信玖凝说明书

Dalnacogene ponparvovec Injection

波哌达可基

活性成份:波哌达可基（携带优化人凝血因子IX基因表达盒的重组腺相关病毒)。

辅料:山梨醇、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、氯化钾、氯化钠、泊洛沙姆188、人血白蛋白和注射用水。

本品为冻存于西林瓶中的液体 , 输注前需要解冻 , 融化后为无色澄明液体 , 几乎澄清 。

用于治疗中重度血友病 B  (先天性凝血因子IX缺乏症)  成年患者。

单次静脉输注。

1.用药剂量

根据患者体重计算用药体积

本品的用量为 5x 10Λ12 vg/kg体重 。

按照以下公式计算并向上取整 ,  得到所需用药体积:

用药体积  (ml) =体重×1.25

*体重:   实测体重数值 ,   保留 1 位小数 ,   单位 :   kg

*系数1.25=(5×10^12) vg/kg+(4.0×10^12)vg/ml，给药剂量:5×10^12vg/kg;产品基因组滴度:4.0×10^12 vg/ml

按照以下公式计算并向上取整 ,  得到所需药品瓶数 :

瓶数 (瓶)  =用药体积÷2

*系数 2 :  2 ml每瓶

举例 :   患者A体重70 . 5kg ,  用药体积为 88 . 125 ml ,   向上取整数为 89 ml  (给药体积为 89 ml) 。 所需药品 44 . 5 瓶 ,   向上取整数为45 瓶 。

2.使用说明
2.1 输注前准备
输注前需检测患者抗腺相关病毒（AAV）843 的中和抗体和结合抗体，符合中和抗体滴度 ≤ 1：4、结合抗体 ≤ 1：200 的患者方可输注本品。输注前进行凝血因子 IX 抑制物检测，如果该患者凝血因子以抑制物阳性，则该患者无法使用本品。输注前进行肝脏健康评估，包括：肝功能检测[丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、-谷氨酰转移酶（GGT）、碱性磷酸酶（ALP）和总胆红素等、肝脏超声和甲胎蛋白（AFP）、肝炎病毒（例如乙肝、丙肝）检测。在肝脏影像学异常和/或持续转氨酶升高的情况下，建议进一步评估是否可以使用本品。例如，由肝病/消化科专家会诊，必要时进一步检测腹部 CT，核磁共振成像（MRI），无创肝脏弹性硬度及脂肪变检测等。如果出现【禁忌】中的情况，则不适合使用本品。评估患者对糖皮质激素和/或其他免疫抑制治疗的接受能力，确保患者可接受免疫抑制的相关风险。在输注本品前，可能需要根据伴随的免疫抑制治疗方案调整疫苗接种计划。
2.2 输注前用药
输注本品前 1 天，建议使用 1 次外源性凝血因子 IX 产品作为止血支持。预防性应用口服糖皮质激素（泼尼松或者泼尼松龙）。
临床医生可根据患者病史及检验、检查指标调整应用激素起始剂量和减量方案。
2.3 输注时准备
2.3.1 药品融化
取出冷冻保存的药品，于室温条件下（10-30 ℃ ）静置融化，融化过程中，不可剧烈震荡或翻转，避免产生气泡。完全融化后，检查瓶身应无破损或裂缝，瓶内药品应为无色澄明液体。解冻后不允许再次冻存。自本品从冷冻条件取出，应在室温条件下 8 小时内使用完毕。
2.3.2 药品配制
配制前，确保药品完全融化，无可见冰晶；本品应在配备生物安全柜的医院使用，在生物安全柜内采用无菌操作技术（即洁净、无菌）进行配制。按照计算所得的药品瓶数，用合适大小（例如，50 mL）和数量的一次性无菌聚丙烯注射器，依次抽取完全融化后的药品，仅抽取所需注射体积的药物。配制过程中，避免快速抽取和推出药物，不可剧烈震荡或翻转，避免产生气泡配制好的产品，应在恢复至室温后使用。
2.4 输注给药
输注本品前应确保有完善的急救药物和设备。输注本品时建议全程使用心电及血压、血氧监护设备，并在医务人员的指导和监督下进行。建立静脉通路，建议使用留置针，给药前使用适量 0.9% 化钠溶液冲洗管路，确保静脉通路通畅。使用注射泵给药，设置给药速度为 2.5 mL/min，注射器完成给药后及时更换，确保装有本品的注射器均完成给药。更换注射器时无需冲管。输注后，使用适量 0.9% 氯化钠溶液冲洗管路，确保残留在管路中的本品全部输注至患者体内。本品应单独输注，不得与其他药物混合。自本品从冷冻条件取出，至全部给药完毕，应避免阳光直射，在 8 小时以内完成。如有药品泄露，应使用已证实对非包膜病毒有活性的消毒剂（如次酸钠溶液）进行处理。本品为重组腺相关病毒产品，请遵循医疗卫生机构医疗废物管理办法进行处理，处置可能与药品接触过的一次性材料和打开后未使用的本品，以避免潜在的传播。
2.5 用药后监测 输注后至少 3 小时内应密切监测患者生命体征，后依据下述建议进行相关指标的监测。
2.5.1 肝转氨酶监测
定期进行肝转氨酶检查，以监测可能提示免疫介导的肝毒性的肝转氨酶升高。在给药后，如果肝转氨酶（ALT 和/或 AST）>1.5 倍基线或 ALT 和/或 AST 高于正常值上限（ULN），应增加监测频率，并应考虑实施糖皮质激素干预。对于药物相关的肝转氨酶升高且需要糖皮质激素治疗的患者，推荐首选口服泼尼松作为治疗用药，根据肝转氨酶恢复的情况逐渐减量停药，泼尼松给药剂量可参考预防性激素使用，见表 1。如果有糖皮质激素使用禁忌、无效或有糖皮质激素的不良反应需要停药，可以考虑其他免疫抑制疗法（如他克莫司、西罗莫司等，具体使用可参考相关药物说明书，但本品临床试验中使用数据有限）。
2.5.2 凝血因子 IX 活性监测
定期监测凝血因子 IX 活性，具体监测频率可由临床医生根据患者实际情况而定。

