艾速达说明书

Ivarmacitinib Sulfate Tablets

硫酸艾玛昔替尼

本品活性成份为硫酸艾玛昔替尼。

化学名称： (3 aR,5s,6aS)-N-(3-    甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺硫酸氢盐

本品为浅蓝色或蓝色薄膜衣片，除去薄膜衣后显白色或类白色。

强直性脊柱炎

本品适用于对一种或多种 TNF 抑制剂疗效不佳或不耐受的活动性强直性脊柱炎 成人患者。

使用限制：不建议将本品与其他JAK 抑制剂、生物改善病情抗风湿药(bDMARD) 或其他强效免疫抑制剂(如硫唑嘌呤、环孢素等)联合使用。

类风湿关节炎

本品适用于对一种或多种 TNF 抑制剂疗效不佳或不耐受的中重度活动性类风湿 关节炎成人患者。

使用限制：不建议将本品与其他JAK 抑制剂、生物改善病情抗风湿药(bDMARD) 或其他强效免疫抑制剂(如硫唑嘌呤、环孢素等)联合使用。

特应性皮炎

本品用于对局部外用治疗或其他系统性治疗应答不充分或不耐受的中重度特应性 皮炎成人患者。

使用限制：不建议将本品与其他JAK 抑制剂、生物免疫调节剂或其他免疫抑制剂 (如硫唑嘌呤、环孢素等)联合使用。

硫酸艾玛昔替尼片治疗应由具有本品适应症诊断和治疗经验的医生发起，并在其指导下使用。

用量

强直性脊柱炎

推荐剂量为4 mg 每日一次。

类风湿关节炎

推荐剂量为4 mg 每日一次。如果每日一次口服4 mg 本品未达到充分应答，可考虑将剂量增加至8mg 每日一次。应使用所需的最低有效剂量以维持应答。

特应性皮炎

推荐剂量为4 mg 每日 一 次。如果每日 一 次口服4 mg 本品未达到充分应答，可考虑将剂量增加至8mg 每日一次。如果在剂量增加至8mg 每日一次后仍未达到充分应 答，则应停用本品。应使用所需的最低有效剂量以维持应答。

特殊人群

肾功能损伤

轻度或中度肾功能损伤患者不需要调整剂量。暂无本品在 重度肾功能损伤患者中的应用数据，不建议在重度肾功能损伤患者(CLCR≤29mL/min)   或终末期肾病患者 (CLCR≤15mL/min)  中使用本品。

肝功能损伤

轻度 (Child-Pugh  A) 或中度肝功能损伤患者 (Child-Pugh   B) 无需调整剂量。暂无本品在重度肝功能损伤患者 (Child-Pugh C) 中的应用数据， 不建议在重度肝功能损伤 (Child-Pugh   C) 患者中使用本品。

用法

本品可以与或不与食物一起服用，在一天中的任何时间服用均可。本品应整片吞 服，不应掰开、压碎或咀嚼，以确保给予完整剂量。

起始给药

不建议淋巴细胞绝对计数 (ALC)<0.5×10⁹/L 、  中性粒细胞绝对计数 (ANC)<1×109/L 或血红蛋白(Hb)<80g/L      的患者开始使用本品治疗。

暂停给药

如果患者发生严重感染，应暂停本品治疗，直至感染得到控制。在重新开始本品 治疗之前，应仔细考虑使用本品治疗的风险和获益。

若出现淋巴细胞绝对计数 (ALC)、中性粒细胞绝对计数 (ANC)、血红蛋白(Hb)、肝脏转氨酶、血脂等实验室检查异常，可能需要考虑暂停给药并进行相应处理。

以下具有临床意义的不良反应在说明书其他位置进一步描述：

·  严重感染(参见【注意事项】)

·  恶性肿瘤及淋巴增生性疾病(参见【注意事项】)

·  主要心血管不良事件(参见【注意事项】)

·  血栓形成(参见【注意事项】)

·  胃肠道穿孔(参见【注意事项】)

·  超敏反应(参见【注意事项】)

·  实验室检查异常(参见【注意事项】)

由于临床试验在不同的条件下完成，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应 发生率不能直接和其他药物的临床试验中的不良反应发生率相比较，且未必反映实际 应用中的不良反应发生率。

总体安全性特征

安全性汇总分析基于硫酸艾玛昔替尼在中国和海外开展的18项临床研究，包括健 康人及所有患者(类风湿关节炎、强直性脊柱炎、特应性皮炎、斑秃、溃疡性结肠炎 及克罗恩病)。总计1984例患者接受了硫酸艾玛昔替尼治疗，其中1223例患者暴露 于硫酸艾玛昔替尼的时间至少达到24周，389例患者暴露于硫酸艾玛昔替尼的时间至 少达到52周，累积暴露1081.5人年。

在所有患者的安慰剂对照治疗阶段中，657例接受了硫酸艾玛昔替尼4 mg 给药， 607例接受了硫酸艾玛昔替尼8mg 给药，656例患者接受了安慰剂给药。接受硫酸艾 玛昔替尼4mg 或 8mg 给药的所有患者中发生率≥2%的不良反应为：上呼吸道感染、  尿路感染、毛囊炎、血肌酸磷酸激酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基 转移酶升高、白细胞计数降低、中性粒细胞计数降低、淋巴细胞计数降低、高脂血症、  高胆固醇血症、高甘油三酯血症、口腔溃疡、牙疼、高血压、头痛、咳嗽及痤疮。

按 照 MedDRA   系统器官分类列出了硫酸艾玛昔替尼在所有患者临床研究中安慰 剂对照阶段的药物不良反应 (ADR)     (表2)。每种ADR 对应的频率分类基于如下惯

例：十分常见(≥1/10);常见(≥1/100至<1/10);偶见(≥1/1000至<1/100); 罕见(≥1/10000至<1/1000);十分罕见(<1/10000)。

强直性脊柱炎患者

以下安全性数据来源于在成人活动性强直性脊柱炎关键临床试验(SHR0302-302)

整体研究安慰剂对照阶段的汇总分析(表3)。187例受试者接受本品4mg 每日一次， 186例受试者接受安慰剂，治疗时间为12周。12周的安慰剂对照阶段结束后，186例 接受安慰剂的受试者中，有132例继续接受本品4mg 每日一次的治疗，整体研究期间 共有319例受试者接受过本品4mg 每日一次的治疗。

