双汰芝说明书

Zidovudine and Lamivudine Tablets

齐多夫定

本品为复方制剂，其组份为每片含齐多夫定 300 mg 和拉米夫定 150 mg。

本品为白色至类白色胶囊型薄膜衣片，一面印有GX FC3。

适用于HIV感染的成人及12岁以上儿童，这些病人有进行性免疫缺陷(CD4计数≤ (smaller than or equal to) 500个/mm3)。本品可降低HIV-1的病毒量，增加CD4+细胞数。临床结果表明拉米夫定单独和齐多夫定的联合治疗，或联合齐多夫定和其它药物的方案，结果能显著地降低疾病进展的危险率和死亡率。

成人及12岁以上儿童 ：推荐剂量为每天2次，每次1片，可与或不与食物同服。如果临床需要减少本药的剂量，或需减少或停用本药中的某一成分(拉米夫定或齐多夫定)时，则用拉米夫定(Epivir)及齐多夫定(Retrovir)的单独片剂/胶囊和口服液。 体重为 21－30 kg 的儿童:本品的推荐剂量是早半片，晚 1 片。 体重为 14－21 kg 的儿童:本品的推荐剂量是每日 2 次，每次半片。对于体重不到 14 kg 的儿童，应按照拉米夫定口服液和齐多夫定糖浆单方制剂处方剂量用药。在处方齐多拉米双夫定片之前，应评估儿童是否可以吞服药片。如果儿童不能吞服齐多拉米双夫定片，应处方液体口服剂型：拉米夫定口服液和齐多夫定糖浆单方制剂。当必须停用或减低本品中活性成分之一的剂量时，可选用拉米夫定片或口服溶液，和齐多夫定胶囊或糖浆单方制剂。 暴露后预防 ：国际上认可的指导原则（疾病控制和预防中心-1998年6月），推荐在意外接触HIV感染的血液事件中如 ：针刺伤，应立即给予齐多夫定和拉米夫定进行联合治疗（在1-2小时内）。在高危情况下，治疗方案中还应包含一种蛋白酶抑制剂。建议对抗逆转录病毒的预防持续4周。没有关于接触HIV病毒后预防的对照临床研究且支持资料有限。尽管立即给予抗逆转录病毒制剂进行治疗，血清转换可能仍会发生。 肾脏损害 ：肾损害的患者由于肾脏对药物的清除率降低而使拉米夫定和齐多夫定的血药浓度升高。因此，对于肾功能不全者(肌酐清除率≤ (smaller than or equal to) 50 mL/分)，可能需要调整个别药的剂量，建议分别服用拉米夫定和齐多夫定的单制剂，同时对这两个药分别开处方。 肝脏损害 ：拉米夫定的血浆水平对肝损伤的影响尚在研究中。拉米夫定大部分是通过肾清除的。根据药物安全性资料的初步结果表明，对于肝损伤的病人不必调整个别药的剂量，然而，肝硬化病人的有限数据提示，肝损伤病人由于葡萄糖醛酸化作用的降低会导致齐多夫定的累积，因此，对于严重肝损伤的病人可能需要调整齐多夫定的剂量，建议分别使用拉米夫定和齐多夫定的单制剂，对这两个药应掌握完全分开处方的要点。 对血象出现不良反应的患者应调整剂量 ：如果病人的血红蛋白水平<9 g/dL或中性粒细胞计数<1.0 x 109/L，可能就要调整齐多夫定的剂量。这种情况对于治疗前骨髓增生差的病人更可能发生，特别是进展的HIV感染者。由于本药是一合剂，单一药的剂量是无法调整的，因而应分开服拉米夫定和齐多夫定的单制剂。 老年组的剂量 ：对于这个年龄组的病人，尚无特殊资料可循。但是对这组病人建议进行特殊的关注。因为，伴随年龄的增加，会发生许多变化，诸如肾功能降低和血液学方面的变化。

