东卫卓说明书_医药百科

东卫卓说明书

Netanasvir Phosphate Capsules

磷酸萘坦司韦

本品活性成份为磷酸萘坦司韦。

化学名称：甲基-N-[(1R)-2-[(2S,4S)-2-[5-[7-[2-[(2S,5S)-1-[(2S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰基]-5-甲基吡咯烷-2-基]-1H-萘并[1,2-d]咪唑-7-基]二氢茚-4-基]-1H-咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代-1-苯基-乙基]氨基甲酸酯磷酸盐

辅料：乳糖(一水合物)、微晶纤维素、羟丙甲纤维素（LV）、羧甲淀粉钠、胶态二氧化硅、硬脂酸镁、明胶空心胶囊。

性状：

本品内容物为白色或类白色颗粒。

适应症：

本品与艾考磷布韦片联用，治疗初治或干扰素经治的基因1、2、3、6型成人慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染，可合并或不合并代偿性肝硬化。

用法用量：

本品口服，与食物同服。

推荐剂量及服用方法

本品不能作为单药治疗，应与艾考磷布韦片合用。

本品推荐剂量：每日一次，每次1粒（0.1g），连续12周。同时口服艾考磷布韦片每日一次，每次2片（0.6 g），连续12周。

漏服药

若发现漏服磷酸萘坦司韦胶囊，应指导患者于当日尽快补服，之后患者应在平常用药时间进行下一次服药。如漏服后未能当日补服，则指导患者在次日平常用药时间进行下一次服药，而不应增加服药剂量。

治疗方案中艾考磷布韦片的漏服药信息参考其说明书。

剂量调整

不建议调整磷酸萘坦司韦胶囊的剂量与疗程。

特殊人群用药

儿童

尚无18周岁以下患者应用磷酸萘坦司韦胶囊的安全性和有效性数据。

老年人

老年患者不需要调整剂量。

肝功能损害

本品尚未开展针对肝功能损害患者的药代动力学研究。

本品在合并代偿性肝硬化（Child-Pugh A级）患者中不需要调整剂量。尚未确定磷酸萘坦司韦胶囊在中度或重度肝功能损害（ChildPugh B 或 C级）患者中的安全性和疗效。

肾功能损害

磷酸萘坦司韦胶囊在合并轻度肾功能不全的患者中不需要调整剂量。尚未确定磷酸萘坦司韦胶囊在中度、重度肾功能损害或需要血液透析的终末期肾病患者中的安全性和疗效。

不良反应：

本品的安全性数据主要基于一项初治或干扰素经治，无肝硬化或合并代偿性肝硬化的基因 1、2、3、6 型的慢性丙型肝炎成年患者的Ⅱ/Ⅲ期临床研究数据，共计442例患者接受了磷酸萘坦司韦胶囊100 mg联合艾考磷布韦片600 mg，每日一次治疗，服药周期为12周。试验药物组与安慰剂组不良反应发生率分别为41.0%与 31.3%。

在接受磷酸萘坦司韦胶囊100 mg联合艾考磷布韦片600 mg治疗的442例患者中，主要不良反应（发生率≥1%），大部分不良反应为轻度或中度。未发生导致终止治疗、导致退出试验或导致死亡的不良事件，1例（0.2%）患者因不良事件而暂停用药；未发生与试验药物相关的严重不良事件。

禁忌：

本品需与艾考磷布韦片联合使用，需同时遵照艾考磷布韦片的使用禁忌，具体请查阅艾考磷布韦片说明书。

本品禁用于既往对本品或产品中任何成份过敏的患者。

本品禁止与强效P-gp诱导剂（如利福平、利福布汀、圣约翰草、卡马西平、苯妥英、苯巴比妥）合用，此类药物可能导致萘坦司韦血浆浓度显著降低，影响磷酸萘坦司韦的疗效，甚至可能导致药物失去疗效。

