复妥宁说明书

Fovinaciclib Citrate Capsules

枸橼酸伏维西利

本品活性成份为枸橼酸伏维西利。 

化学名称：7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基) 噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲酰胺二枸橼酸盐。 

本品为白色至浅黄色不透明的硬胶囊剂，内容物为浅黄色颗粒状粉末。

本品适用于激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体 2（HER2）阴性局部晚期或转移性乳腺癌成人患者： 

*与芳香化酶抑制剂联合使用作为初始内分泌治疗； 

* 与氟维司群联合用于既往曾接受内分泌治疗后出现疾病进展的患者。

本品应在具有抗肿瘤药物治疗经验的医师指导下用药。 

推荐剂量和给药方法 

枸橼酸伏维西利胶囊推荐剂量为 200mg，口服给药，每日一次，可空腹或餐后服用。每天大约同一时间服药，连续服用 21 天，之后停药 7 天，28 天为一个治疗周期。如果患者漏服，应在错过计划服药当天或随后尽快服药。离下次计划服药时间≤8小时，当天不需要补服，下一次按计划服药即可。 

当与枸橼酸伏维西利胶囊联用时，氟维司群的推荐剂量为每次500 mg，分别在第 1、15、29 天给药，之后每月一次。有关氟维司群用药的详细信息，请参见氟维司群的药品说明书。当与枸橼酸伏维西利胶囊联用时，芳香化酶抑制剂使用具体请参见批准的说明书中的剂量方案给药。 

接受枸橼酸伏维西利胶囊联合内分泌治疗的绝经前/围绝经期女性应根据现有临床实践标准同时接受促性腺激素释放激素激动剂治疗。 治疗用药应持续直到患者不再有临床获益或出现不可接受的毒性。 

剂量调整 

药物不良反应导致的剂量调整 

治疗过程中如患者出现不良反应，可通过暂停给药、剂量下调或者永久停药进行管理。可参考表1对枸橼酸伏维西利进行暂停用药或/和下调剂量。 

枸橼酸伏维西利剂量调整按照200 mg、150 mg、100 mg相邻剂量级依次下调，最低调整剂量为 100 mg，参考表 2。如患者因血液学毒性导致剂量降低，且患者无感染或发热，临床医师可以根据患者的获益风险比，决定是否剂量回调，每次依次

回调一个剂量级；如患者回调剂量后再次发生3级及以上AE，则该患者后续周期不允许再次回调剂量。 

如果出现给药暂停或剂量下调，原则上不进行给药周期的调整。

肝功能不全 

轻度肝功能不全（Child-Pugh A 级）患者使用枸橼酸伏维西利无需调整剂量。中度肝功能不全（ChildPugh B 级）患者枸橼酸伏维西利的推荐剂量为 150 mg，每日一次（见【临床药理】）。重度肝功能不全（ChildPugh C 级）患者的数据不充分，建议慎用。 

肾功能不全 

目前尚无针对肾功能不全患者进行的药代动力学研究。根据本品在 105 例肾功能正常或轻/中度不全（肾功能正常患者79例、轻度肾功能不全患者25例、中度肾功能不全患者 1 例）的晚期乳腺癌患者中的群体药代动力学分析，未见轻度肾功能不全对本品的药代动力学有明显影响。轻度肾功能不全患者使用枸橼酸伏维西利无需调整剂量。中度和重度肾功能不全患者的数据不充分，建议慎用。 

合并使用细胞色素P450 3A4（CYP3A4）抑制剂 

药物相互作用临床研究结果显示本品与 CYP3A 强抑制剂伊曲康唑联用具有显著相互作用。因此应避免合并使用 CYP3A4 强效抑制剂，如果患者必须合用CYP3A4强效抑制剂，枸橼酸伏维西利的剂量应降低至100 mg，每日一次。如果停用 CYP3A4 强效抑制剂，枸橼酸伏维西利的剂量应升高至开始使用CYP3A4强效抑制剂前所使用的剂量（在该CYP3A4抑制剂的3至5个半衰期之后）。 

基于生理药代动力学模型预测结果，合用中效或弱效 CYP3A4 抑制剂的患者无需调整剂量。

本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能由枸橼酸伏维西利和/或内分泌治疗引起的不良反应及其发生率。由于每项临床试验的条件各不相同，在一个临床试验中观察到的不良反应的发生率不能与另一个临床试验观察到的不良反应发生率直接比较，也可能无法反映临床实践中的实际发生率。 

