特比澳说明书

Recombinant Human Thrombopoietin Injection

重组人血小板生成素

主要成份：重组人血小板生成素（由含有高效表达人血小板生成素基因的中国仓鼠卵巢（CHO）细胞，经细胞培养、分离和高度纯化后制成）。 辅料为：人血白蛋白、氯化钠。

本品为无色澄明液体，无肉眼可见不溶物。

本品适用于治疗实体瘤化疗后所致的血小板减少症，适用对象为血小板低于 50 × 109/L 且医生认为有必要升高血小板治疗的患者。 本品用于特发性血小板减少性紫癜（ITP）的辅助治疗，适用对象为血小板低于 20 × 109/L 的糖皮质激素治疗无效（包括初始治疗无效、或有效后复发而再度治疗无效）的未接受脾切除治疗的患者。本品仅用于血小板减少及临床状态具有增加的出血风险的患者，不应用于试图使血小板计数升至正常数值的目的。

本品应在临床医师指导下使用。具体用法、剂量和疗程因病而异，推荐剂量和方法如下： 恶性实体肿瘤化疗时，预计药物剂量可能引起血小板减少及诱发出血且需要升高血小板时，可于给药结束后 6-24 小时皮下注射本品，剂量为每日每公斤体重 300U，每日一次，连续应用 14 天；用药过程中待血小板计数恢复至 100 × 109/L 以上，或血小板计数绝对值升高 ≥ 50 × 109/L 时即应停用。当化疗中伴发白细胞严重减少或出现贫血时，本品可分别与重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）或重组人红细胞生成素（rhEPO）合并使用。 糖皮质激素治疗无效的特发性血小板减少性紫癜（ITP）（参见【临床试验】项下相关内容） 糖皮质激素治疗无效（包括上述适应症第 2 条中所涵盖的范围）时，可皮下注射本品，剂量为每日每公斤体重 300U，每日一次，连续应用 14 天；若不足 14 天血小板计数已经升至 ≥ 100 × 109/L 时则停止使用本品。若出现口、鼻或内脏等部位出血时，可给予输注血小板、抗纤溶止血药等应急处理。

较少发生不良反应，偶有发热、肌肉酸痛、头晕等，一般不需处理，多可自行恢复。个别患者症状明显时可对症处理。本品在Ⅲ期临床试验中未见严重不良反应。在 311 例受试者中有 12 例（3.86%）共 18 例次出现与 rhTPO 用药有关的轻微不良反应，其中发热 4 例，寒战 2 例，全身不适 1 例，乏力 2 例，膝关节痛 2 例，头痛 2 例，头晕 3 例，血压升高 2 例，症状大多轻微，无需特殊处理。实验室检查 rhTPO 对化疗后血红蛋白和白细胞计数的恢复无影响，对血小板形态、血小板聚集功能、凝血功能、肝肾等脏器功能无显著影响。74 例患者在治疗周期接受了抗体动态检测、3 例患者（4%）于给药后第 21 天和第 28 天的血清中监测出低滴度（1：5）非中和性抗 rhTPO 抗体，未发现对 rhTPO 升高血小板的作用造成影响。