注意事项：

本品不可单药治疗

现有数据不支持本品以单药治疗形式给药，应与艾考磷布韦片合用来治疗HCV 感染。在开始使用本品治疗前，请同时查阅艾考磷布韦片的处方信息和说明书。

乙型肝炎病毒（HBV）再激活的潜在风险尚未在HCV合并HBV感染患者中考察磷酸萘坦司韦的安全性和有效性。

在应用直接抗病毒药物治疗丙型肝炎的过程中及治疗后，有HBV再激活的病例报告，可能会伴有肝炎，即转氨酶水平升高，严重时可出现胆红素水平升高、肝功能衰竭和死亡。在开始治疗前，应对所有患者进行HBV筛查。在HCV治疗和治疗后随访期间，须监测肝炎急性发作或HBV再激活，应根据临床指征对HBV感染进行监测和治疗。

先前采用含非结构蛋白5A（NS5A）抑制剂方案治疗失败的患者

对于既往暴露于NS5A抑制剂（磷酸萘坦司韦同靶点药物）的患者，尚无临床试验数据支持包含磷酸萘坦司韦胶囊方案再次治疗的有效性，本品未获批用于该人群。

重度心动过缓和心脏传导阻滞

在胺碘酮合用其他NS5A抑制剂（磷酸萘坦司韦同靶点药物）与非结构蛋白5B（NS5B）抑制剂（艾考磷布韦同靶点药物）、伴或不伴其他降低心率药物的患者中，可观察到重度心动过缓和心脏传导阻滞。目前机制尚未明确。

在磷酸萘坦司韦胶囊与艾考磷布韦片联合用药过程中，需要限制使用胺碘酮。由于重度心动过缓和心脏传导阻滞可能会危及生命，因此仅在不耐受或禁忌使用其他替代性抗心律失常药物治疗的情况下，才可对接受磷酸萘坦司韦胶囊和艾考磷布韦片治疗的患者联合使用胺碘酮。对于还在服用β-受体阻滞剂或伴有潜在心脏病和/或晚期肝病的患者，同时联合使用胺碘酮时，出现症状性心动过缓的风险可能会增加。

如果认为确有必要联合使用胺碘酮，建议在开始使用磷酸萘坦司韦胶囊联合艾考磷布韦片治疗时，告知患者存在重度心动过缓和心脏传导阻滞的风险并对患者进行严密监测。对于确定存在较高缓慢性心律失常风险的患者，应在适当的临床环境中进行48小时的持续监测，之后至少在治疗期的最初2周每天在门诊或自行进行心率监测。

由于胺碘酮的半衰期较长，因此对于在过去几个月内停用胺碘酮并且即将开始磷酸萘坦司韦胶囊联合艾考磷布韦片治疗的患者，也要进行适当监测。应提醒所有接受磷酸萘坦司韦胶囊联合艾考磷布韦片与胺碘酮联合给药（加或者不加其他降低心率的药物）的患者，需要注意有无心动过缓和心脏传导阻滞的症状，并应建议患者如果出现此类症状立即就医。

对驾驶和使用机器能力的影响

尚无研究数据明确磷酸萘坦司韦胶囊对驾驶和使用机器能力的影响。

妊娠

尚无充分人体数据评估本品在妊娠妇女中的安全性。动物的胚胎-胎仔发育毒性试验结果显示，≥ 60 mg/kg可见胎仔发育毒性，主要表现为胎仔内脏畸形率升高（参见【药理毒理】）。因此，妊娠期妇女不应使用本品。

育龄女性/男性避孕

在接受本品治疗期间以及治疗结束后3个月之内，建议育龄女性患者、男性患者及其女性伴侣采取有效的避孕措施。

哺乳

尚不明确磷酸萘坦司韦是否会经人体乳汁分泌。但磷酸萘坦司韦的动物研究结果表明萘坦司韦可经乳汁分泌。因此，哺乳期妇女不应使用。

生育力

尚无磷酸萘坦司韦影响人类生育力的相关数据。动物研究表明，在高剂量下（600 mg/kg/day），个别雄鼠（2/24）轻微~轻度睾丸曲细精管变性，附睾管内细胞碎片。

