茨海默型痴呆患者参加的平行、双盲、安慰剂、对照试验 目的：美金刚用于阿尔茨海默病治疗的有效性和安全性。 方法：患有中到重度阿尔茨海默病的患者被随机指定服用安慰剂或美金刚（20 mg/天，持续治疗28周）。主要有效性变量是临床医生访视为基础的印象变化加护理人员信息（CIBIC-Plus）和阿尔茨海默病协调性研究-日常生活行为量表修正用于评估重度痴呆（ADCS-ADLsev）。次要的有效性终点包括严重精神障碍SIB以及其他对认知、功能和行为的测量。 结果：本项研究总共收治了来自32个美国研究中心的252名患者（女性67%；平均年龄76岁）。其中，有181（72%）名患者完成了整个研究，并在第28周进行了评估。有71名患者过早地中断治疗（其中42名患者服用安慰剂，29名患者服用美金刚）。服用美金刚的患者比服用安慰剂的患者治疗效果好，表现在CIBIC-Plus（最接近一次观察的结转P=0.06，所有观测值P=0.03），ADCS-ADLsev（最接近一次观察的结转P=0.02，所有观测值P=0.003），严重精神障碍SIB（最接近一次观察的结转P<0.001，所有观测值P=0.002）。没有观察到美金刚治疗与显著性的不良反应发生率相关。 结论：美金刚可以减少中到重度的阿尔茨海默病临床症状的恶化，改善患者的生活质量，减轻护理人员的负担。

美金刚的绝对生物利用度约为100%，Tmax为3-8小时，食物不影响美金刚的吸收。在10-40mg剂量范围内的药代动力学呈线性。血浆蛋白结合率为45%。 在人体内，约80%以原形存在。在人体内的主要代谢产物为N-3,5-二甲基-葡萄糖醛酸甙、4-羟基美金刚和6-羟基美金刚的同质异构体混合物以及1-亚硝基-3,5-二甲基-金刚烷胺。这些代谢产物都不具有NMDA拮抗活性。在离体实验中未发现本品经细胞色素P450酶系统代谢。 在一项口服¹⁴C-美金刚的研究中，平均84%的本品在20天内排出体外，99%以上经肾脏排泄。 本品的消除半衰期t_1/2为60-100小时。在肾功能正常的志愿者中，总体清除率（Cl_tot）为170 mL/min/1.73㎡，其中部分总体肾脏清除率是通过肾小管分泌来实现的。 肾小管还可重吸收美金刚，可能与阳离子转运蛋白的参与有关。在尿液呈碱性条件时，本品的肾脏清除率下降到1/7至1/9。而碱性尿液可见于饮食习惯骤然改变（如从肉食转为素食时）或摄入大量呈碱性的胃酸缓冲液时。 特殊患者人群：在肾功能正常或减退（肌酐清除率50-100 mL/min/1.73㎡）的老年志愿者中，肌酐清除率与美金刚的总肾脏清除率显著相关。 还未研究肝脏疾病对美金刚药代动力学的影响。由于美金刚只有很小部分被代谢，且代谢产物不具有NMDA拮抗剂活性，因此当存在轻中度肝功能障碍时，美金刚的药代动力学特性不会发生具有临床意义的改变。 药代动力学/药效学关系：美金刚剂量为每日20mg时，脑脊液（CSF）中的美金刚浓度达到其ki值（ki=抑制常数），即在人体的额叶皮层为0.5μmol。

片剂

10mg

水泡眼包装，28片/盒，56片/盒

密封，室温（10-30℃）保存。

48个月

N06DX01

国家基本医疗保险和工伤保险药品