在没有凝血因子 IX 抑制物产生的证据下，当凝血因子 IX 活性有持续下降趋势时，应增加凝血因子 IX 活性监测频率，并考虑实施糖皮质激素干预。推荐口服泼尼松作为首选用药，根据凝血因子区活性恢复的情况逐渐减量停药，泼尼松给药剂量可参考预防性激素使用，见表 1。当凝血因子 IX 活性 ≥ 150% 时，应增加凝血因子 IX 活性监测频率及增加凝血功能监测，评估可能形成血栓的风险。在手术或侵入性操作之前，应检测凝血因子 IX 活性，评估出血风险。使用不同的检测方法可能会影响凝血因子 IX 检测结果，因此，应尽可能使用相同的检测方法和试剂对患者进行长期监测。在使用本品后，如使用外源性凝血因子 IX 产品可能会干扰内源性本品表达的凝血因子活性的评估。 2.5.3 凝血因子 IX 抑制物监测
使用本品之后，如果出血未得到控制，或血浆凝血因子 IX 活性水平下降，则应进行给药后凝血因子 IX 抑制物检测。
2.5.4 其他监测
使用本品之后，建议定期进行甲胎蛋白（AFP）水平检测和腹部超声检查（例如，每年一次）。

1.临床试验经验

I /II期临床试验中的不良反应为天门冬氨酸氨基转移酶升高  (33 . 3%)  、丙氨酸氨基转 移酶升高  (16 . 7%)   、 Y -谷氨酰转移酶升高  (16 . 7%)   、 发热  (16 . 7%)   、 心悸  (16 . 7%)  。

III期临床试验中的不 良反应为丙氨酸氨基转移酶升高  (26 . 9%) 、 血纤维蛋白原降低    (11 . 5%) 、 天门冬氨酸氨基转移酶升高  (7.7%) 、 淋巴细胞计数升高  (7 . 7%) 、 中性粒细胞    计数升高  (7 . 7%) 、 Y -谷氨酰转移酶升高  (3 . 8%)  、 白细胞计数升高  (3 . 8%)   、胆汁酸增多    (3 . 8%)  、 尿蛋白检出  (3 . 8%)   、 纤维蛋白  D-二聚体升高  (3 . 8%)   、 血肌酐升高  (3 . 8%)  、 血尿素升高  (3 . 8%)  、 发热  (3 . 8%)   、 头痛  (3 . 8%)  、视物模糊  (3 . 8%)   等。