现有数据的长期安全性分析中，本品的安全性特征与安慰剂对照阶段观察到的安 全性特征基本一致。

特定不良反应
感染

在强直性脊柱炎关键临床研究安慰剂对照阶段，接受本品4mg 和安慰剂治疗的 患者中分别有52例(27.8%)、42例(22.6%)报告了感染及侵染类疾病。大多数感 染为轻度或中度。整体研究期间，接受4mg 治疗的患者，有135例(42.3%)报告了 感染及侵染类疾病。

实验室检查异常 血脂升高

在强直性脊柱炎关键临床研究安慰剂对照阶段，本品4mg 组总胆固醇、高密度脂 蛋白 (HDL)    胆固醇、低密度脂蛋白(LDL)     胆固醇和甘油三脂平均水平在数值上升 高，均值在数值上高于安慰剂组。本品4mg 治疗的患者中血脂参数相对于基线变化总 结如下 ：

·  平 均LDL 胆固醇水平升高0.128mmol/L

· 平 均HDL  胆固醇水平升高0.187 mmol/L

·  平 均LDL/HDL  比值保持稳定

·  平均总胆固醇水平升高0.370 mmol/L

·  平均甘油三脂水平升高0.176mmol/L

延伸治疗及随访阶段，本品4 mg 甘油三脂略微上升， LDL/HDL  比值稳定。

血肌酸磷酸激酶(CPK) 升高

在强直性脊柱炎关键临床研究安慰剂对照阶段，本品4mg 组 CPK 均值较安慰剂 组升高。延伸治疗及随访阶段，未发现进一步升高的趋势。安慰剂对照阶段，本品4 mg 组和安慰剂组中，分别有2例(1 . 1%)和1例(0 .5%)的患者出现了CPK 升高至 >5倍正常值上限 (ULN) 。 延伸治疗阶段及随访阶段，本品安慰剂转4mg 组 和 4mg  组分别有1例患者报告CPK 升 高 > 5 倍ULN 。大部分 CPK 升高为一过性，未报告不 良结局，不需要停药治疗。

肝脏转氨酶升高

在强直性脊柱炎关键临床研究安慰剂对照阶段，至少一次检测中丙氨酸氨基转移 酶 (ALT)    和天门冬氨酸氨基转移酶 (AST)    升高至3~5倍 ULN 的事件在本品4 mg  组患者中的发生率分别为1例(0.5%)和0,在安慰剂组患者中的发生率分别为0和 1例(0 . 5%)。本品4 mg 组和安慰剂组各有1例(0.5%)的患者报告了ALT 升高到 > 5 倍ULN,   无 AST  升高到>5倍 ULN 事件报告。延伸治疗阶段及随访阶段，本品 4mg  组报告例2例(1 . 1%)ALT 升高至3~5倍ULN,   未报告ALT 或 AST 升 高 > 5 倍 ULN 的事件。本品4 mg 组没有受试者出现胆红素>2倍ULN  且 ALT  或 AST>3   倍 ULN 的情况，未发现符合海氏法则标准的事件。

中性粒细胞减少

在强直性脊柱炎关键临床研究安慰剂对照阶段，中性粒细胞计数具有潜在临床意

义异常的患者包括：本品4mg 组有1例(0 . 5%)患者中性粒细胞计数降低至0 . 5到< 1.0×10⁹/L  之间。延伸治疗阶段及随访阶段，无患者报告中性粒细胞计数降低至0.5到 <1.0×10⁹/L 之间。

淋巴细胞减少

在强直性脊柱炎关键临床研究安慰剂对照阶段，本品4 mg 和安慰剂组均无患者 报告淋巴细胞计数降低至0.2到<0.5×10⁹/L 之间，延伸治疗阶段及随访阶段，安慰剂 转本品4 mg 组有1例(0.8%)患者淋巴细胞降低至0.2到<0.5×10⁹/ L  之间。整体研 究期间，无患者淋巴细胞减少至低于0.2×10⁹/L。

类风湿关节炎患者

总计730例类风湿关节炎患者在Ⅱ期 (SHR0302-201)     和 Ⅲ 期 (SHR0302-301)

研究中接受了本品治疗。其中609例患者暴露于本品的时间至少达到24周，261例患 者暴露于本品的时间至少达到52周。暴露于本品4mg 和 8mg 组的患者分别为409例 和239例。

Ⅱ期研究中，接受安慰剂治疗的患者在完成12周后开始接受本品延伸治疗。Ⅲ 期研究中，接受安慰剂治疗的患者在完成24周后开始接受本品4 mg 延伸治疗。

现有数据的长期安全性分析中，本品的安全性特征与安慰剂对照治疗期间观察到 的安全性特征基本一致。

特定不良反应说明 感染

在类风湿关节炎安慰剂对照治疗阶段，接受安慰剂治疗的患者中有56例(24.9%)  报告了感染及侵染类疾病，接受本品4mg 和 8mg 治疗的患者中分别有81例(35.4%) 和97例(41.5%)报告了感染及侵染类疾病。大多数感染为轻度或中度。整体研究期 间，所有接受本品4mg 和 8mg 治疗的患者，分别有162例(39.6%)和131例(54.8%)  报告了感染及侵染类疾病。

严重感染

在类风湿关节炎安慰剂对照治疗阶段，安慰剂组中报告1例(0.4%)严重感染； 本品4mg 组报告4例(1.7%)严重感染；本品8mg 组共5例(2. 1%)患者发生了严 重感染。整体研究期间，本品4mg 组报告9例(2.2%)严重感染；本品8mg 组报告 9例(3.8%)严重感染。最常见的严重感染为感染性肺炎和带状疱疹。

机会性感染

在类风湿关节炎安慰剂对照治疗阶段，无机会性感染报告。整体研究期间，本品 8mg  组有2例(0.8%)患者发生了机会性感染，均为隐球菌性肺炎。

带状疱疹

在类风湿关节炎安慰剂对照治疗阶段，安慰剂组中报告4例(1.8%)带状疱疹， 本品4mg 组报告3例(1 . 3%),本品8mg 组报告6例(2.6%)带状疱疹。整体研究 期间，本品4mg 和 8mg 组分别报告了7例(1.7%)和12例(5.0%)带状疱疹。

