艾太说明书

Nevirapine Tablets

奈韦拉平

本品主要成分为奈韦拉平化学名称：11-环丙基-5,11-二氢-4-甲基- 6H- 二吡啶并[3,2-b: 2′, 3′- e][1,4]二氮杂卓-6-酮。 分子式： C15H14N4O分子量： 266.30

本品为白色或类白色椭圆形片,一面有凹槽,一面刻字H9050。

奈韦拉平与其它抗逆转录病毒药物合用治疗HIV-1感染。单用此药会很快产生耐药病毒。因此，奈韦拉平应与至少两种以上的其它抗逆转录病毒药物一起使用。 对于分娩时未使用抗逆转录病毒治疗的孕妇，应用奈韦拉平(可以不与其它抗逆转录病毒药物合用)可预防HIV-1的母婴传播。孕妇分娩时只需口服单剂量奈韦拉平，新生儿在出生后亦只需口服单剂量奈韦拉平(参见用量和用法；附2，临床研究综述)。如果可行的话，建议产妇在产前合用奈韦拉平与其它抗逆转录病毒药物，减少HIV-1病毒母婴传播的机率。(参见其它注意事项)

1.成人患者：在最初十四天，奈韦拉平的推荐剂量为每日一片，每片200mg(这一导入期的应用可以降低皮疹发生率)，导入期后用法为每日两次，每次一片，并同时使用至少两种以上的其它抗逆转录病毒药物。对于那些合用药，应遵循其厂家的推荐剂量并且应对这些药物进行监控。 2.儿童患者：对于两个月到八岁的儿童患者，奈韦拉平的口服推荐剂量是用药初始两周按4mg/kg，一天一次给药，之后为7mg/kg，一天两次给药。对于八岁和八岁以上的儿童患者，推荐剂量为初始两周按4mg/kg，一天一次，之后为4mg/kg，一天两次。任何患者每日用药总剂量不得超过400mg。 3.预防HIV母婴传播：对于将马上分娩的孕妇和新生儿，奈韦拉平的推荐剂量如下： 母亲用法：在分娩开始后尽可能地口服单剂量200mg 新生儿用法：在出生后72小时内，按2mg/kg单剂量口服用药。如果产妇在产出婴儿前两小时内服用的奈韦拉平，那么新生儿出生后应立即按2mg/kg单剂量口服奈韦拉平，第一次服药后24～72小时内按2mg/kg再服用一次奈韦拉平。 应告知患者按照处方剂量每日服用奈韦拉平的必要性。如果漏服药物，患者应该尽快服用下一次药物，但不要加倍服用。 患者在应用奈韦拉平前和用药期间的适当间隔应进行临床生化检查，包括肝功能检查(参见特殊注意事项)。 若患者在用药期间出现严重皮疹或伴随全身症状的皮疹，应该停药。如果在导入期十四天内，剂量为200mg/天时出现皮疹，则患者的用药剂量不再增加，直至皮疹消失(参见特殊注意事项)。 如果患者出现中度或重度肝功能异常(不包括GGT)应停止使用奈韦拉平，直至肝功能恢复至基础水平。之后，奈韦拉平应从200mg/天重新开始给药，进一步观察，然后谨慎地增加剂量到200mg/次，每日两次。如果再次出现中度或重度肝功能异常，奈韦拉平应该永久停药(参见特殊注意事项)。 如果患者停用奈韦拉平超过七天，应按照给药的原则重新开始，即200mg药物，每日一次导入，之后每次200mg，每日二次。

