娴静通说明书

Fosphenytoin Sodium Concentrated Solution for Injection

磷苯妥英钠

化学名称：2,4-咪唑啉二酮-5,5-二苯基-3-[(膦酰氧基)甲基]二钠盐

化学结构式：

分子式：C₁₆H₁₃N₂Na₂O₆P

分子量：406.24

辅料：磺丁基倍他环糊精钠、氨丁三醇、盐酸、氢氧化钠、注射用水

本品为无色澄明液体。

用于治疗患者的全身性强直-阵挛性癫痫持续状态。

用于预防和治疗神经外科围手术期和手术中引起的癫痫发作。

当患者无法口服苯妥英钠时，本品可用于短期替代治疗。

磷苯妥英钠转化为苯妥英钠的半衰期约 15 分钟。

代谢

经过肠胃外给药，磷苯妥英钠被转化为抗惊厥药苯妥英钠。转换磷苯妥英钠和苯妥英钠的剂量时，无需进行以分子量为基础的调整。本品的剂量、浓度和输注速率应以苯妥英钠当量（PE）表示。结合我国情况，并为表达使用方便，本说明书中仍以 mg 表示，未使用 mg PE。

药品配制：

静脉输液前，将本品稀释于 5%葡萄糖或 0.9%生理盐水中，药物浓度应在1.5-25mg /mL 之间。所有溶液中的药物最大浓度应为 25mg /mL。当本品以静脉输注的方式给药时，需要稀释，并且成人只能以不超过 150mg /min 的速度给药，2岁至 17 岁儿童患者以不超过 0.4 mg /kg/min 的速度给药。

在给药前，只要溶液和容器允许，非肠道给药产品应目视检查颗粒物质和变色情况。不应使用有颗粒物或变色的药品。

稀释后的本品溶液在室温下 4 小时内稳定。

仅用于单次注射：打开后，任何剩余的产品都应该被丢弃。

给药剂量：

表 1. 癫痫持续状态：

表 2.非紧急负荷量（包括预防和治疗手术中及围手术期的癫痫发作）

表 3.维持剂量（包括口服苯妥英钠短期替代）

常见的不良反应（发生率＞10%）有：瘙痒、头痛、头晕、眩晕、恶心、注射部位疼痛。

对本品或其非活性成分、苯妥英钠或其他乙内酰脲类过敏史的禁忌。

窦性心动过缓、窦房传导阻滞、二度和三度房室传导阻滞或阿斯综合征，由于注射用苯妥英钠或本品对心室自主性的影响。

既往因本品或苯妥英钠引起的急性肝毒性病史。

与地拉韦定（delavirdine）联用，可能导致失去病毒学应答，或可能产生对非核苷类反转录酶抑制剂的耐药性。

1、剂量错误

50mg /mL 浓度

与本品相关的剂量错误会导致患者接受错误剂量的磷苯妥英钠。本品拟上市药品分为 2ml 药液中含有100mg， 10ml 的药液中含有 500mg。每瓶浓度为50mg /mL，经常发生的错误是将瓶内药物的浓度（50mg /mL）当成 50mg /瓶，严禁将药物浓度和规格混淆，以免给药过量，导致致命危险。

2、与快速输液速率相关的心血管风险

快速静脉注射本品会增加心血管不良事件的风险，包括严重低血压和心律失常。心律失常包括心动过缓、心脏阻滞、QT 间期延长、室性心动过速和心室颤动，它们可以导致心脏停搏和死亡。严重并发症最常见于危重患者、老年患者、低血压和严重心肌功能不全患者。然而，在没有心脏病或合并症的成人和儿童中，以推荐剂量和输注速率给药，也有相关心脏事件的报道。

静脉注射本品的速率不应超过成人每分钟 150mg 和儿童患者每分钟 2mg/kg/min（或 150mg /min，以慢者为准）。

虽然当输注速率高于推荐输注速率时心血管的风险有所增加，但是当低于推荐输注速率时这些事件也有报告。非紧急治疗时，静脉注射本品的给药速率应更慢。由于静脉注射本品与心脏病和局部毒性风险相关，因此应尽可能使用口服苯妥英。