在治疗HIV感染中，拉米夫定和齐多夫定单独或联用的副作用已有报道，其中大多数尚不清楚。这些副作用可能与拉米夫定、齐多夫定有关，或者与治疗HIV感染中大量药物的使用有关，或者本身就是由潜在的疾病进展引起的。 由于本药含有拉米夫定和齐多夫定，预见不良反应的类型和严重程度和其所含两个成分有关。常规联合使用拉米夫定和齐多夫定未见明显毒性增加。 拉米夫定： 其常见副作用有头痛，不适，乏力，恶心，腹泻，呕吐，上腹痛，发热及皮疹。有胰腺炎和外围神经痛(或感觉异常)的病例报道，但未发现这些与拉米夫定的剂量有关。 拉米夫定和齐多夫定联用时可引起中性粒细胞减少和贫血(有时很严重)。也有报道能引起血小板减少，一过性肝酶(AST，ALT)升高和血清淀粉酶的升高。 齐多夫定 ： 最严重的副作用有贫血(可能需要验血)，中性粒细胞和白细胞减少。这些常见于大剂量(1200-1500 mg/天)的使用，进展的HIV感染者(尤其是治疗前骨髓增生差的病人)，特别是CD4+细胞计数<100/mm3的病人的治疗中，此时可能需要减少剂量或停止治疗。 齐多夫定治疗开始时，中性粒细胞数、血红蛋白水平、血清维生素B12水平低，以及同时服用扑热息痛的病人在使用齐多夫定时，中性粒细胞数减少的机率也会增加（与其他药物的相互作用及其它形式的相互作用）。 在一组大规模、设对照的临床试验中，其它常见的不良反应有恶心、呕吐、厌食、腹痛、头痛、皮疹、发热、肌痛、感觉异常、失眠、不适、乏力及消化不良。在接受齐多夫定治疗的所有病人中，最常见的副作用是恶心，除此之外，其它不良反应与安慰剂试验相比较并不多见。严重的头痛、肌痛及失眠在齐多夫定治疗的进展性HIV感染者中更为常见，而呕吐、厌食、体虚及乏力则常见于齐多夫定治疗的早期HIV感染者。其它副作用有嗜睡、腹泻、头晕、盗汗、呼吸困难、气胀、味觉异常、胸痛、精神异常、焦虑、尿频、忧郁、全身疼痛、寒战、荨麻疹、瘙痒及流感样综合征。这些和其它不常见的副作用在齐多夫定和安慰剂治疗的病人中发生率相似。从安慰剂作为对照试验及开放性试验研究中获得的资料表明，在齐多夫定治疗的最初几个星期后，恶心及其它常见临床副作用发生率会逐渐减少。 以下不良反应在齐多夫定治疗的病人中也有报道，这些副作用与使用齐多夫定之间的关系难于评价，尤其是在进展性HIV感染者，临床情况很复杂。肌病，伴有骨髓增生不良的全血细胞减少症及单发性血小板减少症，非低氧血症的乳酸酸中毒，肝功能异常（诸如肝大伴有脂肪肝，血液中肝酶及胆红素水平升高），胰腺炎，指(趾)甲、皮肤及口腔粘膜色素沉着。在齐多夫定开放性治疗试验中，有报道病人出现抽搐及其它脑部症状。这些情况反过来也表明了齐多夫定对HIV相关的神经功能异常的治疗整体上是有效的。若症状严重，减少齐多夫定的剂量或停药有助于这些临床状况的改善。在这种情况下，应该停用双汰芝，而改用齐多夫定及拉米夫定的单制剂。

已知对拉米夫定、齐多夫定或对制剂中的任何赋形剂过敏者忌用本药。齐多夫定忌用于中性粒细胞<0.75 x 10⁹/L或血红蛋白水平<7.5 g/dL或(4.65 mmol/L)的病人，故而本药也忌用于这类病人。拉米夫定治疗儿童的资料还不多，因此，拉米夫定对于12岁以下的儿童忌用。

用本药及任何其它的抗逆转录病毒药物治疗的病人可能会不断发生各种机会性感染和其它HIV感染的并发症。因此，病人服用本品时必须有治疗HIV感染经验的内科医生的密切临床观察。 由于至今尚未证实在抗逆转录病毒的药物治疗（包括本药）时，可以阻断经性接触或血液污染传染HIV的危险，必须告诫病人应继续采取恰当的预防措施。 血液学变化 ：由于接受齐多夫定治疗的艾滋病病人可能会发生贫血、中性粒细胞减少、白细胞减少（中性粒细胞减少的继发症），因此，对于接受本药治疗的病人应仔细监测其血象变化。这些血液学的影响在治疗前的4-6周内通常不能观察到，对于有进展症状的HIV感染者，建议在治疗的最初3个月中，至少每2周进行1次血常规检查，以后每月进行1次。 感染HIV的早期，血象不正常变化少见，基于病人的全身情况，无需如此频繁地进行血液化验，可以每1-3个月监测1次。如血红蛋白水平的减少大于基线的25%，中性粒细胞计数的减少大于基线的50%时，则需增加监测的频率。 肌病：长期使用齐多夫定可导致症状性肌病（见【注意事项】）。 乳酸酸中毒和严重肝肿大：核苷类似物单药治疗或联合治疗（包括齐多夫定、拉米夫定和其他抗