【儿童用药】

尚未确定磷酸萘坦司韦胶囊在儿童患者中的安全性和有效性，18岁以下患者不应使用。

【老年用药】

不需要按年龄调整本品给药剂量。

磷酸萘坦司韦胶囊联合艾考磷布韦片Ⅱ/Ⅲ期临床试验接受临床推荐剂量的442 名患者中，65岁及以上患者共36名，在这些老年患者与其他患者之间未观察到安全性和有效性的总体差异。群体药代动力学研究显示年龄对萘坦司韦的Cmin 与 AUCss虽有影响，但结合暴露效应分析结果，萘坦司韦的Cmin与AUCss对有效性指标或安全性指标无相关性，无需基于年龄调整给药。

药物过量：

磷酸萘坦司韦胶囊药物过量的临床经验有限。Ⅰ期临床研究中，健康受试者给药剂量400 mg持续7天或单次给药剂量800 mg时，没有观察到严重的不良反应。

尚无已知的磷酸萘坦司韦胶囊药物过量解毒剂。磷酸萘坦司韦胶囊药物过量的治疗应当包括一般的支持性措施（如：补液、利尿等）和患者临床状况观察（如：监测生命体征等）。由于萘坦司韦与血浆蛋白结合率较高（在100-1000 ng/mL浓度下人血浆蛋白结合率均大于99%）且分子量大于500，因此血液透析不太可能显著降低血药浓度。

用药人群：

尚未确定磷酸萘坦司韦胶囊在儿童患者中的安全性和有效性，18岁以下患者不应使用。不需要按年龄调整本品给药剂量。磷酸萘坦司韦胶囊联合艾考磷布韦片Ⅱ/Ⅲ期临床试验接受临床推荐剂量的442 名患者中，65岁及以上患者共36名，在这些老年患者与其他患者之间未观察到安全性和有效性的总体差异。群体药代动力学研究显示年龄对萘坦司韦的Cmin 与 AUCss虽有影响，但结合暴露效应分析结果，萘坦司韦的Cmin与AUCss对有效性指标或安全性指标无相关性，无需基于年龄调整给药。尚无充分人体数据评估本品在妊娠妇女中的安全性。动物的胚胎-胎仔发育毒性试验结果显示，≥ 60 mg/kg可见胎仔发育毒性，主要表现为胎仔内脏畸形率升高。因此，妊娠期妇女不应使用本品。尚不明确磷酸萘坦司韦是否会经人体乳汁分泌。但磷酸萘坦司韦的动物研究结果表明萘坦司韦可经乳汁分泌。因此，哺乳期妇女不应使用。

药物相互作用：

在评价磷酸萘坦司韦胶囊与艾考磷布韦片之间的药物相互作用临床研究中，健康受试者联合给予磷酸萘坦司韦胶囊（200 mg QD）与艾考磷布韦片（800 mg QD）达到稳态后，与单用磷酸萘坦司韦相比，联合给药条件下萘坦司韦的Cmax和AUC0-t分别增加了24.31%和35.08%；与单用艾考磷布韦相比，联合给药条件下艾考磷布韦代谢产物GS-7977的Cmax和AUC0-t分别增加了91.38%和145.16%；代谢产物GS-566500 的 Cmax和 AUC0-t分别增加了 93.95%和 99.06%；代谢产物GS-331007 的 Cmax降低了22.42%，AUC0-t增加了35.84%；代谢产物HEC11011402 的Cmax和 AUC0-t分别降低了34.92%和38.13%。由于艾考磷布韦在体内的暴露主要以GS-331007形式存在，因此，基于该药物相互作用研究结果，预期不会产生引起临床效应的改变，两者联用无需剂量调整。同类药物上市后研究报道，患者在使用含有NS5A抑制剂与NS5B抑制剂治疗方案的同时服用胺碘酮，可观察到重度心动过缓和心脏传导阻滞。目前机制尚未明确，仅在无其他替代药物的情况下使用胺碘酮。如果此药品与磷酸萘坦司韦胶囊和艾考磷布韦片联用，建议进行密切监测。