实验室检查异常 血脂升高

在类风湿关节炎Ⅲ期 (SHR0302-301)   研究安慰剂对照治疗阶段，与安慰剂组相 比，本品4 mg 组 和 8mg 组患者的总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇 (LDL) 、  高密度 脂蛋白胆固醇 (HDL)   和甘油三酯平均水平在数值上均有所升高。截止到24周时，分 别接受本品4mg 和 8mg 治疗的患者中血脂参数相对于基线的变化总结如下：

·  平均LDL 胆固醇水平升高0.308mmol/L 和0.332 mmol/L

·  平均HDL  胆固醇水平升高0.252 mmol/L 和0.305mmol/L

·  平均LDL/HDL  比值保持稳定

·  平均总胆固醇水平升高0.585mmol/L 和0.777 mmol/L

·  平均甘油三酯水平升高0.140 mmol/L 和0.243 mmol/L

延伸治疗及随访阶段，本品各剂量组未发现进一步升高的趋势。各组LDL/HDL比 值稳定。

血肌酸磷酸激酶(CPK)升高

在 SHR0302-301 研究安慰剂对照治疗阶段，本品4 mg 和8 mg 组 CPK 均值较安 慰剂组升高。其中本品8mg 组均值整体上高于本品4mg 组。延伸治疗及随访阶段， 未发现进一步升高的趋势。

安慰剂对照治疗阶段，安慰剂组未报告血CPK 升高至>5倍正常值上限(ULN);

本品4mg 组发生1例(0.5%)CPK 升高至>5倍ULN; 本 品 8mg 组发生1例(0.5%) 血 CPK 升高至>10倍ULN 。延伸治疗阶段及随访阶段，无患者报告CPK 升高>5倍 ULN。

绝大多数情况下，CPK 升高是一过性的，且不伴有任何临床症状和体征。

肝脏转氨酶升高

在 SHR0302-301 研究中，绝大多数患者合并使用传统合成改善病情抗风湿药 (csDMARDs) 治疗。在安慰剂对照治疗阶段，接受本品4mg 治疗的患者中，至少一 次检测中丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 和天门冬氨酸氨基转移酶(AST) 升高至3~5倍 ULN 的事件各发生了2例(1.1%),ALT  和AST升高至5倍ULN的事件各发生了1 例(0.5%)。在本品8mg 组，分别发生了1例(0.5%)ALT升高至3~5倍ULN和2 例(1. 1%)AST 升高至3~5倍ULN,1   例(0.5%)ALT升高至>5倍ULN,  未报告 AST升高>5倍ULN。

延伸治疗阶段及随访阶段，本品4 mg 组报告2例(1.1%)ALT 和1例(0.6%) AST升高至3~5倍ULN,1  例(0.6%)ALT和1例(0.6%)AST升高至>5倍ULN。 本品8mg 组报告3例(1.8%)ALT升高至3~5倍ULN,  未报告ALT或AST 升高> 5 倍ULN的事件。

整体研究期间，未报告患者出现胆红素>2倍ULN 且ALT或AST>3 倍ULN的 情况。

中性粒细胞减少

在 SHR0302-301  研究安慰剂对照治疗阶段，中性粒细胞计数具有潜在临床意义异 常的患者包括：安慰剂组有3例(1.6%)中性粒细胞计数降低至1.0到<1.5×10⁹/L 之 间，本品8mg 和 4mg 组分别有16例(8 . 5%)和11例(5 .8%)患者中性粒细胞计数 降低至1.0到<1.5×109/L 之间，本品8 mg 组有3例(1 .6%)患者中性粒细胞计数降 低至0.5到<1.0×10⁹/L 之间。

延伸治疗阶段及随访阶段，安慰剂转本品4mg、本品4mg 和本品8mg 组分别有 8例(4.8%)、9例(5.0%)和12例(7.0%)患者中性粒细胞计数降低至1.0到< 1.5×10⁹/L 之间，分别有1例(0.6%)、1例(0.6%)和3例(1.8%)患者中性粒细胞 计数降低至0.5到<1.0×10⁹/L 之间。本品4 mg组有1例(0.6%)患者中性粒细胞计 数<0.5×10⁹/L,  本品8mg组发生1例(0.6%)患者中性粒细胞计数<0.5×10⁹/L。

淋巴细胞减少

在SHR0302-301研究安慰剂对照治疗阶段，安慰剂组有1例(0.5%)淋巴细胞计 数降低至0.2到<0.5×109/L 之间，本品4 mg 和8 mg组分别有1例(0.5%)和5例 (2.6%)患者淋巴细胞计数降低至0.2到<0.5×109/L 之间。

延伸治疗阶段及随访阶段，安慰剂转本品4mg、本品4mg 和本品8mg 组分别有 2例(1.2%)、4例(2.2%)和7例(4.1%)患者淋巴细胞降低至0.2到<0.5×10⁹/L 之间 。

整体研究期间，无患者淋巴细胞减少至低于0.2×10⁹/L。

特应性皮炎患者

总计389例特应性皮炎患者在Ⅱ期 (RSJ10303)     和 Ⅲ 期 (RSJ10333)     研究中接 受了硫酸艾玛昔替尼治疗，其中，暴露于本品4 mg 和 8mg 组的患者分别为195例、 194例。290例患者暴露于本品的时间至少达到24周，128例患者暴露于本品的时间 至少达到52周。特应性皮炎安慰剂对照治疗阶段的暴露人群中，37.5%为女性，62.5% 为男性，平均年龄为32. 1岁，青少年占比12.9%,亚裔占比87.4%,既往接受全身激 素治疗的患者占比29.8%。

整体研究期间(52周),本品的安全性特征与安慰剂对照阶段观察到的安全性 特征基本一致。尚未发现剂量组间存在具有临床意义的差异或潜在的剂量依赖性。

特定不良反应说明 感染

在特应性皮炎安慰剂对照阶段中(最长16周),接受安慰剂治疗的患者中有37 例(25.3%)报告了感染及侵染类疾病，接受本品4mg 和 8mg 治疗的患者中分别有 34例(23.0%)和48例(32.7%)报告了感染及侵染类疾病。大多数感染为轻度或中 度。包括上呼吸道感染、毛囊炎、结膜炎、带状疱疹及单纯疱疹等。