严重程度为 1 ~2级 。

2.重要的不良反应

2.1肝脏毒性

在III期临床试验中 ,  使用本品后 ,   与研究药物相关的肝脏毒性事件的发生率为  26 . 9% ,    具体包括丙氨酸氨基转移酶升高  (26 . 9%) 、 天门冬氨酸氨基转移酶升高  (7. 7%) 、y-谷氨酰 转移酶升高  (3 . 8%) 、胆汁酸增多  (3 . 8%) 。肝脏毒性事件发生的中位时间为 35 天  (范围 :   4 至364天) ,   中位持续时间为 10天  (范围 :  4至 71 天) 。 除了 1 例受试者给药后4天出现2级 丙氨酸氨基转移酶升高外 ,  其余肝脏毒性事件均为 1 级 。其中 28 . 6%  (2/7)  受试者接受了合 并用药治疗  (1 例受试者使用保肝药多烯磷脂酰胆碱胶囊干预 ,  严重程度为2级;   1 例受试者 使用保肝药双环醇片干预 ,  严重程度为 1 级) ,  其余受试者均未采取相关干预措施。

2.2输液相关反应

使用本品后 ,  输液相关反应具体包括发热 。

I /II期临床试验中 1 名受试者输液过程中发生 1 例次 1 级心悸 ,   随后进行输注全程的心 电 、血压 、血氧监测 ,  给药顺利完成 ,  该不良反应在本品给药后 1 天痊愈 ,  未导致停药 ,  未 导致输液中断 。输注后 24 小时内该例患者脉搏保持在 79 至 94 次/分 ,  血压 、呼吸 、体温均 正常。 III期临床试验中 1 名受试者在输注结束后 2 小时出现最高严重程度为 2 级的发热 ,   间 断给予退烧药复方对乙酰氨基酚片对症处理 ,  本品给药后 4天痊愈 。

1 . 已知对本品活性成份或任何辅料发生超敏反应的患者禁用 。

2 .活动性肝炎患者禁用 。

3 . 有潜在的肝脏疾病患者禁用 ,  如以往诊断为门静脉高压 、脾大 、肝性脑病或肝纤维化 ≥3 期;  或经 B 超发现有肝脏结节 、囊肿 ,   或实验室检查提示甲胎蛋白升高等 ,  经医生判断 这些异常情况具有临床意义 。

4 . 存在未清除的凝血因子IX抑制物的患者禁用 。

5 . 对任何凝血因子IX过敏的患者禁用 。

1.输液相关反应

本品输注时可能发生输液相关反应 。症状包括寒战 、发热 、皮疹 、头晕 、头痛 、胸闷 、 腹痛 、 呼吸困难 、喘息 、晕厥 、血压异常  (低血压或高血压)  等 。

由于输注前已开始使用糖皮质激素 ,  在整个输注期间以及输注结束后至少 3 小时内密切 监测患者输液相关反应的体征或症状 。

在本品给药过程中如发生输液相关反应时 ,   可减缓输注 ,  或暂停输注直至症状缓解 。重 新开始输注时 ,  应以较慢的速度重新开始 。可使用糖皮质激素或抗组胺药等对症处理 。

2.肝毒性

静脉注射肝靶向 AAV 载体可导致肝转氨酶升高 ,  尤其是 ALT 升高 。给药后肝转氨酶升 高被认为可能是免疫介导的肝细胞损伤而导致的 ,  并可能降低基于  AAV 载体基因治疗的治 疗效果 。

使用本品后应定期监测转氨酶水平 ,   以降低潜在肝毒性的风险 。所有出现肝转氨酶升高 的患者应增加监测频率 ,  直到肝转氨酶恢复到基线水平。

使用本品后如果肝转氨酶升高 ,  可考虑实施糖皮质激素治疗 ,   同时监测凝血因子X活性。

在使用本品后建议患者限制饮酒 ,  尤其是输注后第一年 ,   因酒精可能会导致肝细胞损伤 , 并可能随着时间的推移降低凝血因子X活性 。

3.预先存在的抗AAV843抗体

在基于 AAV载体的基因治疗中 ,  预先存在的抗 AAV 中和抗体和结合抗体可能会阻碍转  基因表达至理想的治疗水平 。在本品治疗前 ,   需检测患者抗 AAV843 的中和抗体和结合抗体 , 符合中和抗体滴度≤1 :4 、 结合抗体≤1:200  的患者才可输注本品 。本品临床试验中未纳入抗  AAV843  结合抗体和中和抗体超出范围  (结合抗体>1 :200 、 中和抗体>1 :4)  的受试者 ,   在