当需要对拉米夫定或齐多夫定单独进行剂量调整时，建议分别用其单制剂。病人在服用本药的同时，自我服药要谨慎。 本药用于治疗慢性乙型肝炎引起的进行性肝硬化时应慎重，因为曾有停用拉米夫定引起肝炎复发的危险之报道。 对驾驶及仪器使用能力的影响 ：目前，尚无对拉米夫定或齐多夫定影响驾驶及仪器操作能力的研究，而且，这些活动的决定性因素并不能通过药物的临床药理预测出来。但是，在考虑病人的驾驶及仪器操作能力时，应考虑病人的临床状况和拉米夫定及齐多夫定的副作用。 本部分包含拉米夫定和齐多夫定相关的警告和注意事项。不再提供复方制剂双汰芝相关的其它注意事项或警告。 如果需要进行剂量调节, 建议服用拉米夫定和齐多夫定的单方制剂。在此种情况下, 医师必须参考单方制剂的处方信息。 如果自行联合服药, 患者必须慎重（参见【相互作用】）。 应告知患者，尚未证实当前的抗逆转录病毒疗法，包括齐多拉米双夫定片，可以阻断经性接触或血液污染传播 HIV 的危险。故应采取适当的预防措施。 接受齐多拉米双夫定片或任何其他抗逆转录病毒疗法的患者都可继续出现机会性感染和 HIV 感染的其他并发症，因此，应由有经验的医师保持对 HIV 感染患者的密切临床观察。 血液学毒性反应/骨髓抑制 齐多拉米双夫定片的组分之一，齐多夫定可导致血液学毒性反应，包括中性粒细胞减少和贫血，特别是晚期 HIV-1 病患者中。骨髓功能受损的患者（粒细胞计数小于 1,000 细胞/mm3 或血红蛋白低于 9.5 g/dL）应慎用齐多拉米双夫定片（见【不良反应】）。 对接受齐多拉米双夫定片治疗的 HIV-1 晚期患者，建议应频繁监测血液学计数。对于其他 HIV-1 感染者，建议定期进行血液学计数检查。如果发生贫血或中性粒细胞减少，可能需要中断治疗。 肌病 长期使用齐多夫定可导致肌病和肌炎，其病理学变化与 HIV-1 病相似，因此在齐多拉米双夫定片治疗中也可能出现这些情况。 乳酸酸中毒/伴有脂肪变性的肝肿大 核苷类似物单药治疗或联合治疗（包括拉米夫定、齐多夫定和其他抗逆转录病毒药物），有报告乳酸酸中毒及伴有脂肪变性的肝肿大，包括致命病例。这些病例中的大部分为女性。肥胖和长期使用核苷类药物都是风险因素。在对已知有肝病风险因素的患者给予齐多拉米双夫定片时，应特别谨慎；但是，无已知风险因素的患者中也有相关病例报告。在出现任何提示乳酸酸中毒伴随或不伴随肝炎的临床或实验室体征（包括肝肿大和脂肪变性，即使无转氨酶水平显著升高）的患者中，都应暂停使用齐多拉米双夫定片治疗。 HIV-1 和乙型肝炎病毒合并感染患者 治疗后肝炎加重：在临床试验中，非 HIV 感染者接受拉米夫定治疗慢性 HBV，在停用拉米夫定后出现肝炎加重的临床和实验室证据。除了乙型肝炎病毒 DNA（HBV DNA）再次出现以外，还主要通过血清 ALT 水平升高检测肝炎加重。尽管大多数事件都有自限性，但在一些病例中报告致命病例。在 HIV1 和 HBV 合并感染患者从含拉米夫定 HIV1 治疗方案改为不含拉米夫定方案的上市后经验中，已报告了类似事件。事件与停止拉米夫定治疗的因果关系尚不明确。在停止治疗后，通过临床和实验室随访对患者进行密切监测。目前的证据尚不足以确定重新开始拉米夫定治疗是否可以改变治疗后肝炎加重过程。 含拉米夫定产品之间的重要差异：齐多拉米双夫定片含有与贺普丁（拉米夫定）片和口服液相同的活性成分（拉米夫定），但含量较高。贺普丁开发用于治疗慢性乙型肝炎。拉米夫定治疗 HIV1 和 HBV 合并感染患者的慢性乙型肝炎的安全性和有效性尚未确定。 拉米夫定耐药性 HBV 出现：在接受拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的非 HIV 感染者中，已检出拉米夫定耐药 HBV，并且导致治疗应答减弱（更多内容见贺普丁的完整处方信息）。在合并感染乙型肝炎病毒的 HIV-1 感染者中，已经报告接受含拉米夫定抗逆转录病毒治疗方案后出现乙型肝炎病毒突变株，对拉米夫定产生耐药性。 与其他含拉米夫定、齐多夫定和/或恩曲他滨的药品合用 齐多拉米双夫定片是拉米夫定和齐多夫定的固定剂量复方制剂。不可以与其他含拉米夫定或齐多夫定的药品合用，包括益平维（拉米夫定）片和口服液；贺普丁片和口服液；立妥威（齐多夫定）片、胶囊、糖浆和大输液；克韦滋（硫酸阿巴卡韦和拉米夫定）片；或三协唯（硫酸阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定）片；也不可以与其他含恩曲他滨的药品合用，包括 ATRIPLA（依非韦伦、恩曲他滨和替诺福韦）、EMTRIVA（恩曲他滨）、舒发泰（恩曲他滨和替诺福韦）或 COMPLERA（利匹韦林/恩曲他滨/替诺福韦）合用。 与含干扰素和利巴韦林的治疗方案合并用药 体外研究显示，利巴韦林可抑制嘧啶核苷类似物的磷酸化作用，如拉米夫定和齐多夫定。在 HIV1/HCV 合并感染患者联用利巴韦林与拉米夫定或齐多夫定时，尽管没有发生药代动力学或药效学相互作用（例如：HIV1/HCV 病毒学抑制作用减弱）的证据（见【药代动力学】），但 HIV1/HCV 合并感染患者在同时接受抗逆转录病毒联合治疗（用于 HIV1）、干扰素α加/不加利巴韦林治疗时，会发生肝失代偿（有时为致命事件）。在接受干扰素α加或不加利巴韦林联合齐多拉米双夫定片治疗的患者中，应密切监测与治疗相关的毒性反应，尤其是肝失代偿、中性粒细胞减少和贫血。在医学上适当的情况下应停用齐多拉米双夫定片。如果临床毒性反应，包括肝失代偿加重（例如，Child-Pugh 评分大于 6 级），应考虑减少干扰素α、利巴韦林或二者的剂量或停止治疗（参阅干扰素和利巴韦林的完整处方信息）。 已报告接受利巴韦林和齐多夫定治疗的 HIV-1/HCV 合并感染患者发生贫血加重。不建议利巴韦林与齐多夫定合用。 胰腺炎 有胰腺炎病史或存在其他胰腺炎重要风险因素的患者慎用齐多拉米双夫定片。如果患者出现提示可能发生胰腺炎的临床体征、症状或实验室异常，必须立即停用齐多拉米双夫定片（见【不良反应】）。 免疫重建炎性综合征 在接受抗逆转录病毒联合治疗，包括齐多拉米双夫定片的患者中，有报告免疫重建炎性综合征。在抗逆转录病毒联合治疗初期，患者的免疫系统可能因为无症状性或残留的机会性感染（如鸟分枝杆菌感染、巨细胞病毒、耶氏肺孢子菌肺炎[常指 PCP]或肺结核）而产生炎症反应，必须进一步评价和治疗。 在免疫重建时，自身免疫系统紊乱也有报告（如 Graves 病、多肌炎和格林-巴利综合征）；然而，报告的发作时间并不确定，可能是在治疗数月之后出现。 脂肪萎缩 齐多夫定治疗与皮下脂肪减少有关。其发生率及严重程度与累积用药量有关。这种脂肪减少主要见于面部、四肢和臀部，可能仅部分可逆，并且在改变为不含齐多夫定治疗方案几个月后可能有所改善。在使用齐多夫定和其他含有齐多夫定的产品（立妥威和三协唯）治疗期间，应定期评价患者的脂肪萎缩体征，如果怀疑出现了脂肪萎缩，应在可能的情况下改用替代治疗方案。 血脂和血糖 在抗逆转录病毒治疗期间，患者的血脂和血糖水平可能会升高。病情控制和生活方式的改变也可能是导致这种升高的相关影响因素。应考虑监测患者的血脂和血糖水平。在临床适当情况下，应控制血脂异常。