安全性概述 

枸橼酸伏维西利的安全性数据来自一项Ib/II期临床研究（AH150201/AH1502021）和两项III期临床研究（FCN-437c-III201和FCN-437c-III202）中接受枸橼酸伏维西利（≥ 200mg）联合内分泌治疗的共计464例患者的汇总数据，包括196例患者接受枸橼酸伏维西利联合氟维司群（其中 160 例患者来自关键 III 期研究 FCN-437cIII202）和 268 例患者接受枸橼酸伏维西利联合来曲唑/阿那曲唑（其中 208 例患者来自关键III期研究FCN-437c-III201）。 接受枸橼酸伏维西利联合不同内分泌治疗给药的 464 例患者均为女性、亚洲人，中位年龄为55岁（范围：27-84）。枸橼酸伏维西利的中位暴露时间为428.5天（范围：3-901）。 在464 例接受枸橼酸伏维西利联合内分泌治疗的患者中报告的发生率≥20%且与枸橼酸伏维西利相关的不良事件包括：白细胞计数降低，中性粒细胞计数降低，贫血，血小板计数降低，高甘油三酯血症，天门冬氨酸氨基转移酶升高，丙氨酸氨基转移酶升高。

在464例接受枸橼酸伏维西利联合内分泌治疗的患者中报告的发生率≥2%且严重程度在3级及以上的与枸橼酸伏维西利相关的不良事件包括：中性粒细胞计数降低，白细胞计数降低，血小板计数降低，淋巴细胞计数降低，心电图QT间期延长，贫血，高甘油三酯血症。 

不良反应列表
按系统器官分类和发生频率列出不良反应。发生频率定义为：十分常见 （≥1/10）、常见（≥1/100至<1/10）和偶见（≥1/1,000至<1/100）。 表3枸橼酸伏维西利联合氟维司群治疗后发生率≥5%不良反应汇总

特定不良反应的描述 

中性粒细胞减少症 

FCN-437c-III202 研究中接受枸橼酸伏维西利联合氟维司群±戈舍瑞林治疗的患者共160例，其中155例（96.9%）患者发生与枸橼酸伏维西利相关的中性粒细胞减少，其中119例患者（74.4%）发生3级及以上的中性粒细胞减少，仅有1例报告发热性中性粒细胞减少症（4 级）。中性粒细胞减少的中位至首次事件发生时间是 15天，中位持续时间为12.5 天。44 例（27.5%）患者发生了剂量下调，无患者因中性粒细胞减少导致永久停药。 

FCN-437c-III201 研究中接受枸橼酸伏维西利联合来曲唑/阿那曲唑±戈舍瑞林治疗的患者共208例，其中202例（97.1%）患者发生与枸橼酸伏维西利相关的中性粒细胞减少，其中159例患者（76.4%）发生3级及以上的中性粒细胞减少，分别有1例患者报告发热性中性粒细胞减少症（3级）和1例患者报告骨髓抑制（3级）。中性粒细胞减少的中位至首次事件发生时间是 15 天，中位持续时间为 15 天。63 例（30.3%）患者发生了剂量下调，无患者因中性粒细胞减少导致永久停药。 

对于 3-4 级中性粒细胞减少，可能需要暂停给药、减量或停用本品。

已知对枸橼酸伏维西利或本品任何成分过敏者禁用。

中性粒细胞减少症、血小板减少、贫血 建议在每周期接受枸橼酸伏维西利治疗前以及出现临床指征时监测全血细胞计数。对于出现3 级及以上血液学实验室检查结果异常的患者，通过剂量暂停和/或剂量下调、加强支持治疗等进行处理，并密切监测全血细胞计数。医师应告知患者立即报告任何发热事件。对于出现血小板减少症的患者和正在接受抗凝治疗的患者，在本品治疗期间，应该对其进行密切监测。 

与CYP3A4抑制剂或诱导剂联合使用药物相互作用临床研究结果显示本品与 CYP3A 强诱导剂利福平和强抑制剂伊曲康唑联用均具有显著相互作用。 

与 CYP3A4 强效抑制剂同时使用可导致枸橼酸伏维西利暴露量增加，有毒性增加的风险。枸橼酸伏维西利治疗期间应避免合并使用CYP3A4 强效抑制剂，如果患者必须合用 CYP3A4 强效抑制剂，枸橼酸伏维西利的剂量应降低至100 mg，每日一次。如果停用CYP3A4强效抑制剂，枸橼酸伏维西利的剂量应升高至开始使用 CYP3A4 强效抑制剂前所使用的剂量。基于生理药代动力学模型，CYP3A4 中等或弱效抑制剂对枸橼酸伏维西利的暴露水平影响较小，合用 CYP3A4 中等或弱效抑制剂的患者无需调整剂量。 