在所有临床试验中与本品治疗相关的最常见的不良反应有皮疹、过敏反应、肝炎、肝功能检测异常、恶心、呕吐、腹泻、腹痛、乏力、发热、头痛和肌痛。以下是报道过的被认为与使用本品治疗有关的不良反应。每项不良反应的估计发生频率是基于已经进行的所有临床试验中曾出现的,与本品相关的不良反应而得出的。发生频率分类：十分常见(≥10％);常见(1％~10％,含1％);偶见(0.1％~1％,含0.1％);罕见(0.01％~0.1％,含0.01％);十分罕见(＜0.01％)。血液和淋巴系统异常常见：粒细胞减少偶见：贫血免疫系统异常常见：超敏反应(包括过敏性反应、血管水肿、荨麻疹)偶见：过敏反应罕见：伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应神经系统异常常见：头痛消化系统异常常见：恶心、呕吐、腹痛、腹泻肝胆系统异常常见：肝炎(包括严重和危及生命的肝毒性)(1.9%)偶见：黄疸罕见：暴发性肝炎(可能致命)皮肤和皮下组织异常十分常见：皮疹(12.5％)偶见：Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死溶解症(可能致命)(0.2%)、血管性水肿、荨麻疹骨骼肌、结缔组织异常偶见：关节痛、肌痛全身不适和给药部位症状常见：发热、乏力 实验室检查常见：肝功能检测异常(丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高;转氨酶升高;天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高;γ-谷氨酰转移酶(γ-GT)升高;肝酶升高;高转氨酶血症)偶见：血磷降低、血压升高。不良反应的描述代谢参数在抗逆转录病毒治疗期间,可能会出现体重增加,血脂和血糖水平升高(参见【注意事项】)。当奈韦拉平与其它抗逆转录病毒药物合用时,曾有以下不良反应报道：胰腺炎、外周神经病变和血小板减少。这些不良反应事件通常与其它抗逆转录病毒药物有关,当本品与这些药物合用时,才可能会引发以上不良事件,它们与本品本身似乎无关。罕有肝肾衰竭综合征的报道。当伴随严重免疫缺陷的HIV感染患者开始联合抗逆转录病毒治疗(CART)时,无症状性或残留机会感染的炎症反应可能会增加。自身免疫性疾病(如Graves病)也曾有报道。然而,报道的发病时间多变,可能会在开始治疗的数月后发生(参见【注意事项】)。骨坏死的病例也有报道,特别是在具有公认的风险因素、HIV晚期或长期暴露于联合抗逆转录病毒治疗(CART)的患者中。该事件发生频率未知(参见【注意事项】)。皮肤和皮下组织奈韦拉平最常见的毒性是皮疹,在对照研究中,奈韦拉平相关的皮疹发生于12.5%的联合治疗的患者中。皮疹通常是轻度或中度的斑丘疹、红斑样皮疹,有或没有瘙痒,分布在躯干、面部或四肢。曾报道有超敏反应出现(过敏反应、血管性水肿和荨麻疹)。皮疹可以单独发生也可以伴随嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应,表现为皮疹伴全身症状如发热、关节痛、肌痛和淋巴结肿大,以及内脏受累如肝炎、嗜酸性粒细胞增多症、粒细胞减少症和肾功能不全。在使用奈韦拉平治疗的患者中还出现过严重的危及生命的皮肤毒性反应,包括Stevens-Johnson综合征(SJS)和中毒性表皮坏死溶解症(TEN)。也曾有过因为Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死溶解症以及伴随嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应而致死的病例报道。大部分的严重皮疹发生在治疗的前6周,有些病例需要入院治疗,其中一名患者需要进行外科治疗(参见【注意事项】)。肝－胆系统最常见的实验室检查异常是肝功能检测值(LFTs)升高,包括ALT、AST、γ-GT、总胆红素和碱性磷酸酶。无症状的γ-GT水平升高是最常见的。黄疸病例曾有报道。使用奈韦拉平治疗的患者曾报道出现过肝炎(严重的和危及生命的肝毒性反应,包括致死的爆发性肝炎)。发生肝脏严重不良事件的最佳预测指标是基线时肝功能检测值升高。使用本品治疗的最初18周是整个疗程的关键阶段,需严密监测不良事件的发生(参见【注意事项】)。儿童患者基于涉及361名接受与齐多夫定和/或双脱氧肌苷联合治疗的儿童患者的临床试验资料,报道中儿童最常见的与奈韦拉平有关的不良事件与成人中观察到的不良事件相似。在儿童患者中粒细胞减少症的发生率更高。在一项开放性研究中(ACTG180),与药物相关的粒细胞减少症发生率为5/37(13.5%)。在双盲、安慰剂对照的ACTG245研究中发现,与药物相关的严重粒细胞减少症发生率为5/305(1.6%)。单独的Stevens-Johnson综合征或Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死溶解综合征在这一人群中也有报道。

对本品活性成分或辅料过敏的患者不应使用。由于使用本品而致严重皮疹、皮疹伴全身性症状、超敏反应或药物性肝炎需要永久停药的患者不能再次使用该药。严重肝损害和治疗前AST或ALT值>5倍正常值上限(ULN)的患者不应使用本品,直至AST/ALT基线值稳定在5倍ULN以下。那些曾经在应用本品治疗中出现AST或ALT值>5倍ULN及由于再次使用本品而再次出现肝功能异常的患者不应重复使用本药(参见【注意事项】)。患者在使用本品治疗时不能同时服用含有圣约翰草(贯叶连翘)的草药制剂,因为该草药制剂可能会降低奈韦拉平的血药浓度从而降低奈韦拉平的临床疗效(参见【药物相互作用】)。