整体研究期间(52周),接受本品4mg 和 8mg 治疗的患者中分别有89例(45.6%) 和95例(49.0%)报告了感染及侵染类疾病。包括上呼吸道感染、毛囊炎、咽喉炎、 结膜炎、带状疱疹及单纯疱疹等。

严重感染

在特应性皮炎安慰剂对照治疗阶段中(最长16周),本品4mg 组有2例(1.4%, 4.9/100患者年)严重感染，水痘和脓毒症各1例。安慰剂组报告1例(0.7%,2.7/100 患者年)严重感染，为COVID-19 肺炎。本品8mg 组未报告严重感染。

整个研究期间(52周),本品4mg 组有6例(3.1%,4.3/100患者年)严重感染， COVID-19 肺炎、复杂性阑尾炎、水痘、肛门脓肿、肝脓肿、脓毒症各1例。本品8mg 组有2例(1.0%,1.5/100患者年)严重感染，2例均为感染性肺炎。

带状疱疹

在特应性皮炎安慰剂对照治疗阶段中(最长16周),5例(3.4%)接受本品4mg 治疗的患者和2例(1.4%)接受本品8mg 治疗的患者报告了带状疱疹，分别为12.2/100 患者年和4.8/100患者年。安慰剂组未报告。

整体研究期间(52周),本品4 mg 和8 mg 组分别报告了7例(3 . 6%)和6例 (3.1%)带状疱疹，分别为5.0/100患者年和4.4/100患者年。尚未发现剂量组间存在 具有临床意义的差异或潜在的剂量依赖性。

疱疹性湿疹

在特应性皮炎安慰剂对照治疗阶段中(最长16周),2例接受本品4 mg 治疗的 患者报告了疱疹性湿疹，本品8mg  和安慰剂组均未报告疱疹性湿疹。

整体研究期间(52周),2例(1.3%)接受本品4 mg 治疗的患者(1.9/100患者 年)和2例(1 . 3%)接受本品8mg 治疗的患者(1.7/100患者年)报告了疱疹性湿疹， 均为成人受试者。

实验室检查异常

中性粒细胞减少

在特应性皮炎Ⅲ期临床试验 (RSJ10333)   中，安慰剂对照治疗阶段(16周),中 性粒细胞计数具有潜在显著临床意义异常的患者包括：本品4 mg 组和8mg 组分别有 2例(1.8%)和5例(4.5%)患者中性粒细胞计数降低至1.0到<1.5×109/L 之间，本 品 8mg 组有1例(0.9%)患者中性粒细胞计数降低至0.5到<1.0×10⁹/L之间。

延伸治疗阶段及随访阶段，中性粒细胞计数具有潜在临床意义异常的患者包括： 本品4mg 组和8mg 组分别有3例(2.0%)和8例(5.4%)患者中性粒细胞计数降低 至1.0到<1.5×10⁹/L 之间，两组各有1例(0.7%)患者中性粒细胞计数降低至0.5到 <1.0×109/L之间。

淋巴细胞减少

在特应性皮炎Ⅲ期临床试验 (RSJ10333)   中，安慰剂对照治疗阶段(16周),淋 巴细胞计数具有潜在临床意义异常的患者包括：本品4 mg 组、8mg 和安慰剂组分别

有3例(2.7%)、2例(1.8%)和2例(1.8%)患者淋巴细胞计数降低至0.5到<0.8×10⁹/L 之间，无患者淋巴细胞低于0.5×10⁹/L。

延伸治疗阶段及随访阶段，淋巴细胞计数具有潜在临床意义异常的患者包括：本 品 4mg组和8mg 组分别有5例(3.4%)和2例(1.4%)患者淋巴细胞计数降低至0.5 到<0.8×109/L之间，两组分别有1例(0.7%)和2例(1.4%)患者淋巴细胞降低至0.2 到<0.5×10⁹/L之间。仅本品8mg组有1例(0.7%)患者淋巴细胞减少至低于0.2×10⁹/L。

肝转氨酶升高

在特应性皮炎Ⅲ期临床试验 (RSJ10333)  安慰剂对照治疗阶段(16周),本品8 mg组有1例(0.9%)受试者的ALT 升高至≥3倍至<5倍ULN,  仅安慰剂组有1例 (0.9%)受试者的ALT升高≥5至<20倍ULN。无受试者出现ALT升高≥20倍ULN。 本品4 mg 组和8 mg 组均无受试者出现 AST 升高至≥3倍 ULN。安慰剂组有2例 (1.8%)受试者的AST升高至≥3倍至<5倍ULN。

延伸治疗阶段及随访阶段，本品4 mg 组和8 mg 组各有3例(2.0%)受试者的 ALT 升高至≥3倍至<5倍ULN。 无受试者出现ALT 升高≥5倍ULN。 本品4 mg 组 和 8mg组各1例(0.7%)受试者出现AST升高至≥3倍至<5倍ULN。本品4mg 组 2例(1.3%)受试者出现AST升高至≥5倍至<20倍ULN。无受试者出现AST升高至 ≥20倍ULN。

整体研究期间，未报告患者出现胆红素≥2倍ULN 且ALT或AST≥3 倍ULN的 情况。

血脂升高

在特应性皮炎Ⅲ期临床试验 (RSJ10333) 安慰剂对照治疗阶段(16周),本品8 mg 组和安慰剂组分别有1例(1.1%)和2例(2.2%)受试者总胆固醇水平至>7.75- 10.34 mmol/L。无受试者出现总胆固醇水平>10.34 mmol/L。本品4mg 组和8mg 组分 别有7例(8.0%)和7例(8. 1%)出现 LDL-C 水平≥160 mg/dL。安慰剂组有2例 (2.4%)受试者出现LDL-C水平≥160 mg/dL。本品8 mg 组和安慰剂组分别有2例 (2.2%)和2例(2.3%)受试者出现HDL-C水平≤30 mg/dL。本品4mg组和8mg组 分别有和3例(3.3%)和3例(3.4%)受试者出现甘油三酯水平>3.42-5.7 mmol/L 。 无受试者出现甘油三酯水平>5.7mmol/L。

