依维莫司片说明书

Everolimus Tablets

依维莫司

分子量 958.2244 分子式 C₅₃H₈₃NO₁₄

飞尼妥为白色或类白色片剂。

依维莫司是一种激酶抑制剂适用于: 1、舒尼替尼或索拉非尼治疗失败的晚期肾细胞癌。 2、需治疗但无法根治性手术切除的伴结节性硬化的室管膜下巨细胞星形细胞瘤(SEGA)。治疗SEGA的疗效是根据SEGA的体积改变来确定的。尚未证明飞尼妥1可使SEGA患者临床获益例如改善肿瘤相关症状、延长总生存时间。

应由有肿瘤或结节性硬化症治疗经验的医生指导下使用本品进行治疗。 晚期肾细胞癌和晚期胰腺神经内分泌瘤 推荐剂量 本品的推荐剂量为10mg每日一次。 本品每日一次口服给药，在每天同一时间服用，可与食物同服或不与食物同时服用（参 见【药代动力学】）。 用一杯水整片送服本品片剂，不应咀嚼或压碎。对于无法吞咽片剂的患者，用药前将本 品片剂放入一杯水中（约30ml）轻轻搅拌至完全溶解（大约需要7分钟）后立即服用。用相 同容量的水清洗水杯并将清洗液全部服用，以确保服用了完整剂量。 只要存在临床获益就应持续治疗，或使用至出现不能耐受的毒性反应时。 剂量调整 不良反应的处理 处理严重和/或不可耐受的不良反应时，可能需要暂时减少给药剂量和/或中断本品治疗。 如需要减少剂量，推荐剂量大约为之前给药剂量的一半（参见【注意事项】）。如果剂量减 至最低可用片剂规格以下时，应考虑每隔一日给药一次。 表1总结了本品治疗患者在发生不良反应时减量、中断或终止治疗的建议，同时作出了 常规处理的建议。应根据个体患者的利益/风险评估和治疗医师的临床判断来指导其处理。 肾功能受损 在肾功能降低患者中没有进行本品临床研宄。预期肾功能受损不会影响药物暴露，在肾 功能受损患者中不推荐调整依维莫司剂量（参见【药代动力学】）。 肝功能受损 肝功能受损会使依维莫司暴露量增加（参见【注意事项】）。按如下方式进行给药调整： 轻度肝功能受损（Child-Pugh A级）：推荐剂量为7.5mg/日；如果不能很好地耐受， 可将剂量降至5mg/日。 中度肝功能受损（Child-Pugh B级）：推荐剂量是5mg/日；如果不能很好地耐受， 可将剂量降至2.5mg/日。 重度肝功能受损（Child-Pugh C级）：如果预期的获益高于风险，可以采用2.5mg/日 一次，但不得超过这一剂量。 治疗过程中，如果患者的肝功能（Child-Pugh分级）状态发生变化，应调整剂量。 CYP3A4和/或P-糖蛋白（PgP）抑制剂 避免应用CYP3A4强效抑制剂（如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韦、奈法唑酮、 沙奎那韦、泰利霉素、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、伏立康唑）（参见【注意事项】和 【药物相互作用】）。 当与CYP3A4和/或PgP中效抑制剂（如氨普那韦、呋山那韦、阿瑞匹坦、红霉素、氟康唑、 维拉帕米、地尔硫卓）合并用药时应谨慎。如患者需要合并使用中效CYP3A4和/或PgP抑制剂， 可将本品剂量降至2.5mg/日。预期减量后的本品剂量可以使药时曲线下面积（AUC）调整到 不用抑制剂时的AUC范围内。可以根据患者的耐受性考虑将本品剂量从2.5mg增至5mg。如果 停用中效抑制剂，在本品剂量增加前应该允许有约2-3天的洗脱期。如果停用中效抑制剂，本 品剂量应该恢复到使用中效CYP3A4和/或PgP抑制剂之前的剂量水平。 在治疗中应该避免食用已知会抑制细胞色素P450和PgP活性的西柚、西柚汁和其它食物。 CYP3A4强效诱导剂 避免合并使用强效CYP3A4诱导剂（如苯妥英、卡马西平、利福平、利福布丁、利福喷汀 和苯巴比妥）。如患者需要合并使用强效CYP3A4诱导剂，应考虑将本品以5mg剂量递增，从 10mg每日一次增至20mg每日一次。根据药代动力学数据，预期增量后的本品剂量可以使AUC 调整到未用诱导剂时的AUC范围内。然而，尚没有在使用强效CYP3A4诱导剂患者中调整给药 剂量的临床数据。如果停止服用强效诱导剂，本品剂量应恢复至服用强效CYP3A4诱导剂之前 的剂量（参见【注意事项】和【药物相互作用】）。 圣约翰草（金丝桃）可非预期地降低依维莫司暴露量，应避免使用。 结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤 推荐剂量 推荐起始剂量为4.5mg/m2每日一次。应在有结节性硬化症及其相关的室管膜下巨细胞星 形细胞瘤治疗经验的专科医生指导下使用。 剂量按体表面积（BSA，m2）个体化，体表面积的计算采用Dubois公式，其中体重（W） 的单位是千克，身高（H）的单位是厘米： BSA= （W0.425×H0.725）×0.007184 对于重度肝功能受损（Child-Pugh C级）或需要同时使用中效CYP3A4和/或PgP抑制剂的 患者，推荐起始剂量为2.5mg/m2每日一次（参见【用法用量】“剂量调整”）。