根据药效学研究数据,本品在抗病毒治疗中应至少与两种其他类型的抗逆转录病毒药物联合使用。皮肤反应在应用奈韦拉平治疗的患者中曾经产生过严重的和危及生命的皮肤反应,甚至包括致命病例,这些反应主要发生在治疗的最初6周内。皮肤不良反应的表现有：Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死溶解症以及以皮疹、全身性症状和内脏受累为特点的超敏反应。对于应用本品治疗最初18周内的患者应严密观察。如果患者出现单独的皮疹应严密监测。对于出现严重皮疹或伴有全身性症状皮疹(如发热、水泡、口腔溃疡、结膜炎、面部水肿、肌肉或关节疼痛、全身不适),包括Stevens-Johnson综合征或中毒性表皮坏死溶解症的患者必须永久性终止用药。对出现超敏反应的患者(临床指征是伴有全身症状的皮疹,并累及内脏器官,如肝炎、嗜酸性粒细胞增多、粒细胞减少、肾功能不全)必须永久停用本品。服用奈韦拉平时超过推荐剂量会增加药物皮肤毒性反应的发生几率和严重程度,例如引发Stevens-Johnson综合征或中毒性表皮坏死溶解症。在应用奈韦拉平发生皮肤和/或肝脏反应的患者中观察到横纹肌溶解。在使用本品治疗的前14天内,合并使用肾上腺皮质激素强的松(每日40mg)并不能降低与本品相关的皮疹发生率,并且还可能增加本品治疗前6周内的皮疹发生风险和严重程度。已知的会导致严重皮肤反应的有害因素包括：在治疗导入期内未能遵循推荐的初始剂量(每日0.2g)及首次发生不良反应后未能立即就诊。值得注意的是,妇女在接受药物治疗时,无论是否使用了本品,她们发生皮疹的机率均大于男性。应告知患者,皮疹是本品的主要毒性作用,并建议患者在出现任何皮疹症状或其他首次发生的不良反应时要立即咨询主治医生,不要耽误就诊。与服用本品相关的皮疹大部分会发生在治疗开始的前6周,因此,应严密监测此阶段患者有无皮疹发生。若患者在2周的给药导入期内出现皮疹,应暂时停止增加用药剂量至每日两次,直至皮疹消失。4周之后,不能继续使用每日一片的给药疗法,需要寻找其它的抗逆转录病毒药物治疗。由于儿童患者不太可能像成人一样注意和报告皮肤反应,需要特别关注,尤其是治疗开始后最初的18周。肝脏反应在应用本品治疗的患者中曾出现过严重的和危及生命的肝脏毒性反应,包括致死的暴发性肝炎。治疗开始后的前18周是需要密切监测的关键期,其中治疗的前6周产生肝脏不良反应的风险最大。事实上,在18周的监测期过后发生肝脏毒性反应的可能性依然存在,因此整个治疗过程中的不同间隔期仍需对患者进行不良反应监测。在应用奈韦拉平发生皮肤和/或肝脏反应的患者中观察到横纹肌溶解。通常,在抗病毒治疗开始前患者AST或ALT水平较高(≥2.5倍正常上限)和/或合并肝炎(乙型和/或丙型),使用本品的给药方案,在治疗期间发生肝脏不良反应事件的危险性会升高。女性患者和CD4+细胞计数升高的初次治疗的患者发生肝脏不良事件的危险性会增加。女性患者发生伴有皮疹的肝脏不良反应的风险性是男性患者的三倍(5.8%比2.2%);CD4+细胞计数较高患者使用本品治疗,发生肝脏不良反应的风险性也更高。在一篇针对血浆HIV-1病毒载量是50拷贝/ml或者更高的患者的回顾性综述中,CD4+细胞计数>250个/mm3女性患者发生症状性肝脏不良反应的风险性是CD4+细胞计数<250个/mm3女性患者的12倍(11.0%比0.9%);另外,血浆中可检测到HIV-1 RNA且CD4+细胞计数>400个/mm3的男性患者发生不良事件的风险性比CD4+细胞计数<400个/mm3的男性患者也更高(6.3%比1.2%)。在血浆中检测不到病毒(<50拷贝/ml)的患者中,未检测到可导致肝毒性增加的CD4+细胞计数阈值。应告知患者本品主要的毒性是对肝脏的作用,因此在使用本品治疗的初始18周内要密切监测该毒性反应。应告知患者若出现肝炎的前驱症状,应立即停药并就医,进行包括肝功能在内的检查。肝脏功能监测包含肝功能检测的临床生化检查,应该在使用奈韦拉平治疗前和治疗期间一定间隔内进行。已有报道,一些患者在开始服用本品后,有些是在最初几周内,出现肝功能检查的异常。更多的报道涉及患者无症状的肝脏转氨酶升高,但在这种情况下,无须停用本品。无症状的GGT水平升高也不影响患者继续接受本品治疗。应在治疗开始的前两个月内每周一次、治疗第三个月时,以及随后定期对患者进行肝功能检查。若患者出现肝炎和/或超敏反应的体征或前驱症状,应进行肝功能检查。如果患者在治疗开始前或进行中出现AST或ALT>正常值上限2.5倍,那么在临床定期复诊中更应经常检查肝功能。治疗开始前AST或ALT>正常值上限5倍的患者不应使用本品,直至其治疗前基线AST/ALT水平稳定在<正常值上限5倍。肝脏疾患本品用于严重肝功能失调患者的安全性和有效性尚未进行评价。本品禁用于严重肝损伤的患者。患有慢性乙型或丙型肝炎的患者使用本品治疗时发生严重和潜在致死性肝脏不良反应的风险会增高。如果这类患者在使用本品时还同时采用针对乙型或丙型肝炎的抗病毒治疗,请仔细参阅这些抗病毒药物的相关信息。已存在肝功能障碍包括患有慢性活动性肝炎的患者在采用联合给药方案进行抗逆转录病毒治疗时,发生肝功能异常的可能性会增加,因此对这类患者要按照标准规程监测其肝功能的异常变化。