优乐思 / URECE说明书

Dotinurad Tablets

多替诺雷

活性成份：多替诺雷

化学名称：(3,5-二氯-4-羟苯基)(1,1-二氧-1,2-二氢-3H-1λ6-1,3-苯并噻唑-3-基)甲酮

本品为带有刻痕的白色至淡黄白色片（1mg规格）或极淡红色片（2mg规格）。

适用于痛风伴高尿酸血症患者。

口服。成人常规初始剂量为1 mg，每日一次。之后应根据血尿酸水平酌情逐渐增加剂量。维持剂量为2 mg每日一次，可依据患者情况适当调整，直至4 mg每日一次。

在3项III期随机对照试验和1项长期试验中，754例日本和中国患者接受了多替诺雷治疗，其中465例患者的治疗时长≥24周。

十分常见不良反应：痛风性关节炎

常见不良反应：痛风；肝功能异常；关节炎、肢体不适；肾结石；丙氨酸氨基转移酶升高、α1微球蛋白增加、血尿酸降低、尿β2微球蛋白升高、γ-谷氨酰转移酶升高

偶见：高甘油三酯血症、高脂血症、低尿酸血症、高胆固醇血症、高血糖症、高磷酸血症；高血压；腹泻、粪便松软；肝脂肪变性、肝损伤；瘙痒；关节痛、背痛、肢体疼痛、关节周围炎；微量白蛋白尿、血尿症、肾钙质沉着症、肾脏囊肿、肾功能损害；良性前列腺增生；血肌酐升高、低密度脂蛋白升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、高密度脂蛋白降低、β2微球蛋白升高、尿潜血阳性、尿白蛋白检出、淀粉酶升高、血肌酸磷酸激酶升高、尿蛋白检出、尿白蛋白/肌酐比率升高、白细胞计数降低、β-N-乙酰基-D-氨基葡糖苷酶升高、舒张压升高、嗜酸粒细胞计数增多、中性粒细胞计数降低

对本品任何成分有过敏史的患者。

1.本品为降尿酸药，如果在痛风性关节炎(痛风发作)期间使用，由于血尿酸水平降低，可能会加重痛风性关节炎(痛风发作)。在尚未开始使用本品时，如痛风性关节炎(痛风发作)症状未得到缓解，患者不应开始使用本品。在本品用药过程中出现痛风性关节炎(痛风发作)时，可以继续本品治疗并且无需调整剂量，并根据患者情况合并使用秋水仙碱、非甾体抗炎药和/或皮质类固醇。

2.在使用降尿酸药物治疗初期，血尿酸水平迅速下降可能会诱发痛风性关节炎(痛风发作)，因此，本品剂量应从1mg每日一次开始，然后可逐渐增加剂量，例如，在治疗的前4周1mg每日一次，然后增加至2mg每日一次治疗8周。通常在治疗至少12周后，增加到4mg每日一次。增加剂量后应密切监测患者。

3.本品的药理作用导致尿酸排泄量增加，特别是在给药初期，如果尿液为酸性，患者可能会出现尿路结石和由此引起的症状，如血尿、肾绞痛。应增加饮水量以增加尿量，并碱化尿液，以预防尿路结石。在这种情况下，应注意患者的酸碱平衡。如果患者出现血尿或肾绞痛等症状，应及时就医。

4.特定背景患者的注意事项

尿路结石患者

除非在治疗上不可避免，否则本品不应用于尿路结石患者。由于其药理作用，本品使尿酸经尿液排泄增加，从而可能加重尿路结石的症状。

本品在临床研究中未用于尿路结石患者。

肾功能不全患者

重度肾功能不全患者(估算的肾小球滤过率[eGFR]＜30mL/min/1.73m2)

应考虑选择其他治疗方法。由于本品作用于肾近端小管，其有效性可能会降低，具体取决于肾功能不全的严重程度。因为预期本品对少尿或无尿的患者无效，所以此类患者应避免使用本品。

临床研究中排除了eGFR＜30mL/min/1.73m2的患者。

肝功能不全患者

应密切监测患者。观察到其他促尿酸排泄药物有严重肝损害。

临床研究中排除了患有严重肝脏疾病的患者或AST或ALT≥100IU/L(日本临床试验)或超过正常值上限3倍(中国临床试验)的患者。

5.其它促尿酸排泄药物报告了严重的肝损害，因此，在使用本品治疗期间，应通过定期肝功能检查等方法，对患者进行密切监测。

 没有意外过量服用本品的经验。尚无对于过量服用本品的特效解毒剂。如患者过量服用本品，应采取处理药物过量的标准医疗操作。

只有当预期的治疗获益大于与治疗相关的可能风险时，本品才能用于孕妇或可能怀孕的女性。动物研究(大鼠和兔)中，在相当于临床暴露量1053倍和174倍的剂量下观察到骨骼变异。应结合治疗的益处和母乳喂养的益处，考虑继续或中止母乳喂养。动物研究(大鼠)中，已报告多替诺雷在乳汁中有分泌。 尚未确定本品治疗18岁以下患者的安全性和有效性。 以非老年受试者作为对照组，在老年男性和女性中进行了多替诺雷单次口服给药的药代动力学、药效学和安全性研究。基于研究结果，本品可以用于老年患者，无需调整剂量。

联合用药的注意事项(本品应谨慎与下列药物联合使用)