截止到16周时，分别接受本品4 mg 和8 mg 治疗的患者中血脂参数相对于基线 的变化总结如下：

·  平均LDL 胆固醇水平升高3.43 mg/dL和5.0 mg/dL

·  平均HDL 胆固醇水平升高4.02 mg/dL和5.26 mg/dL

·  平均LDL/HDL 比值保持稳定

·平均总胆固醇水平升高0.2 mmol/L和0.155mmol/L

·  平均甘油三酯水平降低0.06 mmol/L和0.02 mmol/L。

延伸治疗及随访阶段，本品4 mg 和 8mg  LDL 略微上升。各组LDL/HDL 比值稳定。

血肌酸磷酸激酶(CPK)升高

在特应性皮炎Ⅲ期临床试验 (RSJ10333)  安慰剂对照治疗阶段(16周),本品4 mg 组和8mg 组分别有4例(3.6%)和3例(2.7%)受试者CPK≥5  倍至<10倍ULN。本品4 mg 组和安慰剂组分别有3例(2.7%)和4例(3.6%)受试者CPK≥10 倍ULN。

延伸治疗及随访阶段，本品4 mg 组有2例(1.3%)受试者CPK≥5 倍至<10倍 ULN。本品4 mg 组和8mg 组分别有3例(2.0%)和2例(1.4%)受试者CPK≥10 倍ULN。

绝大多数情况下，CPK 升高是一过性的，且不伴有任何临床表现。绝大多数并未导致停药。

下面任何一种情况存在时，不应开始本品治疗。如果在本品用药过程中，出现下列任何一种情况，应立即停药。

·  对本品任何成分或任何辅料成分有过敏者禁用。

·  严重感染或机会性感染。

·  妊娠或哺乳期。

·  重度肝功能损伤患者。

·  重度肾功能损伤患者或终末期肾病患者。

警告：严重感染、恶性肿瘤、主要心血管不良事件、血栓形成和死亡 ●严重感染 接受本品治疗的患者有发生严重感染的风险，可能导致住院甚至死亡，多见 于类风湿关节炎患者(见【注意事项】、【不良反应】)。大多数发生这些感染 的患者正在同时服用免疫抑制剂，如甲氨蝶呤或糖皮质激素。 如果发生严重感染，应暂停使用本品，直至感染得到控制。 用于治疗炎症性疾病的Janus激酶(JAK)抑制剂报告的感染包括如下： · 活动性结核病，可能表现为肺部或肺外疾病。在使用JAK抑制剂之前和 给药期间应进行潜伏性结核检测，用药前应考虑对潜伏性结核感染进行 治疗。 · 侵袭性真菌感染，包括隐球菌病和肺囊虫病。侵袭性真菌感染的患者可 能会表现为播散性疾病，而非局部性疾病。 · 细菌、病毒(包括带状疱疹)和其他机会性病原体引起的感染。 对于患有活动性、慢性或反复感染的患者，接受本品治疗前，应当仔细考虑 治疗的获益和风险。 使用本品治疗期间和治疗后，应密切监测患者是否出现感染的体征和症状， 包括在开始治疗前潜伏性结核感染检测阴性的患者仍可能发生结核感染(见【注意事项】)。 ●恶性肿瘤 在接受另一

严重感染

接受本品治疗的强直性脊柱炎患者无严重感染报告。在机会性感染中，整个研究 期间本品报告了1例带状疱疹和1例单纯疱疹。

接受本品治疗的类风湿关节炎患者中发生严重感染，包括感染性肺炎、带状疱

疹、隐球菌性肺炎、中耳炎、发热性感染、复杂性阑尾炎、尿路感染、支气管炎、病 毒性胃肠炎、细菌性关节炎、肝脓肿、肾脏感染、阑尾炎，可能会导致住院。类风湿 关节炎患者中报告了4例单纯疱疹。

患有严重感染(包括局部感染)的患者应避免使用本产品。以下患者在使用本品 前，应仔细考虑风险获益：

·  伴有慢性或复发性感染

·  曾暴露于结核病

·  有严重或机会性感染病史

·  结核病、真菌病流行区旅居史

·  患有可能易于受感染的基础性疾病

应密切监测患者在本品治疗期间和治疗后的感染体征和症状的进展。如果患者出 现严重感染或机会性感染，应暂停本品治疗，并进行全面的诊断性检查和适当的抗感 染治疗。在重新开始本品治疗之前，应仔细考虑治疗的风险和获益。

结核病

在开始本品治疗前，应对潜伏性和活动性结核病 (TB)  感染进行评价并检测。对 于新诊断为潜伏性TB 或既往未经充分治疗的潜伏性TB 的患者，或潜伏性TB 检测结 果为阴性但感染TB 风险高的患者，应在开始本品治疗前，考虑TB 的预防性治疗。患 有活动性 TB 的患者应禁用本品。建议咨询结核病治疗专业医生，以帮助确定启动抗 结核治疗是否适合个体患者。应监测患者是否出现 TB  体征和症状，包括在治疗开始 之前潜伏性TB 感染检测结果为阴性的患者。

病毒再激活

在使用本品的临床试验中，曾报告过疱疹不良事件(包括带状疱疹、单纯疱疹、 疱疹性湿疹等),可能会导致疱疹病毒再激活。如果患者出现带状疱疹，可考虑暂时 停用本品治疗，直至带状疱疹痊愈。

在开始本品治疗前和治疗期间，应根据临床指南进行病毒性肝炎筛查和再激活监 测。不建议本品用于活动性乙型肝炎或丙型肝炎患者。如果在用药期间检测到乙型肝 炎病毒DNA,  应及时咨询专科医生。

疫苗接种

在本品治疗期间或治疗之前短期内避免接种减毒活疫苗。在开始本品治疗前，建 议患者根据现行免疫接种指南完善所有的免疫接种，包括预防性带状疱疹疫苗接种。

避免在本品治疗前后及治疗期间立即接种活疫苗。

恶性肿瘤及淋巴增生性疾病

接受本品治疗的类风湿关节炎患者中报告了3例恶性肿瘤，分别为宫颈鳞状细胞 癌、甲状腺乳头状癌和间变性少突神经胶质瘤。有数据显示接受用于治疗炎症性疾病 的 JAK 抑制剂的患者发生了包括淋巴瘤在内的恶性肿瘤。一项在类风湿关节炎患者中 使用另一个JAK 抑制剂的大型、随机、上市后安全性研究中，观察到与接受TNF  抑 制剂治疗的患者相比，接受JAK 抑制剂治疗的患者的恶性肿瘤[不包括非黑色素瘤皮 肤癌(NMSC)]   的发生率更高。接受该JAK 抑制剂治疗的患者中的淋巴瘤发生率高于 接受TNF 抑制剂治疗的患者。与接受TNF 抑制剂治疗的吸烟者相比，接受JAK 抑制 剂治疗的当前或既往吸烟者的肺癌发生率更高。在该研究中，当前或既往吸烟者的总 体恶性肿瘤风险额外增加。在开始或继续使用本品治疗之前，应考虑个体患者的获益 和风险，特别是在已知恶性肿瘤患者、治疗期间发生恶性肿瘤的患者以及当前或既往 吸烟患者中。

