抑那通说明书

Leuprorelin Acetate Microspheres for Injection

亮丙瑞林

化学名称为：5-氧代-脯氨酰-组氨酰-色氨酰-丝氨酰-酪氨酰-D-亮氨酰-亮氨酰-精氨酰-N-乙基-脯氨酰胺醋酸盐 分子式：C₅₉H₈₄N₁₆O₁₂·C₂H₄O₂ 分子量：1269.47 辅料： 注射用无菌粉末： 共聚物（DL-乳酸/羟基乙酸）（3：1）和D-甘露醇 注射用溶媒： D-甘露醇、羧甲基纤维素钠、吐温80和注射用水

本品为白色粉末。

1、子宫内膜异位症。 2、子宫肌瘤。对伴有月经过多、下腹痛、腰痛及贫血等的子宫肌瘤，可使肌瘤缩小和/或症状改善。 3、雌激素受体阳性的绝经前乳腺癌。 4、前列腺癌。 5、中枢性性早熟。

子宫内膜异位症： 通常，成人每4周1次，皮下注射醋酸亮丙瑞林3.75mg。 然而，当患者体重低于50kg时，可以使用1.88mg的制剂。 初次给药应从月经周期的第1～5日开始。 子宫肌瘤： 通常，成人每4周1次，皮下注射醋酸亮丙瑞林1.88mg。但对于体重过重或子宫明显增大的患者，应注射3.75mg。初次给药应从月经周期的第1～5日开始。 前列腺癌、绝经前乳腺癌 通常，成人每4周1次，皮下注射醋酸亮丙瑞林3.75mg。 中枢性性早熟症： 通常，每4周1次，皮下注射醋酸亮丙瑞林30μg/kg，根据患者症状可增量至90μg/kg。 给药前，应用附加的2ml溶媒将瓶内药物充分混悬，注意勿起泡沫。