对于需要同 时使用强效CPY3A4诱导剂的患者，推荐起始剂量为9mg/m2每日一次（参见【用法用量】“剂 量调整”）。请将计算所得剂量四舍五入到本品最接近的规格。 通过治疗药物监测来指导后续的给药剂量（参见【用法用量】“治疗药物监测”）。必 要时可以间隔2周后调整剂量以达到谷浓度5？15ng/ml （参见【用法用量】“剂量调整”和“治 疗药物监测”）。 持续治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。尚不清楚治疗的最佳持续时间。 治疗药物监测 对所有患者都应进行常规的依维莫司全血谷浓度监测。如果可能，在治疗期间的治疗药 物监测中应使用相同的分析方法和实验室。 应该在治疗开始后、或剂量改变后、开始或调整同时给药的CYP3A4和/或PgP诱导剂或 抑制剂后、或肝功能改变后的大约2周，评估谷浓度。达到稳定剂量后，在治疗期间，对于体 表面积改变的患者应每3-6个月监测一次谷浓度，对于体表面积稳定的患者应每6-12个月监 测一次谷浓度。 调整剂量以使谷浓度达到5-15ng/ml。 如果谷浓度低于5ng/ml，按2.5mg的幅度增加日剂量。 如果谷浓度大于15ng/ml，按2.5mg的幅度降低日剂量。 如果接受最低可用规格剂量的患者需要下调剂量，则应每隔一日给药一次。 剂量调整 不良反应的处理 如果发生严重和/或不可耐受的不良反应，需要减少剂量和/或暂停本品治疗（参见【注 意事项】）。将本品剂量降低大约50%。如果接受最低可用规格剂量的患者需要下调剂量， 则应每隔一日给药一次（参见表1）。 肾功能受损 在肾功能降低患者中没有进行本品临床研宄。预期肾功能受损不会影响药物暴露，在肾 功能受损患者中不推荐调整依维莫司剂量（参见【药代动力学】）。 肝功能受损 对于重度肝功能受损（Child-Pugh C级）的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者，本品的起 始剂量需降低大约50% （参见【用法用量】“推荐剂量”）。对于轻度（Child-Pugh A级） 或中度（Child-PughB级）肝功能受损的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者，可能无需调整 推荐起始剂量，但是后续给药应基于治疗药物监测。 应在治疗开始后、剂量改变后、或肝功能改变后的大约2周，评估依维莫司谷浓度（参 见【用法用量】“推荐剂量”和“治疗药物监测”）。 CYP3A4和/或P-糖蛋白（PgP）抑制剂 使用本品的患者，需避免同时使用CYP3A4强效抑制剂（例如，酮康唑、伊曲康唑、克拉 霉素、阿扎那韦、奈法唑酮、沙奎那韦、泰利霉素、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、伏立 康唑）（参见【注意事项】“药物相互作用”和【药物相互作用】“可升高依维莫司血药浓 度的药物”）。 对于需要使用中效CYP3A4和/或PgP抑制剂（例如，氨普那韦、呋山那韦、阿瑞匹坦、红 霉素、氟康唑、维拉帕米、地尔硫卓）的患者： 将本品剂量降低大约50%。如果接受最低可用规格剂量的患者需要下调剂量，则应每隔 一日给药一次（参见【用法用量】“推荐剂量”）。 应在降低剂量后的大约2周，评估依维莫司谷浓度（参见【用法用量】“推荐剂量”和“治疗药物监测”）。 在停用中效抑制剂2-3天后，本品剂量应恢复到开始使用中效CYP3A4和/或PgP抑制剂 之前的剂量水平，并在大约2周后再次评估依维莫司谷浓度（参见【用法用量】“推荐剂 量”和“治疗药物监测”）。 避免食用已知会抑制细胞色素P450和PgP活性的食物或营养补充剂（如西柚、西柚汁）。 CYP3A4强效诱导剂 如果有替代治疗可用，应避免同时使用强效CYP3A4诱导剂（如苯妥英、卡马西平、利福 平、利福布丁、利福喷汀、苯巴比妥）（参见【注意事项】“药物相互作用”及【药物相互 作用】“可降低依维莫司血药浓度的药物”）。对于需要使用强效CYP3A4诱导剂的患者： 将本品剂量加倍（参见【用法用量】“推荐剂量”）。 应在剂量加倍后的大约2周，评估依维莫司谷浓度，必要时调整剂量，使谷浓度维持在 5-15ng/ml （参见【用法用量】“推荐剂量”和“治疗药物监测”）。 在停用强效诱导剂后，本品的剂量应恢复到开始使用强效CYP3A4诱导剂之前的剂量水 平，并在大约2周后再次评估依维莫司谷浓度（参见【用法用量】“推荐剂量”和“治疗 药物监测”）。 避免食用已知会诱导细胞色素P450活性的食物或营养补充剂（如圣约翰草[金丝桃]）。