对本品成份过敏者； 严重心、脑血管疾病者； 患有其它血液高凝状态疾病者，近期发生血栓病者； 合并严重感染者，宜控制感染后再使用本品。

本品过量应用或常规应用于特异体质者可造成血小板过度升高，必须在三甲医院并在有经验的临床医师指导下使用； 本品适用对象为血小板低于 50 × 109/L 且医生认为有必要升高血小板治疗的患者； 本品治疗糖皮质激素治疗无效的特发性血小板减少性紫癜（ITP）适用对象为血小板低于 20 × 109/L 或医生认为有必要升高血小板治疗的患者；即使应用本品治疗，病人也应继续避免可能增加出血风险的状况或者药物的应用。 本品应在化疗结束后 6-24 小时开始使用； 骨髓网硬蛋白形成和骨髓纤维化风险：文献报道，国外同类制剂（Nplate）可增加骨髓内网状纤维沉积出现或加重的风险。临床研究也并未排除骨髓纤维化伴随细胞减少症出现的风险，应用本品前对外周血涂片进行仔细检查以建立细胞形态异常的基线水平。应用过程中建议定期检查外周血涂片和血常规，以便发现新的细胞形态异常或原有的细胞形态异常加重（如泪滴形和有核红细胞、幼稚白细胞或血细胞减少）。如病人出现上述情况，应中止本品治疗并考虑进行骨髓穿刺，包括纤维染色。 停药后血小板减少症的恶化：国外同类制剂文献报道，停药后可能会比治疗前更严重的血小板减少症。血小板减少症恶化会增加病人出血的风险，特别是在病人在应用抗凝及抗血小板药物治疗过程中的停药。这种血小板减少症恶化可在 14 天内缓解。建议停药后每周进行一次包括血小板计数在内的血常规检查至少两周，并针对恶化后的血小板减少症根据现行治疗指南考虑修订治疗方案。 并发血栓形成/血栓栓子：血小板计数的过度升高可能会导致并发血栓形成/血栓栓子。过量或错误使用本品可能会使血小板计数升高到可导致并发血栓形成/血栓栓子的水平。为了使发生血栓形成/血栓栓子的风险降到最低，在应用本品时不应试图使血小板计数达到正常值。 对低反应性或不能维持血小板应答者应进一步查找诱发因素，包括本品的中和抗体或者骨髓纤维化。如果血小板计数不能升高到足以避免临床重症出血的水平，应停药。对本品临床研究中 74 名患者（包括 ITP 患者和肿瘤患者）的检查结果显示 3 例（4%，3/74）出现 1:5 滴度的抗 TPO 抗体，无中和作用。 恶性肿瘤和恶性肿瘤恶化：本品对造血细胞表面的 TPO 受体的刺激可能会增加恶性血液病的发生风险。除治疗糖皮质激素治疗无效的特发性血小板减少性紫癜（ITP）外，本品不用于治疗脊髓发育不良综合征（MDS）或者其他原因引起的血小板减少症。 使用本品过程中应定期检查血常规，一般应隔日一次，密切注意外周血小板计数的变化，血小板计数达到所需指标时，应及时停药。在用药之前，用药过程中以及用药之后的随访中监测包括血小板计数和外周血涂片在内的血常规。在应用本品前检查外周血分类，建立红细胞和白细胞异常形态的基线水平。定期检查血常规，包括血小板计数和外周血涂片。停药后定期监测至少两周。

据国外文献报道，过量使用本品可使血小板计数过度增加而导致并发血栓形成/血栓栓子。此种情况下，停用本品并监测血小板计数。

尚不清楚。 尚不清楚。 对孕妇的用药安全性尚未确立，故原则上不宜应用。 对哺乳妇女的用药安全性尚未确立，故原则上不宜应用。

A级：

尚不清楚。

沈阳三生制药有限责任公司

86901313000162,86901313000155

血小板生成素（thrombopoietin，TPO）是刺激巨核细胞生长及分化的内源性细胞因子，对巨核细胞生成的各阶段均有刺激作用，包括前体细胞的增殖和多倍体巨核细胞的发育及成熟，从而升高血小板数目。重组人血小板生成素（rhTPO）是利用基因重组技术由中国仓鼠卵巢细胞表达，经提纯制成的全长糖基化血小板生成素，与内源性血小板生成素具有相似的升高血小板的药理作用。 一次大剂量60Coγ射线全身照射猕猴造成骨髓抑制模型后，分别皮下注射 rhTPO 150U/Kg，600U/Kg 和人血白蛋白 20 μg/Kg，每日一次，连续给药 20 天。实验结果显示，rhTPO 使低谷期的血小板计数平均值升高，处于低值的时间缩短，并使骨髓抑制低谷期的外周血小板聚集率升高。其最低有效剂量为每日 150U/Kg。 Balb/c 系小鼠腹腔注射卡铂 150 mg/kg 造成血小板减少模型，经腹腔分别给予 rhTPO1.1 × 102U、1.1 × 103U、1.1 × 104U/kg 及生理盐水，每日一次，连续给药 10 天后，rhTP0 1.1 × 103U/kg 以上各剂量组能明显减缓卡铂所致血小板数下降。 具有巨核细胞抗原表达的 HEL 和 DAMI 细胞系及正常人骨髓细胞的体外培养体系中，加入 rhTPO 能特异地提高巨噬细胞系和正常人骨髓单个核细胞 CD41 抗原的表达、并且促进巨核细胞集落（CFU-Meg）形成。