过量本药的服用尚缺乏经验。关于人急性过量服用拉米夫定及齐多夫定的后果仅有少量的数据。所有病人都恢复，无死亡，同时也未发现特殊的症状及体征。 一旦发生服用过量，应对病人进行毒理监测，必要时要进行正规的支持疗法。由于拉米夫定是可通过透析排出，过量时可用特殊血透的方法处理。虽然此法还没试验过，血透及腹膜透析对齐多夫定的清除作用有限，但可以促进葡萄糖醛酸代谢物的清除。

12岁以下儿童禁用本品，因为不能根据儿童的体重准确的减少药物剂量。对于该年龄组的病人，尚无特殊资料可循。但是对这组病人建议进行特殊的关注，因为伴随年龄的增加，会发生诸如肾功能降低和血液学参数改变等变化。动物生殖研究表明，拉米夫定和齐多夫定都能通过胎盘并增加早期胎儿的死亡。拉米夫定能导致兔子早期胚胎的丝网增加，而齐多夫定对大鼠和兔子都有影响。拉米夫定在动物试验中不会致畸，在大鼠器官形成期给以母体中毒剂量的齐多夫定会增加畸胎发生率，而低剂量则发现有畸胎的产生。动物生殖实验研究无法完全预示人体反应，故而建议怀孕的最初3个月不服用本药，除非治疗对母体的益处超过对胎儿造成的危险性。齐多夫定用于孕妇及新生儿时，可降低HIV经母婴传播的机率。但拉米夫定没有这些数据可查，人类妊娠时使用拉米夫定的安全性尚未肯定。总之，在妊娠期，只有用药的预期益处超过可能发生的危险时，才能考虑用本药。 基于在动物试验中发现的致癌作用及突变的产生，不能排除本药对人有致癌作用的危险性。齐多夫定对啮齿动物致癌作用的研究结果能否适用于人类尚不确定，而在终身服用齐多夫定的啮齿动物中发现晚期有阴道瘤的发生（发生于连续19个月每日使用口服剂量的齐多夫定后）。这些发现与经齐多夫定治疗的感染及未感染HIV的婴儿之间的相关性尚不清楚。但是应将这些发现告知那些考虑使用本药的孕妇。 对雌、雄鼠的研究中，未发现拉米夫定和齐多夫定对繁殖力有影响。目前尚无关于药物对女性生殖力影响的资料，未发现齐多夫定对男性精子的数目、形态及运动力的影响。哺乳 ：研究口服治疗的哺乳期大鼠时发现其乳液中有拉米夫定和齐多夫定。人乳中是否同样如此尚不清楚。鉴于这些药有分泌到乳液中的可能性，建议服用本药的母亲不要用乳液哺育新生儿。