晚期肾细胞癌 最常见不良反应(发生率≥30%)是咽炎、感染、无力、疲乏、咳嗽和腹泻。 SEGA 最常见不良反应(发生率≥30%)是咽炎、上呼吸道感染、鼻窦炎、中耳炎和发热。

对本品有效成分、其它雷帕霉素衍生物或本品中任一辅料过敏者禁用。 在使用依维莫司 和其它雷帕霉素衍生物患者中已观察到的过敏反应表现包括但不限于：过敏、呼吸困难、潮 红、胸痛或血管性水肿（例如，伴或不伴呼吸功能不全的气道或舌肿胀）。

1、非感染性肺炎监测临床症状或影象学改变;曾发生致命性病例。减低飞尼妥1剂量或停用飞尼妥1直至症状缓解,可考虑使用皮质甾体激素。 2、感染飞尼妥可增加感染风险,可能致命。监测体征和症状,及时治疗。 3、口腔溃疡口腔溃烂,口内炎和口粘膜炎很常见。处理包括口腔冲洗(无酒精或过氧化物)和局部治疗。 4、实验室检查的改变可能发生血清肌酐血糖和血脂的升高。还可能发生血红蛋白嗜中性粒细胞和血小板的减低。治疗前监测肾功能血糖血脂和血液学计数并在治疗期间定期监测这些指标。 5、免疫接种避免接种活疫苗避免密切接触曾接种活疫苗者。 6、妊娠中使用当给予妊娠妇女飞尼妥时可能危害胎儿。应告知妇女飞尼妥1对胎儿的潜在危害。

尚不明确。

在孕妇中尚没有进行充分和良好对照的本品研宄。但根据其作用机制，孕妇应用本品可 能引起胎儿损害。在低于人体暴露量的动物母体暴露水平，依维莫司可引起胚胎-胎仔毒性。 如果妊娠期间应用该药或在用药期间怀孕，应告知患者该药对胎儿的潜在危害。应建议育龄 期女性在服用本品期间采取有效的避孕措施，直至治疗结束后8周。 目前未知依维莫司是否被分泌至人乳中。进入大鼠乳汁的依维莫司和/或其代谢产物的浓度比母体血清中高3.5倍。因许多药物均分泌至人乳汁中，依维莫司有导致乳儿发生严重不良 反应的可能性，因此应根据药物对母亲的重要性决定是否停止哺乳或停止药物治疗。 尚不明确。老年患者不需要调整剂量，担建议密切监测不良反应比不过适当的调整剂量。