此类患者中疗效和安全性尚不确定 。

4.血栓栓塞性事件

治疗血友病  B  的  AAV 基因治疗产品 ,   当表达的凝血因子X活性提高至≥正常值上限 (ULN)  时 ,   可能存在血栓形成风险 。

本品的临床试验入组的受试者中 ,  无静脉或动脉血栓栓塞史的受试者入组 ,   无此部分患 者临床疗效及安全性的研究数据 。

本品输注前后应评估患者的血栓风险 ,  包括一 般心血管危险因素 。建议告知患者用药后 当凝血因子X活性超出正常范围时有形成血栓的风险 。 出现血栓事件的症状或体征时 ,  应建 议患者立即就医 。

5.致癌性风险

从理论上讲 ,  靶向肝脏的 AAV载体药物有 DNA整合到肝细胞基因组中 ,  并诱发肝细胞 癌的风险 。AAV载体药物也存在整合到其他组织基因组中的可能性。

本品由非复制的重组AAV843载体组成 ,  其DNA主要以游离形式存在 。非临床研究中 ,   对给予本品的非人灵长类动物的肝脏样本进行分析 ,  在选定的癌症相关的 979 个基因附近均 未发现本品的整合分布 。 临床试验中受试者给药后随访 52周没有观察到恶性肿瘤发生 。

输注本品后 ,   一旦有恶性肿瘤发生 ,  应及时联系上市许可持有人。

6.对男性及女性生育的影响

因随访时间有限 ,   临床试验期间 ,  没有观察到本品对女性或男性生育能力影响 。

在非临床研究中 ,  并未发现本品对大鼠的生育力存在影响 。

在男性精液中 ,  完成载体脱落  (定义为连续三次检测结果低于检测限)  的 28 例  (87 . 5%) 受试者中 ,   最长观察到的载体脱落时间为 113 天 。 尚有 4例  (12 . 5%)  受试者在 52 周时至少   1  次载体脱落检测低于检测限 ,  但未完成连续 3  次检测结果低于检测限 ,  未能确定最终完成   载体脱落。

男性患者在输注本品后 ,  建议有效避孕至少  1  年 ,   1  年后如有生育计划 ,  建议联系上市 持有人检测精液中载体脱落情况 ,   并咨询医生是否可备孕 。

7.特殊人群

7.1 肾功能不全

本品的临床试验未纳入肌酐>176 . 8  μmol/L  的患者 ,   本品在这些患者中的安全性和有效 性尚未确定。

7.2肝功能不全

本品的临床试验未纳入 ALT 、AST 、 总胆红素水平高于正常上限  1 . 5 倍的患者;  未纳入 乙型肝炎表面抗原  (HBSAg)  或乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸  (HBV-DNA)  阳性 、丙型肝炎 病毒核糖核酸  (HCV-RNA)  阳性 、 或正在接受乙肝和丙肝抗病毒治疗的患者;   未纳入有潜 在的肝脏疾病 ,   如以往诊断为门静脉高压 、脾大 、肝性脑病或肝纤维化≥3 期等的患者 。本 品在这些患者中的安全性和有效性尚未确定 。

8.其他注意事项

载体脱落的防护:  静脉注射本品后,  在血液、 精液、 尿液、 粪便和唾液中可能发生载体 脱落 。为降低向他人传播的风险 ,  在直接接触患者分泌物或排泄物时采取适当的防护措施 ,   接触后注意接触部位的清洁。

抗AAV抗体产生:本品治疗后，会产生抗AAV843抗体，因可能存在交叉反应，接受本品治疗后可能无法使用其他AAV治疗产品。

血液及组织、器官的捐赠:不建议本品治疗的患者捐献血液、器官、组织和细胞用于移植，以尽量减少接触非目标个体的风险。

凝血因子K抑制物产生:目前，血友病B患者的AAV基因治疗中，没有公开报道有抑制物产生的情况。本品临床研究入组的受试者中，未纳入抑制物阳性的受试者，没有此部分患者疗效及安全性的数据。入组受试者接受本品治疗后，未发生凝血因子IX抑制物阳性。患者使用本品之后，如果出血未得到有效控制，或血浆凝血因子X活性水平下降等情况，则应进行给药后凝血因子IX抑制物检测。

