依托孕烯植入剂说明书

Etonogestrel Implants

依托孕烯

本品为皮下植入剂，合依托孕烯68mg。 化学名称：（17）13-乙基-17-羟基-11-亚甲基-18，19-二去甲孕甾烷-4-烯-20-炔-3-酮 分子量： 324.46 分子式：C₂₂H₂₈O₂

本品由植入剂与给药器组成，植入剂处于给药器的细针中。植入剂为光滑的软杆，应易于从给药器中弹出，包裹层呈白色或微黄色或微褐色。

避孕。

皮下植入1支，提供3年的避孕效果。

阴道感染，胃肠道反应，精神、神经症状，潮热，痤疮、脱发，乳房胀痛、月经不规律、痛经、卵巢囊肿，体重变化，植入部位反应，疲劳、流感状疾病。

妊娠妇女，活动性静脉血栓栓塞性疾病，现有或曾有严重肝病，肝功能未恢复正常，孕激素依赖型肿瘤，不明原因阴道出血的患者禁用。

有乳腺癌前病变或乳腺癌、肝癌、血栓栓塞病史、肝功能受损的妇女慎用。

如出现血栓性疾病、长期制动、血压明显增高且降压治疗无效的患者要考虑将本品取出。体重超重的妇女在第3年的避孕效果可能较正常体重的妇女低，可考虑提前替换超重妇女体内的植入剂。

通常在埋植一支新品之前要取出旧的植入剂。没有关于依托孕烯的过量数据。没有关于过量使用避孕药的严重毒性报告

不适用不适用本品不能在怀孕期间使用。如果使用期间发现怀孕应取出本品。动物实验研究表明高剂量孕激素的摄入可以导致雌性胎儿雄性化。众多的流行病研究表明对那些在妊娠前曾服用口服避孕药的妇女既不会增加新生婴儿出生缺陷，也不会由于妊娠期不经意服用口服避孕药而对胎儿有致畸作用。尽管这些都适用于口服避孕药，是否同样适用于本品尚不明确。 各种含依托孕烯、去氧孕烯（依托孕烯是去氧孕烯的一种代谢物）的产品的药物安全数据也未表明风险增加。临床数据表明，本品不会影响乳汁的产生及质量（蛋白质，乳糖及脂肪）。但是，少量的依托孕烯在乳汁中排泄，根据每日摄入150ml/kg乳汁计算，在释放一个月后，平均每日婴儿摄取的依托孕烯量为27ng/kg/日，这相当于母体每日剂量的2.2％（校正体重后），并相当于母体每日绝对剂量的0.2％。随哺乳时间的推移，依托孕烯的浓度会逐渐减少。 一项长期数据显示，38名婴儿的母亲在产后4-8周植入本品，母乳喂养时间平均为14个月，随访36个月。在生长、生理及心理方面的发展与使用宫内节育器的母亲喂养的婴儿（n＝33）进行比较评估，没有显示任何差异。根据现有的资料，哺乳期妇女可以使用本品并应在产后第4周后植入。但应密切追踪注意孩子的生长和发育。

X级：X

与诱导微粒体酶尤其是细胞色素P450酶的药物（如苯妥英、苯巴比妥、普里米酮、卡马西平、利福平 ；或奥卡西平、托吡酯、非尔氨酯、利托那韦、那非那韦、灰黄霉素、圣约翰草）合用时，应在应用本品之外采用屏障避孕方式，并持续到停药后28天。对于长期服用肝酶诱导药物的妇女，建议取出本品，采用其它非激素避孕法。激素避孕可影响其它药物的血浆及组织浓度（如环孢霉素）。