C级：

由于本药含有拉米夫定和齐多夫定，所有分别能与这两种药物发生的相互作用同样都可发生于双汰芝。由于拉米夫定有限代谢和有限的血浆蛋白结合，以及完全由肾排出，因而它与其它药相互作用的可能性很小。齐多夫定与之相似，也是有限的血浆蛋白结合，但它主要在肝脏内结合成一种非活性的葡萄糖醛酸化代谢物后排出。 以下列出的药物相互作用并非全部，它仅代表了使用时应注意的药物类型。 与拉米夫定有关的相互作用 ： TMP是复方新诺明中的一种组分，它能使治疗剂量的拉米夫定有效浓度增加40%。除非病人有肾损害，一般情况不需调整剂量(见剂量及用药方法)。拉米夫定不影响复方新诺明的药代动力学，用复方新诺明与拉米夫定联合治疗肾损害病人时，要谨慎考虑。目前，拉米夫定与其它药物联用时，应考虑它们之间的相互作用，特别是一些主要由肾清除的药物。 与齐多夫定有关的相互作用 ：齐多夫定和拉米夫定合并用药可使齐多夫定的作用增加13%，血浆峰值水平增加28%。这对病人的安全性无影响，因此，不必调整其剂量。齐多夫定对拉米夫定的药代动力学无影响。 有报道显示，接受齐多夫定和苯妥英联合治疗时，有些病人苯妥英的血药浓度降低。但是有一例苯妥英的血液浓度升高，这些发现提示对接受本药和苯妥英联合治疗的病人，应密切监测苯妥英的水平。 在扑热息痛与齐多夫定联用安慰对照试验中，尤其是长期使用时，会使中性粒细胞减少的发生率增加。但是，所获药代动力学资料表明，这种剂量的扑热息痛不会增加齐多夫定及其葡萄糖醛酸代谢产物在血浆中的浓度。 其它药物，包括阿斯匹林、可待因、吗啡、消炎痛、酮洛芬、萘普生、奥沙西泮、西咪替丁、氯贝丁酯、氨苯砜和isoprinosine及其它药物可通过竞争性抑制葡萄糖醛酸化作用，或直接抑制肝脏的微粒体代谢来改变齐多夫定的代谢。这些药物与本药联用前，特别是进行长期治疗时，应考虑药物相互作用的可能性。 联合治疗，尤其是急性期治疗时，用药中若含有可能会引起肾中毒或骨髓抑制的药物(如全身用喷他脒、氨苯砜、乙胺嘧啶、复方新诺明、两性霉素B、氟胞嘧啶、丙氨鸟苷、干扰素、长春新碱、长春碱和多柔比星)也可增加与齐多夫定产生相互作用的危险性。若需要采用本药与这些药联用时，应特别注意监测病人的肾功能和血象变化。需要时，应将其中一种或几种药的剂量减少。 体外试验中，由于核苷类药物利巴韦林对齐多夫定的抗病毒活性有拮抗作用，应避免将二者联合使用。 一些用本药治疗的病人可能会不断有机会性感染，故宜应同时用抗微生物药物预防。预防药物包括复方新诺明、喷他咪气雾剂、乙胺嘧啶和阿昔洛韦。少数临床试验表明，这些药与齐多夫定联用时不会使副作用增加。 有限的数据提示，丙磺酸减少葡萄糖醛酸化作用，使肾对葡萄糖醛酸化合物（也可能就是齐多夫定）的排出减少，从而延长齐多夫定的半衰期，扩大药时曲线下面积。

GlaxoSmithKline Pharmaceuticals SA

86979474000260

拉米夫定和齐多夫定对HIV-1及HIV-2是有效的选择性抑制剂。两者具有强的协同作用，能抑制细胞培养中HIV的复制。它们都可被细胞内激酶逐渐代谢为5'-三磷酸盐(TP)。拉米夫定-TP及齐多夫定-TP是HIV逆转录酶的底物竞争性抑制剂。但是，其主要抗病毒活性是通过单磷酸盐的形式掺入到病毒的DNA链，从而导致病毒DNA链的终止。拉米夫定及齐多夫定的三磷盐酸对宿主细胞DNA聚合酶的亲和力比对病毒DNA小得多。 体外试验中，拉米夫定和/或齐多夫定对HIV的敏感性和临床治疗反应之间的关系仍在研究中。由于体外敏感试验尚未标准化，因而不同的方法学可有不同的结果。 临床试验表明，拉米夫定及齐多夫定联合使用可减少HIV病毒载量，并增加CD4细胞的计数。临床终期试验数据表明，拉米夫定单独与齐多夫定联合用药，或治疗方案中同时含有齐多夫定，会显著降低疾病进展及死亡的危险。 抗齐多夫定病毒株在获得拉米夫定耐药性的同时可转变为齐多夫定敏感株。另外，体外试验证实，两药联合使用可延迟齐多夫定耐药株的出现。 分别经拉米夫定和齐多夫定治疗后，可引起HIV病毒的临床分离株在体外对曾暴露过的核苷类似物的敏感性降低。然而，体外试验研究也表明，齐多夫定的耐药病毒分离株在同时获得拉米夫定耐药性时，又能成为齐多夫定的敏感株。而且，有临床现象表明，体内试验对从未用过抗逆转录病毒药物治疗的病人进行拉米夫定和齐多夫定联合治疗，可以延缓对齐多夫定耐药性的产生。