与 CYP3A4 强诱导剂同时使用可导致枸橼酸伏维西利暴露量降低，有降低疗效的风险。

有生育能力的女性 

接受枸橼酸伏维西利治疗的有生育能力的女性，应在治疗期间以及治疗结束后

至少90天内采取有效的避孕措施。

尚无在人群中过量使用本品的报告病例。 

目前尚无已知的用于本品药物过量的解毒剂。对本品药物过量的治疗应包括常规支持性疗法。 

尚缺乏枸橼酸伏维西利在儿童和18岁以下青少年患者中的安全性和有效性数据。 不推荐18岁以下患者使用。 在接受枸橼酸伏维西利联合氟维司群治疗的 160 例患者中，20 例（12.5%）为65 岁及以上患者；在接受 FCN-437c 联合来曲唑/阿那曲唑±戈舍瑞林治疗的 208 例患者中，62 例（29.8%）为 65 岁及以上患者。尚未发现上述患者与年轻患者在使用FCN-437c 治疗的安全性或有效性方面存在明显差异。建议老年患者应在医师指导下使用。尚缺乏关于孕妇使用枸橼酸伏维西利的临床数据。动物研究显示枸橼酸伏维西利具有生殖毒性。不建议孕妇使用枸橼酸伏维西利。尚未在人体或动物中进行相关研究以评价枸橼酸伏维西利对乳汁生成、是否存在于母乳中或对母乳喂养婴儿的影响。尚不清楚枸橼酸伏维西利是否会分泌至人乳汁中。建议哺乳期妇女在接受枸橼酸伏维西利治疗期间停止母乳喂养。

体外人肝微粒体及重组酶代谢研究显示，CYP3A4 和 CYP3A5 可以催化枸橼酸伏维西利的氧化代谢，其它亚型的CYP酶不参与其氧化代谢过程。枸橼酸伏维西利对 CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 和 CYP3A4 基本无抑制作用，同时对CYP1A2、CYP2B6和CYP3A4酶不存在诱导作用。 

枸橼酸伏维西利与CYP3A4抑制剂的药物相互作用 

一项 24 例健康受试者的药物相互作用研究结果显示，100 mg 枸橼酸伏维西利联合200 mg伊曲康唑（CYP3A4强抑制剂）用药后，枸橼酸伏维西利在受试者体内的暴露量较单用时明显增加，AUC0-t、AUC0-∞和 Cmax 分别升高至 2.5 倍，2.6 倍和

1.6 倍。枸橼酸伏维西利治疗期间应避免合并使用 CYP3A4 强抑制剂，如果患者必须合用 CYP3A4 强效抑制剂，则应降低本品的剂量，并密切监测不良反应。强效 CYP3A4 抑制剂包括但不限于：伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、伏立康唑、克拉霉素、泰利霉素、奈法唑酮、利托那韦、奈非那韦、沙奎那韦、茚地那韦、特拉匹韦和葡萄柚或葡萄柚汁。 

基于生理药代动力学模型，CYP3A4 中等或弱效抑制剂对枸橼酸伏维西利的暴露水平影响较小，合用 CYP3A4 中等或弱效抑制剂的患者无需调整剂量。 

枸橼酸伏维西利与CYP3A4诱导剂的药物相互作用 

一项 24 例健康受试者的药物相互作用研究结果显示，200 mg 枸橼酸伏维西利联合600 mg利福平（CYP3A4强诱导剂）用药后，枸橼酸伏维西利在受试者体内的暴露量较单用时明显降低，AUC0-t、AUC0-∞和 Cmax 分别降低了 91.9%，91.0%和

77.2%。由于存在降低疗效的风险，枸橼酸伏维西利治疗期间应避免合并使用CYP3A4 强诱导剂，包括但不限于：卡马西平、恩扎卢胺、苯妥英、利福平和圣约翰草。 

基于生理药代动力学模型，合并使用 CYP3A4 中等诱导剂时可能会导致枸橼酸伏维西利的暴露量降低（预测AUC0-∞和Cmax分别降低45%和24%）。 

枸橼酸伏维西利与转运蛋白的相互作用 

本品对 P-gp 和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）转运体有一定的抑制作用。枸橼酸伏维西利与P-gp底物类药品（如，地高辛、达比加群、非索非那丁）或BCRP底物类药品（如，普伐他汀、瑞舒伐他汀、柳氮磺胺吡啶）合并使用或可增加它们的暴露量。 