其它药物对磷酸萘坦司韦胶囊的可能影响

磷酸萘坦司韦是P-gp 和BCRP 的底物，不是OATP1B1和OATP1B3 的底物。P-gp 强效诱导剂（例如利福平、利福布汀、圣约翰草、卡马西平、苯妥英、苯巴比妥）可能会显著降低萘坦司韦的血浆浓度，从而导致磷酸萘坦司韦胶囊的疗效降低，甚至可能导致药物失去疗效，因此在使用磷酸萘坦司韦胶囊时应禁用此类药品（参见【禁忌】）。中度P-gp诱导剂（如奥卡西平、莫达非尼）可能会降低萘坦司韦的血浆浓度，从而导致磷酸萘坦司韦胶囊的疗效降低，因此使用磷酸萘坦司韦胶囊时不建议与此类药品联用。与P-gp抑制剂联用可能会增加萘坦司韦的血浆浓度，使用磷酸萘坦司韦胶囊时不建议与此类药品联用。磷酸萘坦司韦代谢比较稳定，受CYP酶代谢影响较小。

磷酸萘坦司韦胶囊对其它药物的可能影响

磷酸萘坦司韦对CYP1A2、CYP2C8、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4基本无可逆抑制和时间依赖性抑制作用，不是CYP1A2、CYP2B6和CYP3A4 的诱导剂，预期不会影响CYP酶底物药物的暴露量。

体外研究表明，磷酸萘坦司韦是P-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3和OCT2的抑制剂，不是OAT1、OAT3、MATE1和MATE2-K的抑制剂。预期在本品的临床推荐剂量下，磷酸萘坦司韦胶囊与P-gp和BCRP的底物类药品联用时，可能会改变此类药品的暴露量；与OATP1B1、OATP1B3和OCT2的底物类药品之间预计不会产生有临床意义的药代动力学相互作用。

磷酸萘坦司韦与其他药品的药物相互作用信息参考各自处方信息。应该遵循最保守的建议。

生产企业：

宜昌东阳光长江药业股份有限公司

药品本位码：

86906988000820

药理作用：

药理作用

磷酸萘坦司韦是非结构蛋白5A（NS5A）抑制剂，NS5A是一种多功能蛋白，是丙肝病毒复制复合体的基本组成部分。磷酸萘坦司韦能抑制病毒RNA复制和病毒粒子组装。

抗病毒活性

磷酸萘坦司韦对HCV复制子具有泛基因型抗病毒活性：对GT1a、GT1b和GT2a 稳转复制子，GT1b瞬转复制子、NS5A嵌合复制子GT3a、GT4a、GT5a和GT6a 的 EC50值分别为 0.0054、0.0025、0.0055、0.0046、0.009、0.0039、0.013和0.012 nM。40%人血清使得磷酸萘坦司韦对HCV GT1b复制子的EC50和EC90分别迁移了5.8和5.1倍。

耐药性

体外筛选的GT1b和GT2a复制子对磷酸萘坦司韦的主要耐药突变位点发生在Y93、M/F28，其次位点包括Q30、L31、P32等，磷酸萘坦司韦对含有L28M、L31F、L31M、P58S 分别与Y93H的双突变的GT1b复制子活性迁移了410~11332倍；磷酸萘坦司韦对含有F28S、Y93H和F28S+W4R 突变的GT2a 复制子的活性迁移了11717~49467倍。

交叉耐药性

磷酸萘坦司韦对已上市 NS5A 抑制剂报道的各基因型突变株活性迁移倍数最多（迁移倍数≥1000倍）的突变位点如下：GT1a是Y93H、M28T、Q30H/M28T和L31V+Y93H；GT1b 是L31V/Y93H突变；GT3a是Y93H和L31V突变；GT6a是L31V和P32L。磷酸萘坦司韦对NS3/4A及NS5B常见耐药突变株相对于野生型EC50迁移倍数均小于2倍，提示不同靶点药物之间无交叉耐药。