D级：

依维莫司是CYP3A4底物，也是多种药物外排泵PgP的底物和中效抑制剂。在体外，依维 莫司是CYP3A4的竞争性抑制剂和CYP2D6的混合抑制剂。 可升高依维莫司血药浓度的药物 CYP3A4抑制剂和PgP抑制剂 在健康受试者中，与单独使用本品相比较，本品与下列药物合并使用时依维莫司的暴露 量显著增加： 酮康唑（强效CYP3A4抑制剂和PgP抑制剂），Cmax和AUC分别增加3.9倍和15.0倍。 红霉素（中效CYP3A4抑制剂和PgP抑制剂），Cmax和AUC分别增加2.0倍和4.4倍。 维拉帕米（中效CYP3A4抑制剂和PgP抑制剂），Cmax和AUC分别增加2.3倍和 3.5 倍。 不应与CYP3A4强效抑制剂合并用药（参见【用法用量】和【注意事项】）。 本品应谨慎与中效CYP3A4和/或PgP抑制剂合用。如不能选择治疗，应降低本品剂量 （参见【用法用量】和【注意事项】）。 *可降低依维莫司血药浓度的药物 * CYP3A4诱导剂 在健康受试者中，与单独使用依维莫司相比较，本品与利福平（CYP3A4强效诱导剂）合 并使用时，依维莫司AUC和Cmx分别降低63%和58%。本品与CYP3A4或PgP强效诱导剂 合并使用时，如不能选择治疗，应考虑增加本品剂量。圣约翰草会不预期地降低依维莫司暴露量，应避免使用（参见【用法用量】）。 可被依维莫司改变血药浓度的药物 健康受试者研宄显示，在本品与羧甲基戊二酸单酰辅酶A （HMG-CoA）还原酶抑制剂阿 托伐他汀（CYP3A4底物）、普伐他汀（非CYP3A4底物）之间没有具临床意义的药代动力 学相互作用，群体药代动力学分析也没有检测到辛伐他汀（CYP3A4底物）影响本品清除率的情况。 在健康受试者中进行的研宄结果显示：同时口服咪达唑仑（敏感的CYP3A4底物）和依 维莫司导致咪达唑仑Cmx上升25%，咪达唑仑AUC0-inf上升30%。 依维莫司与长效奥曲肽合用时，奥曲肽Cmin上升约50%。这个升高对晚期神经内分泌 瘤患者使用依维莫司的疗效反应没有临床显著的影响。

依维莫司是一种口服的雷帕霉素(mTOR)抑制剂是西罗莫司又称雷帕霉素即rapamycin的衍生物，故依维莫司又称40-O-2-羟乙基-雷帕霉素或40-O-2-羟乙基-西罗莫司。