如有证据表明患者的基础性肝脏疾患发生恶化,应考虑暂时中断服药或永久停药。其它注意事项对于未感染HIV的人群使用多剂量的奈韦拉平进行暴露后预防,亦有报道证实这种尚未批准的用法可引起严重的肝毒性,包括需接受移植治疗的肝功能衰竭。由于尚未在专门针对暴露后预防的研究中对本品进行评估,特别是在使用持续时间方面,因此,强烈建议禁止使用本品。本品与其它抗逆转录病毒药物合并用药不能保证治愈HIV-1感染患者;HIV-1感染患者均可能发生HIV-1感染加重导致的相关疾病,例如机会性感染。虽然抗逆转录病毒治疗有效的病毒抑制作用已经被证明大大降低了性传播的风险,但不能除外残存的风险,需要依照指南采取预防措施。当奈韦拉平与其它抗逆转录病毒药物合用时,曾有以下不良反应报道：胰腺炎、外周神经病变和血小板减少。这些不良反应事件通常与其它抗逆转录病毒药物有关,当本品与这些药物合用时,才可能会引发以上不良事件,它们与本品本身似乎无关。罕有肝肾衰竭综合征的报道。体重和代谢参数：在抗逆转录病毒期间,会出现体重增加、血脂和葡萄糖水平升高。这些变化可能与疾病控制和生活方式相关。血脂升高在某些情况下发现与治疗相关,而体重增加仍没有足够的证据证明与任何治疗相关。对于血脂和血糖监测 HIV治疗指南已有提及。临床上应适时控制血脂异常。在临床研究中,奈韦拉平与高密度脂蛋白胆固醇增加和高密度脂蛋白胆固醇比例提高相关。然而,在没有具体研究的情况下,这些发现的临床意义尚不清楚。此外,尚未发现奈韦拉平会引起血糖紊乱。骨坏死：虽然骨坏死的病因被认为是多因素的(包括皮质类固醇激素的使用、饮酒、严重的免疫抑制、较高的体重指数),骨坏死的病例也有报道,特别是在HIV晚期和/或长期暴露于联合抗逆转录病毒治疗(CART)的患者中。如果感觉关节疼痛、关节僵硬或运动困难,应建议病人及时就医。使用本品的妇女,不应将口服避孕药或其它激素类药物作为唯一的避孕手段,因为奈韦拉平可以降低这些药物在血浆中的浓度。因此推荐使用物理方法避孕(例如避孕套),这样还能降低HIV传播的危险性。此外,患者在使用本品治疗期间,如果利用口服避孕药来调节激素水平,应监测其治疗效果。在曾经使用单剂量的奈韦拉平来阻止HIV-1由母体向新生儿传播的女性和新生儿中,奈韦拉平作为联合治疗的一部分,应用于女性或新生儿自身治疗时的疗效可能会有所降低。药代动力学研究显示,对于中度肝功能不全的患者应慎用本品,对于重度肝功能不全的患者应禁用本品,对于轻中度肝功能不全(Child-Pugh等级评分≤7)的患者无需调整本品的用药剂量。对于需要进行透析的肾功能不全的成人患者,药代动力学研究显示,在每次透析后增加0.2g的本品进行治疗,有助于抵消透析对奈韦拉平的清除作用。CLcr20ml/分钟的患者不需要调整本品的用药剂量。在进行透析的患有肾功能不全的儿科患者中,患者每次透析之后,建议接受额外剂量的奈韦拉平,剂量为本品推荐的每天给药剂量的50%,这可以帮助抵消透析对奈韦拉平消除的影响。在避孕方法上,不能使用醋酸甲孕酮以外的激素疗法,作为使用奈韦拉平的妇女的单一避孕方法。奈韦拉平可能降低这些药物的血浆浓度(参见【药物相互作用】)。因此,奈韦拉平服用期间,若进行绝经后激素治疗,需要监测其疗效。免疫重建炎性综合征：当存在严重免疫缺陷的HIV感染患者,联合使用抗逆转录病毒药物时,无症状性或残留机会性致病原所致炎症反应会增加,导致严重的临床状况或症状恶化,这种反应通常会在联合使用抗逆转录病毒药物后数周或数月内被观察到。相关表现有巨细胞病毒视网膜炎、播散性和局灶性分枝杆菌感染、耶氏肺孢子虫肺炎。当需要时,任何感染症状均需评价及治疗。自身免疫性疾病(如Graves病)也曾有报道发生在免疫重建时。然而,报道的发病时间多变,可能会在开始治疗的数月后发生。粒细胞减少症：通常与齐多夫定有关。因此,同时接受奈韦拉平和齐多夫定的患者,特别是儿童患者和接受较高剂量齐多夫定或骨髓抑制的患者,尤其是如果处于HIV晚期,粒细胞减少的风险会增加。在此类患者中,应该仔细监测血液学参数。奈韦拉平片含乳糖。伴有半乳糖不耐受的罕见遗传问题(如半乳糖血症,Lapp乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良)的患者,不应服用此药。与其它药物联合使用时的注意事项：奈韦拉平可以改变其它药物的血浆浓度,并且其它药物也可以改变奈韦拉平的血浆浓度。现有的药代动力学数据表明,利福平和奈韦拉平的联合使用是不推荐的。此外,奈韦拉平与下列化合物的联合使用也是不推荐的：依法韦仑,酮康唑,地拉夫定,依曲韦林,利匹韦林,埃替拉韦(与可比司他结合),阿扎那韦(与利托那韦结合),波普瑞韦,夫沙那韦(如果不与低剂量利托那韦合用)(参见【药物相互作用】)。对驾驶和操作机器的影响：尚无专门的研究来考察服用本品对驾驶和操作机器能力的影响。但是,需要提醒患者,在使用奈韦拉平时,可能会出现例如疲劳之类的不良反应。因此,在驾车或者操作机器时,需要引起注意。如果患者出现疲劳现象,应该避免参加具有潜在风险的工作,例如驾驶或操作机器。