非黑色素皮肤癌(NMSC)

接受其他JAK 抑制剂治疗的患者中报告过非黑色素皮肤癌。建议对皮肤癌风险增 加的患者进行定期皮肤检查。应通过穿防护服以及使用广谱防晒霜来限制阳光和紫外 线的暴露。

主要心血管不良事件

接受本品治疗的类风湿关节炎患者中报告了3例主要心血管不良事件，分别是腔 隙性脑梗死、丘脑出血和冠状动脉硬化。在存在至少一项心血管风险因素的50岁及以 上类风湿关节炎患者中开展的另一个JAK 抑制剂的一项大型、随机、上市后安全性研 究中，观察到接受JAK 抑制剂治疗的患者中的主要心血管不良事件 (MACE;   定义为 心血管源性死亡、心肌梗死及卒中)发生率高于接受TNF 抑制剂治疗的患者。当前或 既往吸烟的患者面临更高风险。在开始或继续本品治疗之前，需考虑个体患者的获益 和风险，特别是目前或既往吸烟的患者和具有其他心血管危险因素的患者。应告知患 者严重心血管事件的症状，以及发生这些事件时应采取的措施。如果患者发生心肌梗 死或卒中，应停用本品。

血栓形成

接受本品治疗的类风湿关节炎患者中报告了2例血栓栓塞事件。在存在至少一项 心血管风险因素的50岁及以上类风湿关节炎患者中开展的另一个 JAK 抑制剂的一项

大型、随机、上市后安全性研究中，观察到总体血栓形成、深静脉血栓形成及肺栓塞 发生率高于接受TNF 抑制剂治疗的患者。如发生血栓形成临床表现，患者应停用本品， 及时进行评估和适当治疗。血栓形成风险可能增加的患者应避免使用本品。

胃肠道穿孔

在接受JAK 抑制剂的患者中报告了胃肠穿孔。

应对使用本品的有胃肠穿孔风险的患者(例如有憩室炎病史或正服用非甾体类抗 炎药的患者)进行监测。应对出现新发腹痛的患者进行及时评估，以尽早发现胃肠穿 孔。

超敏反应

本品临床研究未报告速发严重过敏反应。如果发生具有临床意义的超敏反应，应 停用本品并进行适当治疗。

死亡

在一项大型、随机、上市后安全性研究中，在至少有一项心血管风险因素的50岁 及以上类风湿关节炎患者中对另一个 JAK 抑制剂与 TNF 抑制剂进行比较，观察到该 JAK抑制剂的全因死亡率(包括心血管猝死)更高。

实验室检查异常

血液学异常

接受本品治疗的强直性脊柱炎患者、类风湿关节炎患者及特应性皮炎患者报告了 中性粒计数降低和淋巴细胞计数降低(参见【不良反应】)。在开始使用本品治疗前，

应对患者进行血常规检查，如果患者的淋巴细胞绝对计数 (ALC)<0.5×10⁹/L 、  中性 粒细胞绝对计数 (ANC)<1×10⁹/L      或血红蛋白 (Hb)<80g/L,        则不建议开始使用本 品治疗(参见【用法用量】)。

在开始本品治疗后，应常规对上述实验室指标的变化进行监测，某些实验室检查 异常需要暂停，甚至终止本品治疗(参见【用法用量】)。

血脂升高

接受本品治疗的强直性脊柱炎患者、类风湿关节炎患者及特应性皮炎患者报告了 血脂指标升高(包括总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇和甘油三 酯等)(参见【不良反应】)。

使用本品治疗期间，应注意检测和评估患者的血脂水平，并根据高脂血症临床指 南对患者进行管理。尚未确定这些血脂参数升高对心血管疾病发病率和死亡率的影响。

肝脏转氨酶升高

接受本品治疗的强直性脊柱炎患者、类风湿关节炎患者及特应性皮炎患者报告了 丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高和血胆红素升高(参见【不良反 应】),绝大多数为轻中度升高。≥5倍 ULN 的转氨酶升高极少见，没有ALT/AST>   3 倍ULN  且胆红素>2倍ULN 的事件报告。

需按照常规的患者管理，在治疗中对肝酶进行评估。建议及时调查肝酶升高的原 因，以确定药物诱导的肝损伤的可能病例。

尚无本品药物过量的经验。没有针对本品药物过量的特效解毒药物。药物过量时， 应立即暂停用药，并监测患者是否出现不良反应相关症状和体征。若出现可疑药物相 关症状和体征时，应予以对症支持性治疗。

有关妊娠女性使用本品的人体数据有限，不足以评估与药物相关的主要出生缺陷 或流产风险。怀孕期间禁用本品。应建议具有生育能力的女性在治疗 期间以及末次用药后1个月内使用有效的避孕措施。如果在使用本品期间患者怀孕， 应让患者了解本品对胎儿的潜在危害。尚不清楚本品或其代谢产物是否经人乳汁排泄。不能排除其对新生儿/婴儿的危险。 不应在哺乳期间使用本品。在儿童患者中的安全性和有效性尚未建立。尚无本品在75岁以上老年患者使用的数据。群体药代动力学数据提示，年龄不影响药物的体内暴露，因此，老年患者无需调整剂量。但是，65岁以上老年患者严重感 染发生率较整体人群有增高的趋势，由于一般情况下老年人群中的感染发病率较高， 故用于老年人的治疗时应谨慎。