联合用药

磷酸萘坦司韦与NS5B抑制剂艾考磷布韦联用显示相加效应，支持二者联合治疗慢性丙型肝炎病毒感染患者。

毒理研究：

遗传毒性

磷酸萘坦司韦Ames试验、中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验和小鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。

生殖毒性

生育力和早期胚胎发育毒性试验中，雄性大鼠自交配前4周至交配结束、雌性大鼠自交配前2周至妊娠第7天经口给予磷酸萘坦司韦60、200、600mg/kg/天（以游离碱计），600mg/kg/天组可见 2/24 只雄鼠轻微~轻度睾丸曲细精管变性、

附睾管内细胞碎片。磷酸萘坦司韦对大鼠雄性生育力、雌性生育力及早期胚胎发育的未见不良反应剂量（NOAEL）分别为200mg/kg/天、600mg/kg/天及600mg/kg/天。

胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于妊娠第6~15天经口给予磷酸萘坦司韦 20、60、200mg/kg/天（以游离碱计），200mg/kg/天组胎仔内脏畸形（无名动脉短、脐动脉位置异常）率、总内脏畸形率及窝别内脏畸形率升高，60mg/kg/天组胎仔总内脏畸形率及窝别内脏畸形率升高。母体毒性和胚胎-胎仔发育毒性的NOAEL分别为200mg/kg/day天和20mg/kg/天（以暴露量计，分别约为临床推荐

剂量100mg/天下人体暴露量的2.4倍和0.6倍）。

围产期发育毒性试验中，妊娠大鼠自妊娠第6天至离乳（F1代大鼠出生后第21天）经口给予磷酸萘坦司韦20、60、200mg/kg/天（以游离碱计），未见母体毒性，对F1代仔鼠胚胎发育、生长发育未见明显影响，NOAEL均为200mg/kg/天（以暴露量计，约为临床推荐剂量100mg/kg下人体暴露量的1.6倍）。磷酸萘坦司韦可透过血乳屏障分泌至乳汁。

致癌性

未开展磷酸萘坦司韦的致癌性试验。

临床试验：

在一项操作无缝适应性设计的II/III期临床试验中评价了磷酸萘坦司韦胶囊与艾考磷布韦片联合给药用于慢性丙型肝炎成年患者的有效性和安全性。关键性Ⅲ期研究纳入初治或干扰素经治的无肝硬化或代偿性肝硬化的基因 1、2、3、6型的慢性 HCV 感染成年受试者。采用多中心、随机、双盲、安慰剂对照设计，按2:1 随机分组，试验药物组287例、安慰剂对照组99例受试者，试验药物组给予磷酸萘坦司韦胶囊 100 mg+艾考磷布韦片 600 mg，所有受试者均用药12周，试验药物组受试者停药后随访24周，安慰剂组受试者在完成停药后4周随访后需转为接受磷酸萘坦司韦胶囊与艾考磷布韦片联合治疗12周，并完成停药后24周随访。主要疗效终点为治疗结束后12周时实现“HCV RNA低于定量下限（HCV RNA < LLOQ）”的受试者百分比（SVR12）。

试验药物组有287 例患者接受了试验药物治疗，其中干扰素经治受试者11例（3.8%），代偿性肝硬化受试者33例（11.5%）。270例受试者在治疗结束后12 周时HCV RNA低于LLOQ，SVR12为94.1%（270/287），15例受试者在停药后12周访视内出现病毒学复发，2例受试者未获得相关数据。安慰剂组延迟治疗期有96例患者接受了试验药物治疗，其中干扰素经治受试者4例（4.2%），代偿性肝硬化受试者13例（13.5%）。92例受试者在治疗结束后12周时HCV RNA低于LLOQ，SVR12为95.8%（92/96），4例受试者在停药后12周访视内出现病毒学复发。

按基因型及合并代偿性肝硬化总结Ⅲ期研究中试验药物组与安慰剂组延迟治疗期接受磷酸萘坦司韦胶囊 100 mg 联合艾考磷布韦片 600 mg 治疗的SVR12 和未获得SVR12的患者结局。