目前尚无针对本品过量的解毒药。曾报道过量使用本品,每日剂量0.8～6g,长达15天。患者出现水肿、结节性红斑、乏力、发热、头痛、失眠、恶心、肺部渗出性炎症、皮疹、眩晕、呕吐、转氨酶升高和体重下降。在停用本品后各项症状均好转。儿童人群：据报道,一名新生儿意外服药过量。摄入的剂量是推荐剂量2mg/kg/天的40倍。观察到轻度的孤立嗜中性粒细胞减少症和高乳酸血症,在一周内自然消失且没有任何临床并发症。一年后,孩子的发育仍然正常。

现有的孕妇数据表明,该药物没有致畸或胎儿/新生儿毒性。 到目前为止,还没有其他可用的相关流行病学数据。在妊娠期间使用本品,应慎重。在怀孕大鼠和家兔的生殖研究中,没有观察到致畸性。在大鼠中,在系统暴露程度比推荐人体临床剂量时达到的暴露程度(根据AUC而定)高出大约50%时,胎儿体重显著降低。在大鼠和家兔中母体达到的无明显作用水平剂量产生的系统暴露程度分别与推荐每日人体剂量达到的血液暴露程度(根据AUC而定)相等或者高出大约50%。对于妊娠期妇女的HIV-1 感染的治疗,没有进行充分的和良好对照的研究。自1989年01月开始观察孕期结果的美国抗逆转录病毒妊娠登记,没有显示出明显的由本品引起的出生缺陷的症状。尽管目前为止暴露的和监测的登记人群并不能充分地检测出相对稀少的出生缺陷的风险增加,但是对于本品,对足够数量的暴露的早期妊娠进行监测,发现总体出生缺陷风险增加至少2倍。这些结果在辅导患者中得到一些证实。本品用于阻止母体向新生儿传播HIV-1时,母体分娩时单次口服给药0.2g,随后新生儿在出生后72小时之内单次给药2 mg/kg,是安全和有效的。孕妇：在 HIV-1感染的分娩女性中,奈韦拉平在单次口服给药0.2g后的半衰期延长(60～70小时)并且口服清除率高度变化(2.1±1.5 l/h),这与分娩时的生理应激有关(研究 PACTG 250 [n=17] 和 HIVNET 006 [n=21])。奈韦拉平很容易透过胎盘,而导致服用0.2g 剂量药物的母体的脐带浓度高于100 ng/ml ,并且在脐带血与母体血液的比例为0.84±0.19 (n=36;范围 0.37～1.22)。由于在CD4+细胞计数大于250个/mm3的血浆中具有能检测出的HIV-1 RNA(50个拷贝/ml或更高)的女性中肝毒性的发生频率较高,这种情况需要在治疗方案制定时考虑到。还没有足够的证据证实,不含可检测到的病毒载量(血浆中HIV-1少于50个拷贝/ml)和CD4+细胞计数大于250个/mm3的妇女,开始使用本品治疗时并没有发现毒性风险增加的现象,同样也适用于孕妇。所有的证实这一点的随机研究都明确地排除孕妇,并且在组研究和荟萃分析中,孕妇的数量不充分。新生儿：由HIV-1感染的妇女在分娩时单次给药0.2g而生产出的,出生后72小时之内口服给药2 mg/kg 的本品的新生儿,奈韦拉平的几何平均半衰期是47小时 (n=36)。在其生活的第一周,血浆水平维持在100 ng/ml以上 (研究 PACTG 250 [n=17] 和 HIVNET 006 [n=19])。建议 HIV-感染的母亲不进行母乳喂养,以避免HIV在产后传播的风险。两项药代动力学研究结果(ACTG 250 和 HIVNET 006)表明,奈韦拉平很容易穿过胎盘,并且在乳汁中发现奈韦拉平的存在。在研究ACTG 250中,从单次口服给药0.1g或者0.2g奈韦拉平(分娩之前时间的中位数为5.8小时)的10位感染HIV-1的孕妇中,取3位的母乳样本,结果表明,乳汁中的奈韦拉平浓度与母体血清浓度的中位值比例为76% (54～104%)。HIVNET 006 (n=20) 的研究结果表明,在单次口服给药0.2g奈韦拉平后,乳汁与母体血浆浓度的中位值为60.5% (25～122%) 。HIV-1感染的母亲不能哺乳婴儿以避免产后HIV-1的传播,使用本品治疗的母亲应该停止母乳喂养。在生殖毒性研究中,与推荐临床剂量的本品达到的全身暴露程度(根据AUC而定)大体相同的剂量时,雌性大鼠中发现生育障碍的现象。没有相关的人体生殖能力的数据。对于两个月到八岁的儿童患者,奈韦拉平的口服推荐剂量是用药初始两周按4 mg/kg,每日一次服药,导入期结束后为7 mg/kg,每日两次服药。对于八岁和八岁以上的儿童患者,推荐剂量为初始两周按4 mg/kg,每日一次给药,导入期结束后为4 mg/kg,每天两次。任何患者每日服药总剂量不得超过0.4g。无参考数据。