遗传毒性 拉/米夫定：拉米夫定在 L5178Y 小鼠淋巴瘤细胞 TK 基因突变试验中具有致突变性，在人`淋巴细胞染色体畸变试验中可致染色体断裂。拉米夫定在 Ames 试验、体外细胞转化试验、大鼠微核试验、大鼠骨髓细胞遗传学试验和大鼠肝脏程序外 DNA 合成试验中结果均为阴性。 齐多夫定：齐多夫定 L5178Y 小鼠淋巴瘤细胞 TK 基因突变试验、体外细胞转化试验、体外人淋巴细胞遗传学试验，以及重复给药的小鼠和大鼠微核试验结果为阳性。单次给药的大鼠细胞遗传学试验结果为阴性。 生殖毒性 拉米夫定： 拉米夫定 4000 mg/kg/天[约为人用剂量 300 mg Cmax的 42 倍（雄性）或 63 倍（雌性）]未见对雄性或雌性大鼠生育力有影响。 妊娠大鼠和兔于器官形成期给口给予^拉米夫定，大鼠从妊娠第 7 天至第 16 天给药，剂量为 90、600、4000 mg/kg/天，兔从妊娠第 8 天至第 20 天给药，剂量为 90、300、1000 mg/kg/天，以及 15、40、90 mg/kg/天）。拉米夫定在大鼠和兔中血浆浓度 Cmax高于人推荐剂量暴露量的约 35 倍时，未见致畸作用。在全身暴露量 AUC 与人推荐剂量全身暴露量相近时，在兔中观察到早期胚胎死亡，但大鼠血浆浓度 Cmax高于人推荐剂量暴露量的 35 倍时，未见此类现象发生。妊娠大鼠试验显示拉米夫定可通过胎盘进入胎仔体内。 在大鼠生育力/围产期发育毒性试验中，母体大鼠从交配前至产后第 20 天经口给予拉米夫定 180、900、4000 mg/kg/天，未见对子代发育（包括生育力和生殖功能）的影响。 齐多夫定： 雌雄大鼠经口给予齐多夫定 450 mg/kg/天[以体表面积计，约为成人推荐剂量（300 mg，每天 2 次）的 7 倍]，根据受孕率未见对生育力的影响。 大鼠从交配前 26 天到妊娠直至产后第 21 天连续给予齐多夫定 50、150、450 mg/kg/天，在暴露量 AUC 约为人推荐剂量的 33 倍时可见胚胎吸收增加，但是在大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，于妊娠第 6~15 天经口给予齐多夫定 125、250、500 mg/kg/天，在暴露量 AUC 约为人推荐剂量的 117 倍时未见胚胎吸收。在兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，于妊娠第 6~18 天经口给予齐多夫定 75、150、500 mg/kg/天，500 mg/kg/天（暴露量 AUC 约为人推荐剂量的 108 倍）可见胚胎吸收增加；150 mg/kg/天（暴露量 AUC 约为人推荐剂量的 23 倍）未-见胚胎吸收。以上大鼠和兔胚胎-胎仔发育毒性试验中未见致畸作用。在另一项生殖毒性试验中，大鼠于妊娠第 6~15 天给予齐多夫定达 3000 mg/kg/天，在暴露量（基于 AUC）约为人推荐剂量的 300 倍时可见明显的母体毒性和胎仔畸形率增加，但 600 mg/kg/天时未见致畸作用。 致癌性 拉米夫定：大鼠和小鼠的长期致癌试验结果显示，当暴露量达人临床暴露量的 10 倍（小鼠）和 58 倍（大鼠）时，拉米夫定未显示出致癌性。 齐多夫定：小鼠和大鼠经口给予齐多夫定三个剂量（每组雌雄各 60 只）。最初的单日剂量为小鼠 30、60、120 mg/kg/天，大鼠 8、220、600 mg/kg/天。由于治疗相关的贫血，小鼠剂量在第 90 天后降低至 20、30、40 mg/kg/天，而在大鼠中，在第 91 天仅将高剂量减少至 450 mg/kg/天，然后在第 279 天降低至 300 mg/kg/天。 在小鼠中，最高剂量组中出现 7 例迟现（19 个月后）的阴道肿瘤（5 例非转移性鳞状细胞癌、1 例鳞状细胞乳头状瘤和 1 例鳞状息肉）；中剂量组动物出现一例迟现的阴道鳞状细胞乳头状瘤；在最低剂量下未发现阴道肿瘤。在大鼠中，最高剂量组中出现 2 例迟现（20 个月后）的非转移性阴道鳞状细胞癌；低剂量或中剂量组未发现阴道肿瘤。在两个种属的两种性别中均未观察到其他与药物相关的肿瘤。 在小鼠和大鼠中产生肿瘤的剂量，按药物暴露（以 AUC 计）推算，约为人推荐治疗剂量（100 mg，每 4 小时一次）估计暴露量的 3 倍（小鼠）和 24 倍（大鼠）。 该啮齿类动物致癌性试验结果对人类的预测性如何尚不明确。