其他药物对艾玛昔替尼的药代动力学的潜在影响

在肝脏中，艾玛昔替尼主要由细胞色素P4503A4  酶 (CYP3A4)    代谢，因此，艾

玛昔替尼的血浆暴露量会受到强CYP3A4  抑制剂或诱导剂影响。

与CYP3A4   抑制剂联用

与 CYP3A4 强效抑制剂(如伊曲康唑)联用时，艾玛昔替尼的暴露量增加。 一项 临床研究中，艾玛昔替尼与伊曲康唑联用时，导致艾玛昔替尼的Cmax和 AUC 分别升 高6%和48%。不推荐本品8mg 与 CYP3A4  强效抑制剂联用。

与CYP3A4   诱导剂联用

与 CYP3A4  强效诱导剂(如利福平)联用时，艾玛昔替尼的暴露量降低，这可能 会导致本品的治疗效果减弱。 一项临床研究中，本品与利福平(CYP3A4  强效诱导剂)  多次联合给药时，导致艾玛昔替尼的Cmax和 AUC 分别降低约9%和48%。不推荐本品 与 CYP3A4 强效诱导剂联用。

甲氨蝶呤

甲氨蝶呤对艾玛昔替尼的血浆暴露无影响。 一项临床研究中，类风湿关节炎患者 联合使用本品与甲氨蝶呤时，甲氨蝶呤与艾玛昔替尼的暴露量均未发生明显变化。

艾玛昔替尼对其他药物的药代动力学的潜在影响

一项临床研究中，健康人单次给药或每日一次连续服用本品8 mg   14天后，与咪 达唑仑 (CYP3A4   的底物)、奥美拉唑 (CYP2C19   的底物)、华法林 (CYP2C9   的底 物)和瑞格列奈 (CYP2C8   的底物)联用时，底物的血浆暴露量升高小于25%,提示 艾玛昔替尼在人体内对 CYP3A4 、CYP2C8 、CYP2C9 、CYP2C19     酶无明显的抑制作 用。

健康人每日一次连续服用本品8mg 14天后，与咪达唑仑(CYP3A4  的底物)、奥 美拉唑 (CYP2C19   的底物)、华法林 (CYP2C9   的底物)和瑞格列奈 (CYP2C8   的底 物)联用时，底物的血浆暴露量降低均低于20%,提示艾玛昔替尼在人体内对CYP3A4、 CYP2C8 、CYP2C9 、CYP2C19    酶无明显的诱导作用。

艾玛昔替尼可与上述CYP 酶底物联用，无需剂量调整。

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艾玛昔替尼是选择性Janus激 酶 (JAK1)  抑制剂。JAK 是一种细胞内酶，可传递 细胞膜上的细胞因子或生长因子-受体相互作用产生的信号，从而影响细胞造血过程和 免疫细胞功能。在此信号通路中，JAK 磷酸化并激活信号转导与转录活化因子(STAT),

后者调节细胞内基因表达等活动。艾玛昔替尼在 JAK1  位点对该信号传导通路进行调 节，抑制STAT  的磷酸化和活化。

艾玛昔替尼对JAK1 激酶活性的抑制作用高于其他3种JAK 同工酶[JAK2(9  倍)、 JAK3(77  倍 ) 和Tyk2(420  倍)]。但是，目前尚不清楚这种特异性JAK 酶抑制作用 与治疗效果的相关性。

遗传毒性

艾玛昔替尼 Ames 试验、体外中国仓鼠肺成纤维细胞 (CHL)   染色体畸变试验、 大鼠体内骨髓微核试验和肝脏彗星试验结果均为阴性。

生殖毒性

大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验中，雄鼠从交配前4周至交配结束经口给予 艾玛昔替尼1、10、50 mg/kg/天，对雄鼠生育力未见影响；雌鼠从交配前2周至妊娠 第7天经口给予艾玛昔替尼1、10、50mg/kg/ 天，≥10mg/kg/天剂量下可见子宫重量、 胎盘重量、胎仔总重、活胎数降低，吸收胎数、着床后丢失率、总丢失数、总丢失率 升高，1 mg/kg/天剂量下对雌鼠生育力和早期胚胎发育未见影响。对雄鼠生育力的 NOAEL 为50 mg/kg (以体表面积计，约为人推荐剂量4 mg/天的120.9倍),对雌鼠 生育力和早期胚胎发育NOAEL 为 1mg/kg  (以体表面积计，约为人推荐剂量4 mg/天 的2 .4倍)。

大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于妊娠第6-15天经口给予艾玛昔替尼 1、10、30、50 mg/kg/天。30和50 mg/kg/天 ( 以AUC 计，约为人推荐剂量4mg/ 天的 58倍和81.6倍)剂量下可见母体及胚胎-胎仔发育毒性，母体毒性主要表现为体重、 胎盘重、子宫重、子宫脏体/脏脑系数降低，胚胎-胎仔发育毒性主要表现为吸收胎数、 着床后丢失率升高、胎仔发育迟缓(体重、身长、尾长降低，骨骼骨化不全变异率升 高)、胎仔内脏及骨骼畸形(动脉缺失或起始位置异常，骨骼分离、融合、不规则百 分率升高)。10 mg/kg/天剂量下胎仔骨骼发育迟缓(短肋变异率升高),未见母体毒 性。对母体毒性的NOAEL  为10 mg/kg ( 以AUC  计，约为人推荐剂量4 mg/天的14 倍),对胚胎-胎仔发育毒性的NOAEL  为1 mg/kg/天 ( 以AUC 计，约为人推荐剂量 4 mg/天的1.2倍)。

兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠兔于妊娠第6-18天经口给药艾玛昔替尼1、5、 25mg/kg/ 天。25mg/kg/天 ( 以AUC 计，约为人推荐剂量4 mg/天的11.6倍)剂量下可 见胚胎-胎仔发育毒性，主要表现为活胎数、妊娠率降低，早期吸收胎数、死胎数、着 床后丢失率、总丢失率、有吸收胎孕兔百分率、有死胎孕兔百分率升高，总胎仔内脏 畸形率升高，肾脏缺失、输尿管缺失发生率升高，胎兔第1~4胸骨节融合、第5、6胸 骨节融合及分离的发生率、耻骨骨化不全、舌骨骨化不全发生率、肋软骨融合、骶尾