B级：

奈韦拉平是肝脏细胞色素P450 代谢酶的诱导剂(CYP3A, CYP2B) 并且与主要通过 CYP3A或者CYP2B代谢的药物联合使用时,可能会导致其它药物的血浆浓度降低(参见【药代动力学】)。因此,如果患者已经稳定于使用通过CYP3A或 CYB2B代谢药物的疗法,在开始奈韦拉平治疗时,需要监测药物疗效。奈韦拉平的吸收不受食物、抗酸剂或含有碱性缓冲制剂药品的影响。表1中药物相互作用数据以几何均值和90%置信区间 (90% CI)的形式给出。表1：药物相互作用以及联合用药建议ND = 未检测,↑ = 上升,↓ = 下降, = 无影响其它信息：使用人体肝微粒体的体外研究表明,奈韦拉平羟基化代谢产物的形成并不受到氨苯砜、利福布汀、利福平和甲氧苄啶/磺胺甲噁唑的影响。酮康唑和红霉素显著抑制奈韦拉平羟基化代谢产物的形成。

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奈韦拉平是HIV-1的一种非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)。奈韦拉平与逆转录酶(RT)直接结合并且通过使酶催化部位断裂阻断RNA依赖和DNA依赖的DNA多聚酶活性。奈韦拉平的作用并非与模板或三磷酸核苷竞争。HIV-2逆转录酶和真核DNA多聚酶(比如人DNA多聚酶、、或)不受奈韦拉平抑制。抗病毒活性已在多种细胞系中检测了奈韦拉平的体外抗病毒活性,其中包括外周血单核细胞、巨噬细胞衍生的单核细胞和类淋巴母细胞系。在使用人胚肾293细胞进行的一项研究中,奈韦拉平对抗含有2923个主要(93%)是来自美国的自分化体B临床分离株HIV-1野生型分离株的培养盘的EC50中位值为90 nM。在该项试验中,第99百分位的EC50值为470 nM。抗HIV-1自分化体A、B、C、D、F、G和H以及循环重组体(CRF)、CRF01_AE、CRF02_AG和CRF12_BF的临床分离株的中位EC50值为63 nM(范围14-302 nM, n=29)。奈韦拉平在细胞培养中对在脐带血单核细胞中复制的O组HIV-1分离株 (n=3)或HIV-2分离株 (n=3)无抗病毒活性。奈韦拉平联合依法韦仑在体外表现出较强的抗HIV-1活性的拮抗作用,并且增加对蛋白酶抑制剂利托那韦或融合抑制剂恩夫韦肽的拮抗作用。奈韦拉平和蛋白抑制剂安普那韦、阿扎那韦、茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、沙奎那韦和替拉那韦以及NRTIs阿巴卡韦、去羟肌苷、恩曲他滨、拉米夫定、司他夫定、替诺福韦和齐多夫定联合给药增强其协同抗HIV-1活性。抗HBV药物阿德福韦和抗HCV药物利巴韦林可拮抗奈韦拉平的体外抗HIV-1活性。耐药性HIV 分离株在体外对奈韦拉平的敏感性降低(100-250倍)。基因型分析表明,根据使用的病毒株和细胞系的不同,HIV-1 RT基因Y181C和/或V106A会发生突变。当选择包括奈韦拉平联合其他几种NNRTIs时,在体外出现奈韦拉平耐药性的时间没有改变。在1至≥12周的I/II期试验中,对源自接受奈韦拉平普通片(n=24)或奈韦拉平普通片联合齐多夫定(n=14)患者的HIV-1的表型和基因型的改变进行监测。奈韦拉平单药给药一周后,3/3例受试者的分离株在细胞培养中对奈韦拉平的敏感性降低。早在治疗开始的前2周内,可见从某些患者中提取的HIV-1分离株中的氨基酸位点K103N、V106A、V108I、Y181C、Y188C和G190A发生了1种以上RT突变。奈韦拉平单药治疗8周时,100%进行检测的患者(n=24)的HIV-1病毒分离株在细胞培养中对奈韦拉平的敏感性比基线降低了100倍以上,并且出现一种以上与奈韦拉平相关的RT耐药性取代。在这些患者中,19名(80%)患者的病毒分离株的Y181C位点发生取代,不考虑剂量。对源自之前未接受抗逆转录病毒药物治疗、出现病毒学治疗失败并且正在接受奈韦拉平每天一次(n=25)或每天两次(n=46)联合拉米夫定和司他夫定(试验2NN)给药48周的受试者的病毒分离株的基因型分析表明,分别源自8/25和23/46名受试者的病毒分离株包含下列一种以上NNRTI耐药相关的取代：Y181C、K101E、G190A/S、K103N、V106A/M、V108I、Y188C/L、A98G、F227L和M230L。对于试验1100.1486,分别对奈韦拉平缓释片和奈韦拉平普通片治疗组中出现病毒学治疗失败的23名和34名受试者的基线和正在接受治疗的分离株进行了基因型分析。在奈韦拉平缓释片治疗组中出现病毒学治疗失败的受试者中78%(18/23)正在接受治疗的分离株发生了奈韦拉平耐药相关的取代,而在奈韦拉平普通片治疗组中为88%(30/34)的受试者。在14名奈韦拉平缓释片治疗失败的受试者和25名奈韦拉平普通片治疗失败的受试者中提取的分离株中发现单独的Y181C奈韦拉平耐药相关取代或者合并其他与奈韦拉平耐药相关的取代(K101E、K103N、V106A、V108I、V179D/E/I、Y188 C/F/H/L/N、G190A、P225H、F227L、M230L) 。从奈韦拉平缓释片治疗组中的1名受试者中提取的正在接受治疗的分离株出现了一种异常氨基酸碱基取代Y181I,而从奈韦拉平普通片治疗组中的另外1名受试者中提取的分离株发生出现了一种异常氨基酸碱基取代Y188N。表性分析显示,Y188N和Y181I碱基取代分别导致对奈韦拉平的敏感性减低了103倍和22倍。交叉耐药在细胞培养中已检测到对NNRTIs交叉耐药的HIV病毒株的快速出现。对奈韦拉平耐药的HIV-1分离株对NNRTIs地拉韦啶、依法韦仑和依曲韦林产生了交叉耐药。Y188N使得对地拉韦啶和依法韦仑的敏感性分别降低了22倍和7倍,但是对依曲韦林的敏感性未下降。与之相似,Y181I碱基取代将对地拉韦啶和依曲韦林的敏感性分别降低了3倍和8倍,但是对依法韦仑的敏感性未下降。然而,对奈韦拉平耐药的分离株对NRTIs ddI和ZDV敏感。与之相似,在细胞培养中,对ZDV耐药的分离株对奈韦拉平敏感。