1．临床上重要的不良反应 1）可能出现伴有发烧、咳嗽、呼吸困难、胸部X-射线片异常等的间质性肺炎症状(＜0.1%)，此时应密切观察患者的状态。如观察到有任何异常，应采取适当的措施如用肾上腺皮质激素进行治疗等。 2)由于可能出现过敏样症状(＜0.1%)，故用药前应仔细询问患者的过敏史，用药后要密切观察。如观察到有任何异常，应采取适当的措施。 3)由于可能出现伴AST（GOT）、ALT（GPT）值升高的肝功能障碍或黄疸（发生率未知），应密切观察患者的状态，如果发生这类状况应采取适当的处置。 4)由于可能引发或加重已有糖尿病症状（发生率未知），治疗期间应密切监测患者血糖或糖化血红蛋白(HbA1c)水平，如果发生这类状况应按照当前临床实践采取适当的措施。 5)与其他同类药物相同，垂体腺瘤患者首次给药后有非常罕见的垂体卒中病例报告。因此，如在第一次给予本药后立即出现头痛、视觉损伤、视野异常等症状，应在检查后采取适当的措施，例如外科治疗等。 6)可能出现血栓栓塞事件，如心肌梗死、脑梗死、静脉血栓、肺栓塞（发生率未知）。因此，应密切观察，如有任何异常，应采取适当措施，如停止给药。 7)在用于治疗子宫内膜异位症，子宫肌瘤和绝经前乳腺癌时，由于患者血中的雌激素水平降低而出现更年期综合征样的精神抑郁状态（0.1～﹤5%），应密切观察患者的状态。 8)在用于治疗子宫内膜异位症、子宫肌瘤和乳腺癌时，可能出现以下不良反应： 免疫系统疾病：超敏反应，包括过敏反应、皮疹和瘙痒 代谢及营养紊乱：体重波动、食欲减退 精神疾病：性欲减退、情绪不稳定、抑郁症、睡眠障碍 神经系统疾病：头痛、头晕、感觉异常、垂体出血、癫痫发作 眼部疾病：视力损害 血管疾病：潮热 胃肠道疾病：恶心、呕吐 肝胆疾病：肝功能检查异常，通常为一过性 皮肤及皮下组织疾病：脱发、多汗症 肌肉骨骼与结缔组织疾病：关节痛、肌痛 生殖系统及乳腺疾病：乳腺萎缩、外阴阴道干燥症、外阴阴道炎 全身性疾病与给药部位异常：注射部位反应、水肿 9)在用于治疗中枢性性早熟时，可能出现以下不良反应： 在治疗初始阶段，性激素水平在短期内突增，随后下降至青春期前范围内水平。由于该药理作用，可能会发生不良事件，特别是在治疗初期。[根据国际医学科学组织理事会（CIOMS）指南，使用以下规定（如可用）对不良药物反应（ADR）的发生频率进行分类：非常常见（≥1/10）；常见（≥1/100〜<1/10）；不常见（≥1/1, 000至<1/100）；罕见（≥1/10, 000至<1/1, 000）；非常罕见（<1/10, 000）；不详（从可用数据无法估计）。] 免疫系统疾病： 非常罕见：超敏反应、过敏反应 精神疾病： 常见：情绪不稳定 神经系统疾病： 常见：头痛 非常罕见：垂体出血 发生频率不详：癫痫发作 胃肠道疾病： 常见：腹痛、恶心、呕吐 皮肤与皮下组织疾病： 常见：痤疮 生殖系统与乳腺疾病： 常见：阴道出血、阴道分泌物 注意：通常，连续治疗导致的阴道少量出血（在治疗第一个月可能出现的撤退性出血后）应视为剂量不足可出现的体征。之后应采用LHRH试验来确诊是否存在垂体抑制。 全身性疾病及给药部位异常： 常见：注射部位反应 10)在用于治疗前列腺癌时，可能出现以下不良反应： 病情加剧现象：骨痛、泌尿道梗阻（泌尿系统症状）、下肢无力、感觉异常（神经系统症状） 免疫系统疾病：超敏反应包括过敏反应、皮疹和瘙痒 代谢及营养紊乱：食欲减退 精神疾病：性欲减退、抑郁症 神经系统疾病：感觉异常、头晕、头痛、垂体出血、癫痫发作 心脏疾病：QT间期延长 血管疾病：潮热 胃肠道疾病：恶心、呕吐、腹泻 肝胆疾病：肝功能检测异常，通常为一过性 皮肤及皮下组织疾病：多汗症 肌肉骨骼及结缔组织疾病：骨痛、骨密度降低、肌无力 肾脏及泌尿系统疾病：尿路梗阻 生殖系统及乳腺疾病：勃起功能障碍、睾丸萎缩、男性乳房发育症 全身性疾病与给药部位异常：注射部位反应、水肿 11） 在用于治疗前列腺癌时，因可能出现精神抑郁 (<0.1%)，应密切观察患者的状态。由于本品对垂体-性腺系统的刺激作用而引起的血清睾酮浓度暂时升高，并发骨疼痛一过性加重，泌尿道梗阻或脊髓压迫（≥5%）。遇到这种情况应进行对症治疗等适当处理。 12） 在接受GnRH 激动剂治疗的男性患者中有报道心肌梗死、心源性猝死和休克的风险增加。本品在用于前列腺癌治疗时，可能会出现心力衰竭（0.1～ <5％），应仔细评估伴发心血管疾病的风险。治疗期间应密切监测可能提示心血管疾病的症状和体征，如果出现这类情况应按照当前临床实践采取适当措施。 13）接受睾丸切除术和GnRH激动剂类似物治疗的男性患者中有报道骨密度下降，因此接受本品长期治疗的患者应注意监测骨密度。 2．其它不良反应 在子宫内膜异位症、子宫肌瘤、绝经前乳腺癌和中枢性性早熟适应症中观察到的不良反应： 常见：低雌激素症状潮红、热感、潮红感、肩部僵硬、头痛、失眠、眩晕、发汗，肌肉骨骼系统疼痛例如关节痛和骨痛。 在前列腺癌适应症中观察到的不良反应： 常见：肝脏LDH升高，内分泌系统潮红、热感。

1.对本制剂成份、合成的LH-RH或LH-RH衍生物有过敏史者； 2.孕妇或有可能怀孕的妇女，或哺乳期妇女； 3.有性质不明的、异常的阴道出血者（有可能为恶性疾病）。

对于下述情况，应慎重使用本品： 1）对含有明胶的药物或含有明胶的食物有过敏史者，例如休克、过敏性样症状(如荨麻疹、呼吸困难、口唇浮肿、喉头水肿等)。但是，当过敏症状明显由明胶引起时，不应使用本药 2）在用本药治疗子宫内膜异位症和子宫肌瘤时，对于粘膜下肌瘤患者，其出血症状可能会加重。

中枢性性早熟：本品对低体重儿、新生儿和乳儿的安全性尚未确定。目前尚缺乏本品老年用药有效性和安全性研究资料。孕妇、可能怀孕的妇女不应给予本品。[已有LH-RH衍生物导致流产的报告。在本品的动物研究中，观察到胎儿死亡率增加和胎儿体重减轻(大鼠和兔)，而且胎儿骨骼形成异常有增加的趋势(兔)。]哺乳妇女不应给予本品。[在大鼠中还观察到醋酸亮丙瑞林可进入母乳转运。]

X级：

在治疗子宫内膜异位症和子宫肌瘤时，当本品与下列药物配伍使用时，应谨慎用药：性激素类化合物，雌二醇衍生物，雌激素三醇衍生物，由雌激素变化的化合物，雌激素和黄体酮的组合化合物，性激素混合物等。

Takeda Pharmaceutical Company Limited, Osaka Plant

86910289000038,86910289000045,86979133001331,86979133001362,86979133001348,86979133001355