药效学特性 （药疗组：孕激素，ATC-分类G03AC08） 本品是一种含依托孕烯的不能生物降解的放射线下可见的皮下使用植入剂，本品预填充在一个新型的无菌的一次性给药器中。依托孕烯是去氧孕烯的生物活性代谢物，一种广泛用于口服避孕药的孕激素。结构上它衍生自19-去甲睾丸酮，在靶器官与孕酮受体有高度亲和力。依托孕烯的避孕效果主要是抑制排卵。使用本品后前2年未观察到排卵，第3年仅有少量排卵。除抑制排卵外，依托孕烯还可改变宫颈粘液的粘度，从而阻止精子的穿透。临床实验在18-40岁的妇女间进行。尽管没有直接的比较，本品的避孕效力至少与那些已知的复方口服避孕药相似（大于99%）。取得这种高效的避孕效果亦有其它原因。因为本品的避孕作用并不是靠妇女自己每天、每月或每年的用药。它的避孕作用是可逆的，取出植入剂后，月经周期可以迅速恢复正常。尽管依托孕烯抑制排卵，但卵巢功能并没有被完全抑制。平均雌二醇浓度保持在高于早卵泡期的水平。在一个为期2年的研究中，44例本品使用者的骨密度与29例IUD使用者的对照组相比，未发现对骨密度有不良影响。使用本品期间，未观察到本品对脂代谢有临床相关影响。含孕激素避孕药的使用可能对胰岛素抵抗和糖耐量有影响。临床研究进一步表明本品使用者的痛经减轻。 植入物植入和取出特性 在一临床试验中，301名妇女接受植入Implanon NXT。平均植入时间（从除去给药器的保护帽直到从胳膊取出针）为27.9秒（标准偏差（SD）= 29.3，n= 291）。插入后，301支植入剂中有300支（99.7％）可以触摸到。唯一一支未能触摸到的植入剂未按照说明书植入。在这301名妇女取出本品时，收集到293个可触摸数据。有触摸数据的293名受试者均能触摸到植入剂。有4名受试者未评价触摸感，另有4名在取出植入剂前已失访。 在两项Implanon NXT的临床试验中，共有116名受试者在植入后和/或取出前接受了二维X射线评估。 103名受试者中有101（98.1％）名是在植入时和取出前接受的X射线评估，本品清晰可见；在两名受试者中在植入剂植入后并非清晰可见，但在取出前是清晰可见的。仅在植入时（n =12）或仅在取出前（N = 1）接受X射线评估的受试者中，植入剂均清晰可见。 临床前安全性数据 毒理学研究并未发现任何毒性影响，这可以用依托孕烯的激素特性来解释，与给药途经无关。

临床前安全性数据 毒理学研究并未发现任何毒性影响，这可以用依托孕烯的激素特性来解释，与给药途经无关。

国外研究 一项在9个国家的21个中心进行的多中心开放临床研究考察了本品避孕的可靠性、安全性和可接受性。纳入了635名18-40岁健康育龄妇女，观察期为3年。研究期间禁止服用诱导肝酶的药物。研究结果显示，3年期间未出现妊娠。第6、12、24和36月时停用率分别为10%、10%、11%和6%。 2年后因出血不规则而导致17.2%妇女停用。有97%痛经妇女的症状得到改善。12.8%妇女的痤疮改善，12.6%妇女的痤疮加重。分别有0.8%和1.1%妇女的收缩压和舒张压明显升高（即分别增加20 mm Hg以上和10 mm Hg以上）。平均血压降低。 20%妇女的体重指数增加10%以上，为此有2.4%妇女停用本品。开始研究时体重>75 kg妇女中报告了50起严重不良事件。仅6起（包括子宫纤维瘤、卵巢囊肿、导管内乳头状瘤、头痛、一过性缺血发作、心动过速伴胸闷）可能与药物有关。体格和盆腔检查无明显发现。植入和取出平均时间分别为2.2和5.4分钟。 与植入和取出有关的并发症罕见（1.3–3.0%）。96.2%妇女未报告埋植部位红、肿、痛或血肿。90.9%妇女在3个月内恢复正常月经。 另一项多中心临床研究考察了本品的安全性和有效性。330名月经正常的美国妇女使用本品2年。所有妇女在日记中每日记录出血和/或点状出血情况。通过不良事件、实验室检查以及体格和妇科检查评价安全性。研究结果显示，总暴露为474妇女-年（6186个周期），68%妇女至少暴露一年。 未发生妊娠。最常见的出血方式是月经稀发。最少见的出血方式是出血过频。月经稀发、出血期延长和出血过频在研究早期最常见，此后减少。在第4-24月时，闭经发生率为14%-20%。43名（13%）妇女因出血方式改变而退出研究，76名（23%）因其他不良事件退出研究。导致停止研究的其他常见的不良事件（除出血不规则外）为情绪不稳定（6.1%）、体重增加（3.3%）、抑郁（2.4%）、痤疮（1.5%）。使用本品2年，未发现对实验室参数、体格和盆腔检查、生命体征或体重指数方面有临床意义的影响。本品插入和取出所需的平均时间分别为0.5和3.5分钟。取出后迅速恢复正常月经周期和生育能力。 国内研究 在中国进行的三个临床试验，代码分别为：RM01（见药代动力学部分），RM02，RM04。 RM02研究是在中国四个中心进行的开放试验，目的为评价本品在中国的避孕效果、不良反应、可接受性和出血情况。200名受试者参加了本研究，历时4年。妇女-年为644.6，每位受试者的平均使用月为38.7。 研究发现，4年研究期间未发生妊娠。本品第1、2、3和4年的累积续用率分别为92.5%、87%、77.8%和73.7%。出血量多是终止的主要原因，4年累积停用率为11.8%；闭经和点滴性出血不是停止使用本品的主要原因。本品的取出操作平均时间为2.9±3.0分。87.1%受试者在取出后3个月内恢复正常月经。各中心间取出后的疤痕形成情况各异。疤痕为轻度，平均长度为2.4±0.6cm。4年研究期间除报告有0.54%受试者出现出血量多外，未见与本品有关的明显的其他不良反应。 RM04研究是在中国的4个中心进行的随机试验，目的是比较本品和左炔诺孕酮植入剂（Norplant）的避孕效果、不良反应、可接受性和出血情况。200名受试者参加了本研究，随机分成两组（1：1），历时4年。两组均未发生妊娠。本品在第1、2、3和4年的累积续用率分别为96.0%、90.0%、82.7%、77.1%，与左炔诺孕酮植入剂组相比未见明显差异。 本品与左炔诺孕酮植入剂在第3和4年因出血相关问题的终止率分别为8.4%和15.0%，统计上无明显差异。研究期间两组都未发生严重不良反应，但报告有2例发生延长且大量出血的不良事件（二组各1例）。 两组间无不良主诉的受试者百分数相似，但本品组中闭经的不良主诉比例稍高。研究期间，两组都有体重轻微增加的现象。两组产品取出后的疤痕形成在各中心不同，疤痕为轻度，平均大小为：本品组为2.7±0.4 mm，左炔诺孕酮植入剂组为3.0±0.4 mm。