药代动力学：

吸收

在健康受试者和慢性丙型肝炎患者中评估了磷酸萘坦司韦的药代动力学特性，磷酸萘坦司韦在健康受试者与慢性丙型肝炎患者中的药代动力学相似。健康受试者单次空腹口服50~800 mg磷酸萘坦司韦胶囊后，药物吸收较缓，Tmax的中位值约5.00~5.50 h。基于对HCV感染患者进行的群体药代动力学分析显示，萘坦司韦联合艾考磷布韦（N=352）的稳态Cmax,ss和AUCss分别为519.0 ng/mL和9454.4 ng·h/mL。

食物影响

健康受试者在高脂餐后口服磷酸萘坦司韦胶囊，与空腹给药相比，标准高脂餐减缓了药物的吸收速度，Tmax中位值由5.0 h 延迟至 8.0 h，t1/2无明显变化；Cmax增加约7%，AUC0-t增加约63%。即标准高脂餐增加了药物血浆暴露量，因此推荐磷酸萘坦司韦胶囊在餐后口服。

分布

萘坦司韦与人血浆蛋白结合率较高，在100-1000 ng/mL 浓度下人血浆蛋白

结合率均大于99%，无浓度依赖性。单次经口给予100 mg [14C]磷酸萘坦司韦后，全血与血浆总放射性比值范围为 0.539~0.580。提示[14C]磷酸萘坦司韦及相关物质与血细胞无显著结合。动物试验结果显示萘坦司韦相关物质主要分布在消化道、肝脏和肾上腺，2~6 h 平均肝血比约15.6~18.4 倍。在其他组织中分布相对较少，不倾向于分配到血细胞中和脑中，无雌雄差异，给药后48 h 药物已基本消除完全。含色素皮肤和葡萄膜周围区域的结果提示磷酸萘坦司韦和/或代谢产物与黑色素无明显结合。萘坦司韦可以分布并排泄到大鼠乳汁中。

代谢

单次经口给予100 mg [14C]磷酸萘坦司韦后，血浆和粪便中最主要放射性成分均为母体药物（占比分别为93.89%和78.78%）。

消除

健康志愿者单次经口给予100 mg [14C]磷酸萘坦司韦后，[14C]-放射性的平均总回收率为97.73%，其中粪便与尿中分别约回收了97.71%与0.02%。磷酸萘坦司韦原形药物是粪便中的主要类型，平均占给药剂量的 78.78%，粪便中鉴定的主要代谢产物为单氧化代谢产物M6，占给药量的8.27%。这表明母体药物的粪便排泄是磷酸萘坦司韦的主要消除途径。萘坦司韦估算的平均末端半衰期约为30.6 小时。

特殊人群中的药代动力学

肝功能损害

磷酸萘坦司韦胶囊临床研究的群体药代动力学研究结果显示，在代偿性肝硬化患者（Child-Pugh A 级）与非肝硬化患者群体中萘坦司韦的暴露水平（AUCss、Cmax与 Cmin）无明显差异，代偿性肝硬化（Child-Pugh A级）对萘坦司韦的暴露水平的影响不具有显著临床意义。

肾功能损害

磷酸萘坦司韦胶囊临床研究的群体药代动力学研究结果显示，在轻度肾功能损害患者与正常肾功能的患者群体中萘坦司韦的暴露水平（AUCss、Cmax与Cmin）无明显差异，肌酐清除率（56.6至225.2 mL/min）对萘坦司韦的暴露水平的影响不具有显著临床意义。

老年人

HCV感染患者的群体药代动力学分析显示，在所分析的年龄范围（20至77岁）内，年龄对萘坦司韦的暴露量未产生具有临床意义的影响。

儿童

尚未确定磷酸萘坦司韦胶囊在儿童患者中的药代动力学。

性别

HCV 感染患者的群体药代动力学分析显示，对于萘坦司韦，未发现由性别引起的临床相关药代动力学差异。

遗传药理学