1、对垂体-性腺体系统的抑制作用 重复给予大剂量的促黄体生成释放激素（LH-RH）或其高活性衍生物醋酸亮丙瑞林，在首次给药后能立即产生—过性的垂体-性腺系统兴奋作用（急性作用），然后抑制垂体生成和释放促性腺激素。本药还可进一步抑制卵巢和睾丸对促性腺激素的反应，从而降低雌二醇和睾丸酮的生成（慢性作用）。醋酸亮丙瑞林的促黄体生成激素（LH）释放活性约为LH-RH的100倍，它的抑制垂体-性腺系统功能的作用也强于LH-RH。醋酸亮丙瑞林是高活性的LH-RH衍生物，由于它对蛋白分解酶的抵抗力和对LH-RH受体的亲和力都比LH-RH强，所以能有效地抑制垂体-性腺系统的功能。此外，注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球是一种缓释制剂，它恒定地向血液中释放醋酸亮丙瑞林，故能有效地降低卵巢和睾丸的反应，产生高度有效的垂体-性腺系统的抑制作用。 2、对性激素浓度的抑制作用 （1）对子宫内膜异位症和子宫肌瘤患者，每4周1次皮下注射醋酸亮丙瑞林微球，可使血清中的雌二醇水平下降到接近绝经期的水平。因此本药有卵巢功能抑制作用，可抑制机体正常的排卵功能，并可使月经停止。 （2）对前列腺癌患者皮下注射醋酸亮丙瑞林，每4周1次，使血清睾酮浓度降至去势水平之下，表明本品有药物性的去势作用。 （3）对患有中枢性性早熟的男孩和女孩每4周1次，皮下注射醋酸亮丙瑞林后，血清中促性腺激素的水平降至青春期前的水平，表明对第二性征有进行性抑制作用。

1、小鼠和大鼠皮下注射醋酸亮丙瑞林的LD50均大于100mg/kg，口服给药未测出LD50；大剂量醋酸亮丙瑞林可引起大鼠呼吸困难、活动减少。 2、醋酸亮丙瑞林微球注射到大鼠的脑深处，未观察到脑组织坏死和神经系统方面的毒性反应。 3、大鼠皮下注射醋酸亮丙瑞林0.6—4mg/kg，连续给药24周，观察致癌性，结果出现垂体良性增加，良性垂体腺瘤。雌性大鼠胰岛细胞腺瘤明显增加，雄性大鼠睾丸间质细胞腺瘤也明显增加。 4、在细菌和哺乳动物进行突变试验，未见有致突变作用。 5、怀孕后家兔给予醋酸亮丙瑞林0.24、2.4、24μg/kg（相当人剂量的1/300至1/3）结果见家兔胎儿发育异常，2.4、24μg/kg剂量组的家兔胎儿死亡率增加和体重降低，怀孕大鼠给予醋酸亮丙瑞林后，24μg/kg剂量组大鼠也出现死亡率增加和体重降低现象。

1.吸收：根据一项通过健康女性志愿者的药物动力学研究，单次肌肉注射醋酸亮丙瑞林微球3.75mg后4小时血浆药物浓度达到峰值，其峰浓度范围为4.6—10.2ng/ml，但在研究中未能对原型醋酸亮丙瑞林和它的无活性代谢产物加以区分。此后在2天之内，药物的血浆浓度开始稳定在0.30ng/ml，这一稳态血药浓度可相对稳定的维持4—5周。 2.分布：根据一项通过健康男性志愿者的研究，静脉注射时，药物的平均稳态分布容积为27L，体外试验表明，药物与人血浆蛋白的结合范围为43—49%。 3.代谢：在健康男性志愿者的研究显示，用1ml bolus的药物静脉注射，药物的平均系统清除率为7.6L/h，最终消除的半衰期接近3小时，符合二室模型。 在大鼠和狗的研究表明，给动物投入14C标记的亮丙瑞林，药物被代谢降解为一些无活性的多肽片段，包括五肽（代谢物1）、三肽（代谢物2和3）和二肽（代谢物4）。这些多肽片段也将进一步降解。五肽是药物主要的代谢产物。 在对5例前列腺癌病人的研究中，药物主要代谢产物五肽（M-I）的血浆浓度在给药后2-6小时达到最大浓度，为其原药血浆浓度的6%，给药一周后，五肽（M-I）的平均血浆浓度可接近原药物浓度的20%。 4.排泄：在三例病人的研究中显示，注射用醋酸亮丙瑞林微球3.75mg，至少5%以原型和代谢产物1（M-I）的形式从尿中排泄。

注射剂

1.88mg,3.75mg

1瓶/盒(每瓶附带注射用溶剂1支1ml)；10瓶/箱+200支溶剂(1ml)/箱

密封室温(10-30℃)保存保存

1579元起

36个月

L02AE02

国药准字J20150108,国药准字J20150109,H20150326,H20150327,H20150328,H20150329

国家基本医疗保险和工伤保险药品;运动员禁用的药物