此外，基于体外数据，本品不是 OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OCT2、OAT3、MATE1、MATE2-K 转运体的底物；枸橼酸伏维西利对转运体 OATP1B1、OATP1B3、OCT2、MATE1 和 MATE2-K 存在浓度依耐性抑制，基于转运体抑制试验结果和临床血药浓度数据，OCT2、MATE1 和 MATE2-K、OAT1、OAT3 摄取转运体Imax,u /IC50<0.1，摄取转运体 OATP1B1、OATP1B3 的 R<1.1，临床发生药物相互作用的可能性比较低。

锦州奥鸿药业有限责任公司

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伏维西利是一种周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4和CDK6）抑制剂。CDK4和CDK6 与细胞周期蛋白D结合后被激活，在细胞周期进程和细胞增殖信号传导通路中发挥着重要作用。细胞周期蛋白 D-CDK4/6 复合物通过视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）的磷酸化调控细胞周期进程。 伏维西利可体外抑制CDK4/6激酶活性，降低Rb磷酸化水平，诱导细胞G1期阻滞，从而抑制 Rb 阳性肿瘤细胞的增殖。小鼠异种移植人肿瘤细胞模型伏维西利可引起肿瘤体积减小。乳腺癌异种移植模型中，伏维西利和雌激素抑制剂（如来曲唑、氟维司群）联合给药可导致肿瘤生长抑制增强。 

遗传毒性  

伏维西利Ames试验、体外CHL 细胞染色体畸变试验结果为阴性，大鼠体内微核试验中，雄性动物62.5 mg/kg和125 mg/kg剂量下平均微核率增加。 

生殖毒性  

伏维西利尚未开展生育力毒性试验。大鼠 6 个月和犬9个月重复给药毒性试验中，大鼠≥15 mg/kg/天、犬≥0.3 mg/kg/天剂量下（根据AUC计算，约为人临床推荐剂量200 mg/天的1.08、0.05 倍），可见给药相关的睾丸、附睾器官重量下降，睾丸生精小管变性/萎缩，附睾管腔精子碎片增多和精子减少。 

大鼠胚胎-胎仔发育毒性剂量探索性试验中，妊娠大鼠在妊娠第 6~17 天经口给予伏维西利10、30、50 mg/kg（根据AUC计算，约为人临床推荐剂量200 mg/天的0.56、1.55、2.18 倍），可见剂量相关性的母体体重下降、体重增量减少和胎仔体重降低，30 mg/kg 剂量下可见活胎数/率降低，50 mg/kg 剂量下可见早期吸收胎数/率、死胎数/率、总吸收胎数/率和着床后丢失数/率增加，活胎数/率降低，吸收胎或死胎的发生率为100%。各剂量组活胎仔胎盘平均重量呈下降趋势。 

致癌性  

伏维西利尚未开展致癌性研究。

在一项枸橼酸伏维西利单药或联合来曲唑 I 期研究（AH150201）和一项枸橼酸 伏维西利联合用药的 II 期研究（AH150202-1）中分别考察了本品单药、联合来曲 唑、联合氟维司群及联合来曲唑+戈舍瑞林用药在晚期乳腺癌患者中的药代动力学特 征，共计 105 例患者。另外，在健康受试者中考察了本品的物质平衡及生物转化、 食物效应、联合用药对枸橼酸伏维西利药代动力学的影响以及枸橼酸伏维西利对QT 间期延长的影响。
吸收
乳腺癌患者单次口服200 mg枸橼酸伏维西利，中位达峰时间约为3.0h。每日1 次连续服药15天后，血药浓度基本达到稳态，Cmax 和AUC的蓄积比分别为1.25和 1.7。在 50-450mg 范围内，血浆暴露量（AUC 和 Cmax ）增加的比例略低于剂量增加 比例。枸橼酸伏维西利胶囊 200 mg 单药治疗时，稳态下伏维西利中位达峰时间为 3.0 h，Cmax的几何平均值（CV%）为1181.2 ng/mL（51.5%），谷浓度Ctrough的几何平均值（CV%）为480.5 ng/mL（62.4%），稳态AUC0-24h的几何平均值（CV%）为 17606.578 h*ng/mL（59.1%）。枸橼酸伏维西利 200 mg与氟维司群联用时，稳态下 伏维西利中位达峰时间为 3.0 h，Cmax 的几何平均值（CV%）为 1650.7 ng/mL （45.0%），谷浓度Ctrough 的几何平均值（CV%）为847.1 ng/mL（57.1%）。
食物影响
24 例健康受试者分别于高脂餐后及空腹状态下单次口服 200 mg 枸橼酸伏维西 利。与空腹相比，健康受试者食用高脂餐后，枸橼酸伏维西利的 Cmax 、AUC0-t 、 AUC0-∞的几何均值分别增加 5.68 %、13.08 %、13.42 %，这些变化不具有临床意 义。
分布
枸橼酸伏维西利的平均人血浆蛋白结合率为 95.0%，无浓度依赖性。本品体内 分布广泛，乳腺癌患者单次口服 200 mg 枸橼酸伏维西利，几何平均（CV%）表观 分布容积为6119 mL/kg（74.8%）。
消除
乳腺癌患者单次口服 200 mg 枸橼酸伏维西利，消除半衰期的几何平均值 （CV%）为 36.1 h（17.8%），表观清除率的几何平均值（CV%）为 117 mL/h/kg （79.8%）。
代谢与排泄
体外研究表明，枸橼酸伏维西利主要通过CYP3A4和CYP3A5 代谢清除。6 例 健康男性受试者单次口服200 mg [14C]枸橼酸伏维西利后，血浆中原形药物占药物相 关物质总暴露量的 97.80%，未检测到明显代谢物；尿中原形药物和 M724-2（葡萄 糖醛酸结合）共流，占给药量的 10.94%，M534-2（去甲基化）为含量最高的代谢 物，占给药量的 3.03%；粪中，原形药物占给药量的 9.21%，M564-2（氧化）为含 量最高的代谢物，共占给药量的 19.44%。本品在人体内的主要代谢途径有氧化、去 甲基、氧化去烷基、半胱氨酸结合、谷胱甘肽结合和葡萄糖醛酸结合。 6 例健康男性受试者单次口服200 mg [14C]枸橼酸伏维西利后，尿和粪中放射性 物质累计排泄量占给药量的 96.35%，其中粪便中总放射性物质的平均累积回收率为 77.16%，尿中总放射性物质的平均累积回收率为19.19%。