遗传毒性在一系列体内外遗传毒性试验中,奈韦拉平未见致突变和致染色体断裂作用。这些试验包括Ames试验(沙门氏株菌和大肠杆菌)、哺乳动物培养细胞基因突变试验(CHO/HGPR)、中国仓鼠卵细胞株的细胞遗传试验、经口给药的小鼠骨髓微核试验。由于奈韦拉平无遗传毒性,小鼠和大鼠发生的肝细胞肿瘤与人的相关性尚不清楚。生殖毒性雌性大鼠在全身暴露量(以AUC计)与临床推荐剂量下的人体暴露量相当时,可见生育力损害。在受孕大鼠和兔的生殖毒性研究中未见明显致畸作用。当大鼠的全身暴露量(以AUC计)高出临床推荐剂量下人体暴露量的50%时,可见胎仔体重明显下降。 致癌性在大鼠和小鼠进行了奈韦拉平长期致癌试验。小鼠连续2年给予奈韦拉平,剂量为0、50、375、750mg/kg/日,雄性动物所有剂量组和雌性动物的2个高剂量组的肝细胞腺瘤和癌发生率增加。大鼠连续2年给予奈韦拉平,剂量为0、3.5、17.5、35 mg/kg/日,雄性动物所有剂量组和雌性动物高剂量组肝细胞腺瘤发生率增加。所有剂量的系统暴露量(基于AUC)均低于人用剂量(0.2g,一日2次)的暴露量。潜在致癌机理尚不明确。其它动物研究显示,奈韦拉平几乎广泛的分布于所有组织中,并且可以轻易的穿过血脑屏障。