椎椎体融合及分离、总胎仔骨骼畸形率升高。5mg/kg/天 ( 以AUC 计，约为人推荐剂  量4 mg/天的2倍)剂量下可见胚胎-胎仔发育毒性，主要表现为骨骼变异率升高。5、 25mg/kg/天剂量下均可见胎盘、子宫重量降低。对母体毒性及胚胎-胎仔发育毒性的 NOAEL为 1mg/kg/天 ( 以AUC 计，约为人推荐剂量4 mg/天的0.2倍)。

大鼠围产期毒性试验中，妊娠大鼠于妊娠第6天至分娩后第25天经口给予艾玛 昔替尼3、10、30mg/kg/天。30mg/kg/天(以AUC 计，约为人推荐剂量4mg/天的23.8 倍)剂量下可见母体和胚胎/子代发育毒性，母体毒性包括体重增重降低，哺乳期间摄 食量降低，卵巢重量及其脏体、脏脑系数降低，分娩时间延长；胚胎/子代发育毒性包 括活胎数降低，死胎数、总丢失数、着床后丢失率、总丢失率、有吸收胎孕鼠百分率 升高，出生4天哺育成活率降低，子代雄、雌鼠离乳前及离乳后体重均下降，子代孕 鼠体重及妊娠期第15天校正体重降低。对亲代及 F1 代大鼠胚胎发育、生长发育的 NOAEL为10 mg/kg/天 ( 以AUC 计，约为人推荐剂量4mg/天的4.6倍)。

哺乳期大鼠乳汁中可检测到艾玛昔替尼游离碱及其代谢产物。

致癌性

Tg.rasH2小鼠6个月致癌性试验中，小鼠经口给予艾玛昔替尼30、60、120mg/kg/ 天 ( 以AUC 计，约为人推荐剂量4 mg/天的40倍),各剂量组未见与给药相关的肿瘤 发生。

SD 大鼠2年致癌性试验中，雄性和雌性大鼠分别经口给予艾玛昔替尼8、20、 45/30 mg/kg/天 ( 以AUC 计，约为人推荐剂量4 mg/天的25倍)和2.5、8、25mg/kg/ 天 ( 以AUC 计，约为人推荐剂量4mg/天的55.4倍),未见与供试品相关的肿瘤性组 织学病变。

其他

幼龄SD 大鼠(34~36日龄)经口给予艾玛昔替尼1.5、5、20mg/kg(雌性)或3、15 、45 mg/kg (雄性),每天1次连续给药5周，各组雌鼠及45 mg/kg组雄鼠 WBC 降低、CD45+CD3+CD8+降低、CD45+CD3+CD4+/CD45+CD3+CD8+升高、脾脏、胸腺 脏器重量及脏体脏脑系数降低，另可见20 mg/kg组雌鼠IgM 降低、45 mg/kg 组雄鼠 25-羟基维生素D 轻度降低，可恢复。雌鼠和雄鼠NOAEL分别为20mg/kg 和45mg/kg  ( 以AUC  计，约为人推荐剂量4 mg/ 天 的 4 8 和 1 0 8 倍 ) 。

本品在治疗剂量范围内的血浆暴露与剂量成比例。每日一次多次给药后，血浆浓 度在4天内达到稳态，无明显蓄积程度。

吸收

口服硫酸艾玛昔替尼片后，艾玛昔替尼吸收的 Tmax 中位值约为1 小时。本品与 高脂餐同服时，对艾玛昔替尼的暴露量影响无临床意义(Tmax延缓1.5小时，Cmax降低 25.59%,AUC  基本不变)。临床试验中，服用硫酸艾玛昔替尼片时不考虑用餐情况。在体外，艾玛昔替尼是转运蛋白 P-gp 和 BCRP 的底物。

分布

艾玛昔替尼的血浆蛋白结合率为97.1%,艾玛昔替尼在全血和血浆的浓度比值为

0.58,提示本品倾向于分布在血浆中。艾玛昔替尼的表观分布容积为13.8L。 代谢

艾玛昔替尼主要经过CYP3A4 和 CYP2C8 代 谢 ，CYP2D6  可能也起到很小作用。 本品的药理活性主要由母体分子贡献。在人体进行的放射性标记研究中，艾玛昔替尼  原形药物占血浆总放射性的90.42%,单氧化代谢产物 SHR161279 占血浆总放射药物  相关物质的6.68%,未发现暴露量>10%的主要代谢产物。

消除

[¹⁴4C]标记的硫酸艾玛昔替尼单次给药后，放射性药物相关物质尿排泄占给药量的 60.95%,其中，原形药物占给药量的5.10%,主要代谢产物SHR161279 (单氧化)占 给药量的33.61%;粪排泄占给药量的39.61%,其中，原形药物占给药量的23.73%, 主要代谢产物 SHR161279 (单氧化)占给药量的5.67%。艾玛昔替尼的表观清除率为 1.57 L/h, 终末消除半衰期的均值为8.33~9.87小时。

特殊人群

体重、性别、年龄

体重、性别、年龄对本品暴露量无明显影响。

肾功能损伤

群体药代动力学分析结果表明，中度 (CRCL  为30~59 mL/min)   和轻度 (CRCL  为60~89mL/min)  肾功能损伤不影响艾玛昔替尼的暴露水平。临床试验中未纳入重度 (CRCL  为15~29mL/min) 肾功能损伤和终末期肾功能衰竭 (CRCL<15mL/min)    患 者，对艾玛昔替尼的暴露水平影响未知。

肝功能损伤

一项肝功能损伤研究结果表明，轻度(Child Pugh A级)和中度(Child Pugh B 级 ) 肝功能损伤对艾玛昔替尼暴露量无影响。未对重度(Child Pugh C 级)肝功能损伤进行 评估 。

患者人群中药代动力学特点

群体药代动力学分析结果表明，类风湿关节炎患者与健康人相比，表观清除率降 低约8.4%,相同剂量下稳态暴露量(AUCss) 增加约9.2%。强直性脊柱炎患者与健康 人相比，表观清除率降低约19.1%,相同剂量下稳态暴露量(AUCss)  增加约23.6%。 

尚无临床遗传学数据。

胶囊剂

4mg（以C₁₈H₂₂N₈O₂S计）

聚酰胺/铝/聚氯乙烯冷冲压成型固体药用复合硬片和药用铝箔包装；7片/板，2 板/盒；7片/板，4板/盒。

密封，不超过30℃保存。

18个月

国药准字H20250008