国外研究 吸收 植入本品后，依托孕烯在循环系统中被迅速吸收。1天之内达到抑制排卵的浓度。1-13天之内达到最大血清药物浓度（472－1270pg/ml之间）。植入剂的释放率随着时间的推移而逐渐降低。因此血清药物浓度在最初几个月迅速下降。到第一年末，平均药物浓度约为200pg/ml(范围为150-261 pg/ml)，第3年末缓慢下降到156pg/ml(范围为111-202 pg/ml)。所观察到不同的血清药物浓度，部分是由于体重差异所引起。 分布 有95.5-99％的依托孕烯与血清蛋白结合, 主要为白蛋白, 其次为性激素球蛋白。分布中位数和总量分别为27I和220I，而且在使用本品期间几乎未发生变化。 代谢 依托孕烯经过羟基化和降解后，代谢物与硫酸盐和葡萄糖苷酸结合。动物研究表明肝肠循环对依托孕烯中的孕激素活性没有影响。 排泄 依托孕烯静脉给药后，平均消除半衰期约为25小时，血清清除率约7.5 I/小时。用药期间清除率和消除半衰期保持稳定。依托孕烯的排泄物和代谢产物，或者为游离类固醇，或者为结合状态，随尿和粪便排出（比例 1.5:1）。使用植入剂的哺乳期妇女，在前四个月内，乳汁中分泌依托孕烯，其乳汁/血清比率为0.44-0.50。在使用本品的哺乳妇女中，平均母体摄入的依托孕烯的日剂量约0.2%转移给婴儿（按平均每公斤体重计约为2.2%）。随着时间的推移，浓度呈显著降低趋势，有统计学意义。 国内研究 RM01研究是在中国进行的药效和药代动力学研究。16名受试者参加了本研究，历时4.5年。放置后2周，依托孕烯的平均血清水平达到627.3±257.8 pg/ml的峰值；随后降到第6周的364.3±106.5 pg/ml，并持续降到第1年末的198.4±52.3 pg/m。从第70周至研究结束，依托孕烯的血清水平保持相当稳定：第2年为160±43.6 pg/ml至178.5±63.3 pg/ml，第3年为157.6±38.7 pg/ml至169±29.2 pg/ml，第4年为156.3±39.7 pg/ml至180.6±47.9 pg/ml；第5年略微降到145.0±45.8 pg/ml（第208周）和135.8±36.4 pg/ml（第210周），但仍高于90 pg/ml的有效水平。取出本品后，依托孕烯血清水平迅速从139.5±43.5 pg/ml降到23.3±11.8 pg/ml。

植入剂

68mg

每个包装内含有一支植入剂（长4cm，直径2mm），预填充于即用型一次性无菌给药器的不锈钢针中。装有植入剂的给药器包装在泡罩中，泡罩为透明的聚对苯二甲酸乙二酯（PETG），用高密度聚乙烯（HDPE）封口密封。泡罩包装内是无菌的，除非其被损坏或打开。

请置于原包装中2－30℃下保存。

60个月。 请在本包装上标明的失效期前使用本品。

G03AC08

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