一般毒性： 在小鼠、大鼠、小型猪、猴和家兔中对依维莫司的非临床安全性进行了评价。 主要的靶器官及毒性表现为：部分动物种属中的雄性和雌性生殖系统出现睾丸输精管退化、 附睾的精子含量下降和子宫萎缩；大鼠和小鼠的肺泡巨噬细胞数增加；猴和小型猪的胰腺分 泌细胞脱颗粒和空泡化，猴胰岛细胞的退化；大鼠眼睛晶状体前缝混浊。大鼠中观察到小管 上皮细胞中的年龄相关性脂褐素沉积增加，肾积水增多的轻微肾脏改变，小鼠中观察到损伤 加重的轻微肾脏改变。 使用依维莫司出现了自发生理疾病的加重，如大鼠慢性心肌炎、猴血浆和心脏柯萨齐病 毒感染、小型猪胃肠道球虫感染、小鼠和猴的皮肤病变，这些反应通常可在全身暴露水平处 于治疗暴露量范围内或超出治疗暴露量范围时出现。仅在大鼠中因为高组织分布，在低于治 疗学暴露量时即可发生。 幼鼠毒性试验结果显示，在剂量低至0.15mg/kg/日时，可观察到发育标志剂量相关的延迟， 包括开眼延迟、发育缓慢、学习和记忆阶段潜伏时间延长。 遗传毒性： 体外试验（Ames试验、小鼠淋巴细胞瘤L5178Y突变试验、中国仓鼠细胞染 色体畸变试验）和体内试验（小鼠骨髓微核试验）结果均未显示依维莫司具有遗传毒性。 生殖毒性： 雄性大鼠生育力试验结果显示，在0.5mg/kg及以上剂量时睾丸形态受到影响。 在5mg/kg剂量时（该剂量的暴露量在治疗暴露量范围内）精子活动、精子数目和血浆睾酮水 平、生育力降低，以上不良影响可恢复。雌性大鼠生育力不受影响，但依维莫司可通过胎盘 并产生胚胎毒性。依维莫司在全身暴露量低于治疗水平时可造成大鼠胚胎毒性/胎仔毒性，表 现为动物死亡和胎鼠体重下降，在0.3和0.9mg/kg时观察到骨骼改变和畸形（如胸骨裂）的 发生率增加。家兔中增加的晚期再吸收提示依维莫司对家兔具有胚胎毒性。 致癌性： 小鼠和大鼠给予依维莫司长达2年，剂量分别相当于临床估算暴露量的3.9倍和 0.2倍时，均没有显示任何潜在致癌性。

吸收 晚期实体瘤患者中，口服本品5mg至70mg后1-2小时达到浓度峰值。单次给药后， 5mg和10mg之间的Cmax与剂量呈比例。剂量为20mg及更高时，Cmax增加小于剂量升高比例， 但AUC在5mg-70mg范围内与剂量呈比例。每日一次给药后，于两周内达到稳态。 结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者中的剂量比例：在结节性硬化症相 关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者中，1.35mg/m2至14.4mg/m2剂量范围内，依维莫司Cmin 大致与剂量成正比。 食物效应 在健康受试者中，高脂餐降低本品10mg片剂全身暴露量（AUC）的22°%，降低Cmax 54°%。低脂餐降低AUC 32°%，降低Cmax 42°%。但食物对吸收后阶段的药时曲线无明显影响。 分布 依维莫司的血液-血浆浓度比（在5-5000ng/ml范围内呈浓度依赖性）为17%-73%。在给 予本品10mg/日一次的癌症患者中，检测的依维莫司血浆浓度约为全血浓度的20%。健康受 试者和中度肝功能受损患者的血浆蛋白结合率均为约74%。 代谢 依维莫司是CYP3A4和PgP底物。口服给药后，人体血循环中的主要成分是依维莫司。 在人血中已检测到依维莫司的6个主要代谢产物，包括3个单羟基化代谢产物、2个水解开环 产物和1个依维莫司磷脂酰胆碱共轭化合物。在用于毒理研宄的动物种类中也发现了这些代 谢产物，并显示代谢产物活性比依维莫司活性约低100倍。 在体外试验中，依维莫司竞争性抑制CYP3A4的代谢活性，是CYP2D6底物右美沙芬的 混合性抑制剂。10mg/日一次口服给药后，平均稳态Cmx低于体外抑制Ki值12倍以上。因此， 依维莫司不太可能影响CYP3A4和CYP2D6底物的代谢。 排泄 尚没有在癌症患者中进行专门的排泄研宄。接受环孢菌素治疗的移植患者单次口服3mg 放射标记的依维莫司后，80%的放射活性物经粪便排出，5%经尿排泄。在尿和粪便中均没有 检测出母体药物。依维莫司平均消除半衰期约为30小时。 稳态药代动力学 晚期实体瘤患者每日或每周应用依维莫司之后，在每日5至10mg给药范围内、每周5至 70mg给药范围内，稳态AUC0-τ与剂量呈比例。在每日给药方案中于两周内达到稳态。在每日 和每周给药方案中，5mg至10mg剂量范围之间，Cmax与剂量呈比例。在20mg/周及更高剂量 水平时，Cmax增加低于剂量比例。在给药后1-2小时达到Wx。每日给药达到稳态时，AUC0-τ与给药前谷浓度之间有显著的相关性。依维莫司的平均消除半衰期大约是30小时。

片剂

5毫克

盒装，30s/盒。

遮光，密封保存。

24个月