临床终点研究： 一项前瞻性研究的临床终点资料表明，拉米夫定联合齐多夫定或与含齐多夫定的疗法联合使用，可显著降低疾病进程和死亡率。 NUCB3007（CAESAR）是一项多中心、双盲、安慰剂对照的研究，该研究对当前疗法[单用齐多夫定（AZT）（62% 的患者），或齐多夫定联合去羟肌苷（ddl），或扎西他滨（DDC）（38% 的患者）]联合拉米夫定，或拉米夫定加一种研究用的非核苷类逆转录酶抑制剂进行了比较，以 1:2:1 比例随机分组。共有 1840 例基线时 CD4 细胞计数为 25-250（中位数为 126）细胞/mm3 的 HIV 感染的成人患者被纳入研究：中位年龄为 36 岁，87% 为男性，83% 为经历过核苷类似物的治疗，17% 为未经治疗者。每组疗程的中位数为：当前疗法为 327 天，拉米夫定加当前疗法为 360 天，拉米夫定加 NNRTI*加当前疗法为 360 天。其结果见表 2。 图片描述 这些资料显示，接受拉米夫定和含齐多夫定联合治疗的患者，与单独用含齐多夫定治疗的患者相比，在联合终点，新的艾滋病事件或死亡的进展有显著减少（p<0.0001）。风险比（HR）为 0.427（95% 可信限为 0.318-0.572），或者说危险减少了 57%。另外，这些资料还表明，接受拉米夫定和含齐多夫定的联合治疗，与齐多夫定单一疗法相比，无论何种原因造成的死亡都有显著减少（p = 0.0007）；HR = 0.399（95% 可信限为 0.230-0.963）或者说危险性减少了 60%。 ACTG320 为一项随机、双盲、安慰剂对照的研究。该研究在 HIV 感染且 CD4 计数 200 细胞/mm3的患者中，对茚地那韦、齐多夫定（或司他夫定），和拉米夫定联合齐多夫定（或司他夫定）和拉米夫定两药治疗进行了比较。患者过去曾接受 3 个月的齐多夫定治疗，且以前未接受过蛋白酶抑制剂治疗。 总共有 1156 例患者被纳入研究。随访的中位时间为 38 周。在此研究期间，发生了 96 例新的艾滋病限定的事件或死亡，63 例（11%）发生于齐多夫定/拉米夫定组，33 例（6%）发生于齐多夫定/拉米夫定/茚地那韦组（风险比估计为 0.50）。 齐多夫定/拉米夫定组中有 13 例（6%）死亡，而齐多夫定/拉米夫定/茚地那韦组中有 5 例（2%）死亡（风险比为 0.37）。这两项结果均有统计学意义。 成人中的替代终点研究： 齐多拉米双夫定片的适应症是建立在拉米夫定 150 mg 每日二次和齐多夫定 200 mg 每日三次联合用药的临床研究中，对若干替代终点进行分析的基础上的。研究对象是过去接受过或未接受过抗逆转录病毒治疗的患者。 研究方案见表 3。均为随机、双盲、多中心研究。患者在基线时的特征见表 4。 无拉米夫定 150 mg 联合齐多夫定 300 mg 每日二次的临床研究结果。齐多拉米双夫定片中齐多夫定 300 mg 每日二次的剂量方案是建立在对其他临床研究中剂量方案的推断的基础上。 24 周后： 在未曾接受齐多夫定的患者中，拉米夫定和齐多夫定联合治疗引起 CD4 细胞绝对计数的显著增加（p<0.001），以及引起齐多夫定单一治疗（每日 600 mg）或拉米夫定单一治疗（每日 600 mg）相关的 log10 HIV-RNA 的减少。与此相似，在曾经接受过齐多夫定治疗的患者中，拉米夫定和齐多夫定的联合应用，引起无论比齐多夫定单一治疗（每日 600 mg）还是比齐多夫定与扎西他滨（每日 600 mg + 0.75 mg）联合治疗都高的 CD4 细胞计数改善，以及引起比齐多夫定单一治疗大为显著的 log10 HIV-RNA 减少。 对于 4 项关键性试验进行的一项荟萃分析显示，拉米夫定与齐多夫定联合应用与“对照组”（其他所有治疗组）相比，可减缓 HIV 疾病进展。 在北美的研究（NUCA3001 和 NUCA3002）中，患者被允许继续保持完整的盲化状态，直至最后一例患者完成 24 周的评估。对于至少接受 52 周治疗的患者亚组的分析表明，与在此期间接受齐多夫定单一治疗相比，在 CD4 细胞计数和病毒载量方面均受益（p<0.001）。CD4 细胞计数和 log10 HIV-RNA 的结果见图 1。