吡嗪酰胺

可能会降低多替诺雷的疗效。

已知吡嗪酰胺的代谢物可增强URAT1对尿酸的重新吸收，可能拮抗多替诺雷的促尿酸排泄作用。

水杨酸类阿司匹林等

可能会降低多替诺雷的疗效。已知水杨酸类药物可抑制尿酸排泄，因此可能拮抗多替诺雷的促尿酸排泄作用。

FUJI YAKUHIN CO., LTD. Toyama Plant

86985383000017;86985383000024

多替诺雷可选择性抑制肾脏中尿酸重吸收的转运体URAT1，促进肾小球过滤的尿酸经尿液排泄，降低血尿酸水平。

遗传毒性

多替诺雷的细菌回复突变试验(Ames)、大鼠肝细胞程序外DNA合成试验、大鼠体内微核试验结果均为阴性，多替诺雷在中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验中可见诱导结构性染色体畸变。

生殖毒性

大鼠生育力和早期胚胎发育试验中，雄性大鼠从交配前28天至交配期结束，雌性大鼠从交配前14天至妊娠第7天，经口给药30、100、300mg/kg，每日给药1次，300mg/kg组雌雄动物可见摄食量降低、体重增重降低，雌性动物还可见黄体数、着床数和活胚数减少。认为母体和早期胚胎发育NOAEL均为100mg/kg[以AUC计，为人体最大推荐剂量(MRHD)4mg/天的366倍(雄性)和542倍(雌性)]。

大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠在器官发生期间经口给予本品，剂量为30、100、300mg/kg，300mg/kg组可见母体毒性，包括摄食量降低、体重增重降低以及胎仔体重降低和骨骼变异(短多余肋、完整多余肋和多余腰椎)发生率升高。母体毒性和胚胎-胎仔发育毒性NOAEL为100mg/kg(以AUC计，为MRHD的542倍)。

兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠兔在器官发生期间经口给予本品，剂量为10、30、100、300mg/kg，300mg/kg组母体可见摄食量降低、体重增重降低以及粪便减少，100和300mg/kg组胎仔中可见骨骼变异(完整多余肋和多余腰椎)发生率增加。母体毒性NOAEL为100mg/kg，胚胎-胎仔发育毒性NOAEL为30mg/kg(以AUC计，为MRHD的55倍)。

大鼠围产期毒性试验中，妊娠大鼠从妊娠第7天至分娩后第21天经口给予本品，剂量为30、100、300mg/kg，300mg/kg组母体动物可见妊娠期延长，100mg/kg和/或300mg/kg组F1代雌性后代中可见阴道张开延迟、外生殖器皮肤中线不完全融合以及交配率和生育率降低。大鼠母体毒性和生殖功能NOAEL为100mg/kg，F1代发育毒性NOAEL为30mg/kg(以AUC计，为MRHD的112倍)。

致癌性

小鼠和大鼠104周经口给药致癌性研究中，本品给药剂量为3、10、30mg/kg，未观察到与本品相关的肿瘤性和非肿瘤性病变发生率增加。

血药水平
单次给药
日本健康成年男性（36例受试者）在空腹状态下以0.5、1、2、5、10和20 mg剂量单 次口服多替诺雷。Cmax和AUC0- inf呈剂量依赖性增加，并具有线性特征。
重复给药
日本健康成年男性（6例受试者）在餐后状态下，以4 mg每日一次的剂量重复口服多 替诺雷7日。血浆原型药物浓度在第4日达到稳态，无蓄积。
吸收
食物影响
日本健康成年男性（12例受试者）在餐后状态下以4 mg剂量单次口服多替诺雷，与空 腹状态相比， Cmax略有降低，Tmax延迟，但AUC0-t未受食物影响。
分布
分布容积
日本健康成年男性（6例受试者）在空腹状态下以1 mg剂量单次口服14C-多替诺雷， 分布容积为14.75 L。
蛋白结合率
多替诺雷的人血浆蛋白结合率为99.2%～99.4%，在人血细胞无分布（体外）。

代谢
多替诺雷主要通过UGT和SULT代谢为葡萄糖醛酸结合物和硫酸结合物。
日本健康成年男性（6例受试者）在空腹状态下以1 mg剂量单次口服14C-多替诺雷，主 要代谢物为葡萄糖醛酸结合物和硫酸结合物。
多种亚型（包括UGT1A1、1A3、1A9和2B7）参与葡萄糖醛酸结合物的形成， SULT1B1和1A3参与硫酸结合物的形成（体外）。
多替诺雷可抑制CYP2C9（Ki值为10.4 μmol/L），但不抑制其他亚型（CYP1A2、 2A6、2B6、2C19、2D6、2E1和3A4）（IC50>100 μmol/L）。多替诺雷也可抑制UGT1A1 和2B15（Ki值分别为10.0和16.6 μmol/L），但不抑制其他亚型（UGT1A3、1A4、1A6、 1A7、1A8、1A9、1A10、2B4、2B7、2B10和2B17）（IC50>50 μmol/L）（体外）。多替 诺雷诱导人肝细胞中CYP2B6的mRNA表达，但不诱导CYP1A2和3A4的mRNA表达（体 外）。在临床剂量下，这些作用均不太可能引起相互作用。
排泄
日本健康成年男性（6例受试者）在空腹状态下以1 mg剂量单次口服14C-多替诺雷 后，所服放射物有86.38%和7.93%在168小时内分别经尿液和粪便排出， 有5.02%在72小时 内经呼气排出。

片剂

（1）1mg （2）2mg

密封，不超过25℃保存。 请将本品放在儿童不能接触的地方。

36个月

1mg：国药准字HJ20240163，2mg：国药准字HJ20240164