特殊人群
年龄、体重
基于一项包括 105 例乳腺癌患者（年龄范围：27-69 岁，体重范围：40-117 kg）的群体药代动力学分析，年龄、体重对枸橼酸伏维西利的暴露量均没有显著影 响。
儿童与青少年
本品尚无儿童与青少年人群的临床试验数据。
肝功能不全
枸橼酸伏维西利在肝脏代谢。在不同程度肝功能不全受试者中进行了一项药代 动力学试验，数据表明，轻度肝功能不全（Child-Pugh A 级）对本品暴露量 （Cmax、AUC0-t 和 AUC0-∞）无明显影响。枸橼酸伏维西利在轻度肝功能不全人群血 浆中总药物的Cmax升高了9.49%，AUC0-t和 AUC0-∞降低了 4.78%和 4.81%；游离药 物的Cmax、AUC0-t和 AUC0-∞分别升高了 24.69%、8.44%和 8.40%。在中度肝功能不 全（Child-Pugh B 级）受试者中，枸橼酸伏维西利血浆总药物的 Cmax、AUC0-t 和 AUC0-∞分别降低了 16.74%、17.14%和 15.70%，游离药物的 Cmax、AUC0-t和 AUC0-∞ 分别升高了 47.77%、47.06%和 49.62%。此外，基于一项包括 105 例乳腺癌患者的 群体药代动力学分析，其中包括 20 例轻度肝功能不全患者（基于 NCI 分类；总胆 红素≤ULN 和 AST> ULN，或总胆红素>1.0-1.5 × ULN 和任意水平AST），轻度肝 功能不全对枸橼酸伏维西利的药代动力学未见明显影响。尚未在重度肝功能不全受 试者中研究枸橼酸伏维西利的药代动力学。
肾功能不全
目前尚未获得肾功能不全患者中的药代动力学研究数据。 根据本品在 105 例肾功能正常或轻/中度不全的晚期乳腺癌患者（肾功能正常患 者79 例、轻度肾功能不全患者25例、中度肾功能不全患者1例）中的群体药代动 力学分析，轻度肾功能不全对枸橼酸伏维西利的药代动力学未见明显影响。中度肾功能不全患者的数据较少，不足以评估其影响。尚无重度肾功能不全患者的研究数据。

胶囊剂

25mg（以C₂₉H₄₀N₈OS计）

口服固体药用高密度聚乙烯热封垫片瓶包装，内置固体药用高密度聚乙烯非织 造布（泰维克）袋装干燥剂。 24 粒/瓶，1瓶/盒；21粒/瓶，1瓶/盒。

遮光，密封，不超过30℃保存。 打开后请在原包装中储存。请将本品放在儿童不能接触的地方。

24 个月

国药准字H20250023;国药准字H20250024