成人：健康志愿者和HIV-1感染的成人口服奈韦拉平后易于吸收(>90％)。12名健康志愿者单次口服奈韦拉平片剂50mg后绝对生物利用度为93±9％(均数±标准差),服用本品口服液的绝对生物利用度为91±8％。单次给药0.2g后,奈韦拉平血药峰浓度在4小时内出现,为2±0.4μg/ml(7.5μM)。多次给药后,奈韦拉平血药峰浓度在0.2～0.4g/日的剂量范围内呈线性上升。据文献报道,在20名HIV感染患者中进行的研究表明,每次口服0.2g本品,多次给药后的稳态血药峰浓度(Cmax)为5.74μg/ml(5.00-7.44),稳态血药谷浓度(Cmin)为3.73μg/ml(3.20-5.08),药时曲线下面积(AUC)为109.0h*μg/ml(96.0-143.5)。其他一些发表的文献也证实了这些结论。奈韦拉平在血药谷浓度水平超过3.5μg/ml时更易显示出长效作用。奈韦拉平片和口服混悬液在不超过0.2g的剂量水平上生物利用度上接近,具有生物等效性。奈韦拉平的吸收不受饮食、制酸剂或其它使用碱性缓冲剂配制的药品(如去羟肌苷)的影响。奈韦拉平具有高度亲脂性,在生理pH条件下保持非游离状态。健康成人静脉给药后,奈韦拉平表观分布容积(Vdss)为1.21±0.09 l/kg,提示奈韦拉平可广泛分布于人体组织。奈韦拉平易通过胎盘而且可随乳汁分泌。当血浆药物浓度为1～10μg/ml时,奈韦拉平的血浆蛋白结合率约为60%。奈韦拉平在人脑脊液(n=6)的浓度为其血浆浓度的45％(±5％),这个比例与血液循环中未与血浆蛋白结合的游离奈韦拉平比例基本相同。人体内试验和利用人肝微粒体的体外试验显示奈韦拉平主要是通过细胞色素P450(氧化作用)代谢为几个羟化代谢产物。利用人肝细胞微粒体的体外试验提示奈韦拉平的氧化代谢主要是由CYP3A家族中的细胞色素P450同工酶介导的,其它一些同工酶可能起辅助作用。在对8名男性健康志愿者进行的质量平衡/排泄研究中,奈韦拉平剂量为0.2g,每日两次,至稳态浓度后单次给予剂量50mg 14C-奈韦拉平,排泄物中可检测到大约91.4±10.5％的放射性标记活度物质,其中尿中占81.3±11.1％,为首要排泄途径,而粪便中占10.1±1.5％。尿中放射性物质80％以上由奈韦拉平羟化代谢产物的葡萄糖醛酸结合物组成。可见,奈韦拉平在人体中主要生物转化及清除路径为：通过细胞色素P450代谢,产生葡萄糖醛酸结合物,之后葡萄糖醛酸化的代谢物由尿中排出。尿中仅有少量比例(<5％)的放射性物质(占总剂量的比例<3％)是奈韦拉平原形,因此肾脏对于奈韦拉平原形的排泄所起作用很小。已有研究显示奈韦拉平是肝脏细胞色素P450代谢酶的诱导剂。奈韦拉平药代动力学自身诱导的特点是：奈韦拉平每日单次给药,剂量为每日0.2～0.4g,2～4周后,其口服给药的表观清除率增加约1.5～2倍。自身诱导同样使奈韦拉平的血浆药时曲线终末段半衰期由单次给药时的约45小时降至多次给药时(每日0.2～0.4g)的约25～30小时。性别：在多国家的 2NN 研究中,对1077名患者,其中包括391名女性患者,进行了一项群体药代动力学的子研究。与男性患者相比,女性患者的奈韦拉平清除率低13.8%。该差异并不是临床相关的。由于体重或者体重指数(BMI)对奈韦拉平的清除率都没有影响,性别的影响不能由身体大小解释。肾功能障碍：在23名轻度(50CLcr<80ml/min)、中度(30CLcr<50ml/min)和重度(CLcr<30ml/min)肾功能不全、需要透析的肾功能损害和晚期肾衰竭患者及8名正常肾功能的受试者(CLcr>80ml/min)中比较了奈韦拉平单次给药的药代动力学。肾损害(轻、中、重度)对奈韦拉平的药代动力学没有显著影响。但是,需要透析的终末期肾病患者服用一周的本品以后,奈韦拉平的AUC下降了43.5%。此外,血浆中奈韦拉平的羟基代谢产物也有累积。该项研究结果显示,在每次透析后补充服用0.2g剂量的本品有助于抵消透析对奈韦拉平的清除。CLcr≥20ml/min的患者不需要调整本品的给药剂量。肝功能障碍：以肝纤维化作为肝功能损害程度的标准,对46名患者进行了稳态研究的比较。研究中的患者服用本品0.2g每天两次的抗逆转录病毒药物治疗,在药代动力学取样之前,给药至少6周,治疗维持时间的中位数为3.4年。在此研究中,奈韦拉平多次给药的药代动力学分布和五种氧化代谢产物没有改变。但是,大约15% 的肝硬化患者的奈韦拉平谷浓度在9.000 ng/ml(正常平均谷浓度的2倍)以上。应该对肝损害的患者进行密切的药物诱导毒性迹象的监测。在一项单次给药的药代动力学研究中,患有轻度和中度肝损害的HIV-阴性患者(Child-Pugh A,n=6;Child-Pugh B,n=4)服用本品0.2g,观察到一名伴有腹水的Child-Pugh B患者的奈韦拉平AUC显著增加,这表明,肝功能恶化和腹水可能会发生导致奈韦拉平在全身循环中聚集的风险。由于多次给药的奈韦拉平可以诱导自身代谢,该单次给药研究可能不会反应出肝损害对于多剂量药代动力学的影响。儿童患者：奈韦拉平的药代动力学数据的两个主要来源是：对南非123名HIV-1阳性,初次进行抗逆转录病毒药物治疗的3个月到16岁的患者进行的为期48周的儿科试验;以及对14天到19岁的495名患者的五个儿科AIDS临床试验组(PACTG)的合并分析。48周南非研究的分析结果确证,4或7 mg/kg和150mg/m2的奈韦拉平给药组能够被很好的耐受,并且在初次进行抗逆转录病毒药物治疗的患者中有效。两个剂量组在第48周都观察到CD4+细胞百分比的显著增加。而且,所有的给药方案都对降低病毒载量有效。在此48周研究中,两个剂量组都没有出现非预期的安全性结果。重点采样组的33名患者(年龄范围0.77～13.7岁)的药代动力学数据表明,口服给药后,奈韦拉平的清除率随着年龄的增长而增加,其增长方式与体表面积的增长一致。奈韦拉平150 mg/m2每天两次给药(在150 mg/m2一天一次的两周导入期之后)产生的奈韦拉平浓度的几何平均数或平均谷值在4～6 µg/mL之间(与成人的数据相似)。另外,使用这两种方法得到的奈韦拉平谷浓度值相当。儿科AIDS临床试验组 (PACTG) 方案245、356、366、377、403的合并分析,对加入PACTG研究的小于3个月(n=17)的儿科患者进行了评价。观察到的奈韦拉平血浆浓度在成人和其它儿科患者的浓度范围之内,但是在患者之间的差异较大,尤其是两个月的患儿。

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