围手术期管理:  根据血友病管理的现行治疗指南,  并根据患者当前的凝血因子IX活性水 平 ,  在手术 、侵入性操作之前 ,  应检测凝血因子IX活性 ,  如果评估认为本品表达的凝血因子 X活性不足以充分止血时 ,  可能需要外源性凝血因子IX产品或其他止血产品 。

无药物过量使用的数据 。若出现药物过量 ,  应立即停药 ,  并密切监测患者是否出现不良 反应的症状或体征 ,  立即给予适当的对症治疗 。

无孕妇及哺乳期妇女使用本品的临床研究数据 。无孕妇及哺乳期妇女使用本品的临床研究数据 。无 18 岁以下儿童使用本品的临床研究数据 。无老年患者使用本品的临床研究数据 。

无药物相互作用的数据 。

在本品输注后 ,  应监测已有的用药 ,   并且需要根据患者的肝脏状况和风险评估已有的用药 。 当开始使用新药物时 ,  建议密切关注对肝功能和凝血因子IX活性水平的潜在影响 ,  避免 使用有明确肝毒性的药物 。

输注本品之后接受免疫抑制治疗的患者不应接种活疫苗 。

上海勉亦生物科技有限公司

86985418000012

本品是腺相关病毒载体基因治疗产品，旨在将能编码高活性人 FIXPadua 突变体（hFIXPadua）基因的功能性拷贝导入细胞，本品以 AAV843 为载体，其可转导肝细胞，而肝细胞是 FIX 天然合成的场所。血友病 B 患者单次静脉输注本品，本品可进行细胞转导并使血液循环中的 FIX 活性升高。

遗传毒性

本品未开展遗传毒性试验。对食蟹猴单次给药观察期 13 周的一般毒理学试验中的 3 例肝脏样本进行了载体基因组整合分析，载体 DNA 大多以未整合至宿主基因组中的游离 DNA 形式存在，整合频率较低，且未发现整合位点偏好性（包括癌症相关基因附近）。

生殖毒性

在一项生殖毒性试验中，雄性大鼠于交配前 9 周单次静脉输注本品 1.71 × 1013vg/kg、6.84 × 1013vg/kg（约为人推荐剂量 5 × 1012vg/kg 的 3.4 倍和 13.7 倍），与未给药雌性大鼠进行交配，未见对雄性大鼠生育力、胚胎-胎仔发育和 F1 子代发育的影响，在亲代雄鼠精子和 F1 代仔鼠全血、肝脏、雄鼠附睾和睾丸、雌鼠子宫和卵巢中均未检测到载体 DNA。

致癌性

本品未开展致癌性试验。

在 BBM001-CLN1001 临床研究中，以 5 × 1012vg/kg（N = 32）的剂量输注本品后，评估了受试者外周血单个核细胞（PBMC）、血浆、精液、唾液和尿液中本品载体 DNA 的脱落情况。载体脱落采用定量聚合酶链反应（qPCR）方法检测，连续三次检测结果为阴性（即低于检测限，LOD）则确定为载体脱落完全。接受本品输注的 32 例受试者中，在全部受试者的血浆（32 例[100.0%]）和尿液（32 例[100.0%]）中，在 31 例（96.9%）受试者的唾液中、28 例（87.5%）受试者的精液中、21 例（65.6%）受试者的 PBMC 中 AAV 载体脱落已完成。已完成 AAV 载体脱落的受试者中，AAV 载体脱落平均值（标准差）、中位（最小值，最大值）时间分别为：血浆 125.6（37.99）、139.5（43，184）天；尿液 10.0（5.84）、7.0（7，24）天；唾液 79.3（43.71）、69.0（30，157）天；精液 32.4（25.84）、29.5（7，113）天：PBMC 181.5（43.45）、224.0（59，228）天。

注射剂

8.0×10^12 vg（2 ml）/瓶

本品为注射剂 , 采用中硼硅玻璃管制注射剂瓶 (2 ml) 、注射液用覆聚四氟乙烯/六氟丙烯共聚物膜氯化丁基橡胶塞 (13 mm) 和抗生素瓶用铝塑组合盖 (13 mm) 包装 。 2 ml/瓶 。 1 瓶/盒 。

本品应于- 80℃+10℃冷冻避光保存和运输 。本品自冷冻保存条件取出后 , 可在室温条件 下 (10℃ ~30℃) 储存不超过 8 小时 , 包括配制和输注时间 。避免阳光直射。

24 个月

国药准字S20250016