急性毒性： rhTP0 1.35 × 105U/kg 和 2.25 × 105U/kg（相当于临床推荐给药剂量的 900 和 1500 倍）分别给予大鼠和小鼠尾静脉缓慢注射，给药后即刻及 14 天内动物未出现毒性反应和死亡。内脏病理组织学检查未见异常。此外，给大鼠和小鼠背部皮下注射 rhTP01.8 × 105U/kg 和 4.5 × 105U/kg（相当临床推荐剂量 1200 和 3000 倍），给药后动物无明显毒性反应。观察 14 天动物未出现毒性反应和死亡。病理组织学检查各主要脏器未见异常。 慢性毒性： Wistar 系大鼠经皮下注射 rhTPO 连续 35 天，剂量为 1.5 × 104U/kg，7.5 × 103U/kg 和 1.5 × 103U/kg（分别相当临床推荐用药剂量的 100 倍、50 倍和 10 倍），两组对照组分别注射 0.5% 人血白蛋白和生理盐水。大鼠的一般状况、饲料的利用率、白细胞分类、凝血时间、尿常规及病理组织学检查结果表明，rhTPO 各组与对照组在不同时间点均无显著性差别。给药三周后，末梢血小板总数随给药周数增加持续显著下降，且剂量高组下降更显著。停药后高、中剂量组骨髓巨核系恢复缓慢。说明高、中剂量组给药两周后产生明显蓄积毒性。低剂量组给药四周时产生蓄积毒性，但停药两周能明显恢复至给药前水平，且骨髓巨核系也明显恢复正常。rhTPO 1.5 × 103U/kg 应视为大鼠皮下给药无明显毒副作用的剂量。 24 只猕猴皮下分别注射 rhTPO 9 × 102U/kg、1.8 × 103U/kg、5.4 × 103U/kg（分别相当临床推荐用药剂量的 6 倍、12 倍、36 倍）、0.5% 人血白蛋白、生理盐水，给药 30 天至停药 28 天观察结果表明，雌雄猕猴一般状况、食欲、体重、体温、血清十项生化和尿十项检测、心电图和病理组织学检查在各组中无明显差别。其中中、高剂量给药 30 天引起猕猴由给药早期末梢血小板总数急剧增加至给药后血小板总数急剧减少，且血小板总数恢复缓慢。表明大剂量、长时间连续给药在促进血小板急剧生成后，引起猕猴巨核系生成血小板障碍。低剂量组连续给药 30 天对猕猴没有产生明显蓄积毒性。rhTPO 9 × 102U/kg 应视为对猕猴无明显毒副作用的剂量。 致突变毒性： rhTPO 对 NIH 系小鼠骨髓多染红细胞无诱发微核率升高的作用。rhTPO3 × 103U、1.5 × 103U、7.5 × 102U、3.8 × 102U，1.9 × 102U5 个剂量组均不诱发鼠伤寒沙门氏菌基因突变。rhTPO 在 2.4 × 104U/ml 剂量下对人二倍体细胞没有致染色体畸变作用。本品在常规微核试验、Ames 试验和染色体试验的结果均为阴性。

正常人单次皮下注射 rhTPO 药代动力学研究：受试者随机分为 150U/Kg、300U/Kg、600U/Kg 三个剂量组，每组 8 例，共 24 例，结果显示在体内的吸收与消除过程基本符合线性动力学特征，三个剂量组的 T1/2Ka 分别为 2.5±1.1 h，3.2±2.6 h 和 4.2±2.4 h，Tmax 分别为 9.0±1.9 h、10.8±2.4 h 和 11.8±5.4 h。rhTPO 消除比较缓慢，体内半衰期较长。三个剂量组消除半衰期相近，分别为 46.3±6.9 h、40.2±9.4 h、38.7±11.9 h。 多次皮下注射 rhTPO 药代动力学研究：8 名患者分为隔日给药组 (隔日皮下注射 rhTPO1.0 μg/kg，相当于 300U/Kg，共 7 次) 和每日给药组（每日皮下注射 thTPO 1.0 μg/kg，相当于 300 U/Kg，共 14 天）两组，每组 4 例。随给药次数的增加，每个受试者的血药浓度随之升高，隔日给药组和每日给药组的谷浓度（Cmin）分别在 5 次和 7 次给药后达到稳态水平，稳态 Cmin 分别为 1637±969 pg/ml 和 2906±1736pg/ml。两组的峰浓度（Cmax）的变化趋势与谷浓度相似，稳态峰 Cmax 分别为 2135±1095pg/ml 和 4193±3436pg/ml。每个受试者第 1 次给药后的 AUC 以及 Tpeak和 t1/2等药代动力学参数与末次给药后相比无明显差异，即无时间依赖性的药代动力学变化。多次皮下注射 rhTPO，血药浓度升高的水平与给药的累积剂量正相关，在给药 14 次内，药物在体内无蓄积倾向。

注射剂

7500U/1ml,15000U/1ml

西林瓶装，1 瓶。

2～8 ℃ 避光保存和运输。

497.5元

36 个月。

B05AX02血小板

国药准字S20050049,国药准字S20050048