吸收 ：拉米夫定和齐多夫定从胃肠道内吸收良好，成人口服拉米夫定和齐多夫定的生物利用度正常情况下分别为80-85%，60-70%。比较本品与同时服用拉米夫定片150 mg和齐多夫定胶囊300 mg进行生物等效性研究，同时还研究了食物对药物的吸收速度和吸收程度的影响。结果表明，空腹服用时，本品与同时服用拉米夫定片150 mg和齐多夫定胶囊300 mg的单制剂具有生物等效性。 服用本品后，拉米夫定和齐多夫定的C_max（95%可信限）分别为1.5（1.3-1.8）mg/mL和1.8 (1.5-2.2) mg/mL，Tmax的中位数分别为0.75（0.50-2.00）小时和0.50（0.25-2.00）小时。与空腹服用相比，本品与食物同服时吸收速度慢（C_max， Tmax），但是拉米夫定和齐多夫定的吸收程度（AUC）及服用后的半衰期相似，因此，本品可与或不与食物同服。 分布 ：静脉注射研究表明，拉米夫定和齐多夫定的平均分布容积分别为1.3和1.6 L/kg。在大于治疗剂量范围时，拉米夫定的药代动力学呈线性，其主要血浆蛋白的结合率有限（体外试验中，拉米夫定与血清蛋白的结合率<36%）。而齐多夫定与血浆蛋白的结合率为34-38%。未发现使用本品时，药物相互作用影响了药物结合位点的转换。 资料表明，拉米夫定和齐多夫定能透过中枢神经系统而进入脑脊液。口服2-4小时后，脑脊液和血清中拉米夫定和齐多夫定的浓度平均比例约分别为0.12和0.50。拉米夫定透过的实际量及其与临床疗效的关系尚不清楚。 代谢 ：拉米夫定的代谢是其清除的次要途径，其原型主要通过肾脏排泄。由于拉米夫定肝脏的代谢少（5-10%），和血浆蛋白的结合低，因而发生较少的药物相互作用。 血浆和尿液中齐多夫定的主要代谢物为5'- 葡萄糖醛酸，使用剂量中约50-80%由肾排出。已证实齐多夫定在静脉注射后的一个代谢物为3' - 氨基-3'脱氧嘧啶（AMT）。 清除 ：拉米夫定的清除半衰期为5-7小时，平均全身清除率为0.32 L/h/kg。主要通过有机阳离子转运系统经肾清除（>70%）。肾损害病人由于肾功能不全而使拉米夫定的清除率减低。肌酐清除率≤ (smaller than or equal to) 50 mg/kg的病人需减少剂量。 从静脉注射齐多夫定的研究知其平均终末血浆半衰期为1.1小时，平均全身清除率为1.6 L/h/kg，肾清除率约为0.34 L/h/kg，提示通过肾小球滤过及肾小管分泌排出。 肾损害 ：对肾损害患者的研究表明，由于肾清除率的降低，使得拉米夫定的清除受到影响。对于肌酐清除率小于50 mL/分的患者，剂量应作相应的减少。同时可见齐多夫定在晚期肾衰患者体内的增加。 肝损害 ：肝硬化患者的有限资料表明，葡萄糖醛酸化作用的降低可能导致肝损伤病人体内齐多夫定的蓄积。严重肝损害的患者应调整齐多夫定的剂量。 老年患者 ：65岁以上老年患者，拉米夫定和齐多夫定的药代动力学尚未研究。 妊娠期 ：妊娠妇女的拉米夫定和齐多夫定的药代动力学资料与未妊娠妇女相似。由于拉米夫定可被动穿过人类胎盘，因此，拉米夫定在新生儿血清中的浓度与母体和出生时脐带血中的相同。血清中的齐多夫定与观察到拉米夫定有相似的结果。 毒理研究 拉米夫定和齐多夫定合用时无协同的毒性作用，二者合用与临床有关的毒性反应为贫血，中性粒细胞少及白细胞减少。 致突变性：细菌实验中，拉米夫定和齐多夫定均无致突变作用。但在哺乳动物体外试验中，如小鼠淋巴瘤实验，它们和其它核苷类似物一样有活性作用。体内研究表明，拉米夫定的血药浓度在达到临床血药浓度的40-50倍时，无遗传学毒性。体外的致突变作用不能在体内试验中得到证实，因此接受拉米夫定进行治疗不会有遗传毒性的危险。 小鼠多剂量口服齐多夫定的微核试验中观察到齐多夫定对染色体的诱裂性。艾滋病病人接受过齐多夫定的治疗后，周围血淋巴细胞内也可见很多染色体碎片。上述发现的临床意义尚不明确。 致癌性 ：大鼠和小鼠的长期口服致癌试验中，未发现拉米夫定的致癌性。 小鼠和大鼠口服齐多夫定的致癌试验中，可观察到晚期出现的阴道表皮癌，但在两个种属的任何性别中未观察到齐多夫定有关的其它肿瘤。随后的阴道内致癌试验证实了阴道癌的出现为啮齿类动物阴道表皮长期局部暴露在尿液中未被代谢的高浓度的齐多夫定所致。上述齐多夫定啮齿类动物致癌作用的预言对于人类是否有意义不能肯定，上述发现是否有临床意义尚不明确。 另外，在小鼠中进行了两个经胎盘的致癌性研究。其中一项由美国国立癌症研究所进行的研究中，从妊娠的第12天到18天给予怀孕的小鼠以最大耐受剂量的齐多夫定。出生1年后，曾暴露于最高剂量组（420 mg/kg体重）的仔鼠的肺、肝，以及雌鼠的生殖器官的肿瘤的发生率增加。 在第二项研究中，从妊娠第10天起以40 mg/kg的剂量连续给予齐多夫定24个月。治疗相关性发现仅限于晚期出现的阴道表皮肿瘤，其发生率和出现时间与标准剂量口服的致癌试验相似。因此，第二个试验表明齐多夫定并非为经胎盘的致癌物。 可得出结论，第一个试验中的经胎盘的致癌性数据表明一个假设的危险性，同时可证明感染HIV的怀孕妇女使用齐多夫定可减少HIV对未感染儿童母婴传播的危险。 生殖毒性 ：在动物生殖试验中，拉米夫定和齐多夫定均可进入胎盘，并已在人体试验中得到证实。在相对较低的全身药物暴露下，拉米夫定可增加兔子早期胚胎的死亡，这与人的情况一致。但在很高的全身药物暴露下，大鼠试验却未出现。齐多夫定在上述两种动物中的作用相似，但仅在很高的全身药物暴露下。 拉米夫定在动物试验中未见致畸性。在器官形成时给予大鼠以产科的毒性剂量会导致畸形发生率的增加，但在低剂量下未见致胎儿畸形的证据。 生殖力 ：拉米夫定和齐多夫定并不损害大鼠试验中雄性和雌性的生殖力。

片剂

本品每片含齐多夫定300mg和拉米夫定150mg

60片/盒

贮存于30℃以下

二年

J05AR01

国药准字HJ20150546

国家基本医疗保险和工伤保险药品