由于在输液期间和输液后都发生心血管不良反应，因此在静脉注射本品期间和输液后需要进行仔细的心脏和呼吸监测。必要时可能需要减少给药速率或停止给药。

3、突然停药后诱发的癫痫发作，癫痫持续状态发作

抗癫痫药物不应该突然停药，因为可能增加癫痫发作频率，包括癫痫持续状态。应根据临床医生的判断来逐步减少剂量、中断给药或更换替代性抗癫痫药物。然而，在有过敏或超敏反应的情况下，快速选用替代疗法可能是必要的。在这种情况下，替代疗法应选用不属于乙内酰脲类化学药物的抗癫痫药物。

4、严重皮肤反应

本品可能会引起严重的皮肤不良反应（SCARs），可能会致命。据报道，用苯妥英钠（Cerebyx®的活性代谢产物）治疗中出现严重的、有时甚至是致命的皮肤不良反应，包括中毒性表皮坏死松解（TEN）和史蒂文斯·约翰逊综合征（SJS）。症状的发作通常在用药后 28 天内，但以后也可能会发生。除非皮疹明显与药物无关，否则应在皮疹的出现的第一时间停药。如果症状或体征提示中毒性表皮坏死松解（TEN）或史蒂文斯·约翰逊综合征（SJS），则不应继续使用本品，应考虑替代治疗。如果出现皮疹，应评估患者的体征和症状是否与嗜酸性粒细胞病增多及系统症状的药物反应有关。

在对有中国血统患者的研究中发现，在使用卡马西平的患者中，发生SJS/TEN 的风险与 HLA-B*1502（HLA-B*1502）基因型存在强烈关联，HLA-B*1502 是 HLA-B 基因的遗传等位变异体。有限的证据表明，HLA-B*1502 可能是服用与 SJS/TEN 相关的其他抗癫痫药物（包括苯妥英钠）的亚洲祖先患者发生 SJS/TEN 的危险因素。此外，对东南亚血统患者进行的回顾性、病例对照、全基因组关联研究发现，疤痕风险的增加与患者 CYP2C9*3 变异体功能降低有关，同样也和苯妥因清除率降低有关。对于 HLA-B*1502 的阳性患者或CYP2C9*3 携带者，应考虑避免使用本品作为卡马西平的替代药物。

CYP2C9*3 的携带者是否应该使用本品，考虑应该从计量范围的下限开始使用。

使用 HLA-B*1502 或 CYP2C9 基因分型有重要的局限性，绝不能取代临床警惕性和患者管理。其他对 SJS/TEN 的发展和发病率有作用的可能因素，如抗癫痫药物（AED）剂量、依从性、伴随用药和合并症以及皮肤病学监测水平尚未研究。

5、与嗜酸性粒细胞增多及全身症状相关的药物反应/多器官超敏反应

有报道称，服用抗癫痫药物（包括苯妥英钠和本品）的患者发生嗜酸性粒细胞增多和系统症状（DRESS）药物反应综合征，也称为多器官过敏的案例。

这些事件中的部分事件已经致命或危及生命。DRESS 的典型症状表现为发烧、皮疹、淋巴结肿大和/或面部肿胀，与其他器官系统受累有关的症状表现为肝炎、肾炎、血液学异常、心肌炎或有时类似于急性病毒感染的心肌炎，但不排除其他症状，嗜酸性粒细胞增多常有出现。其他器官系统在这里没有被提及，因为这些系统紊乱的症状是可变的。重要的是要注意过敏的早期表现，如发烧或淋巴结肿大，这些表现可能在皮疹不明显时已经存在。如果出现这样的症状或体征，应立即对患者进行评估。如果不能发现症状或体征的其他病因，则应停止本药。

6、超敏反应

本品和其他乙内酰脲类药物禁用于有苯妥英钠类药物过敏史的患者[见禁忌]。此外，对于这些患者，应考虑替代结构相似的药物，如甲酰胺（例如，卡马西平）、巴比妥酸盐、琥珀酰亚胺和恶唑烷二酮（例如，三甲二酮）。类似地，如果患者或直系亲属中有对这些结构相似的药物有过敏的历史，应考虑替代治疗。

7、血管性水肿

据报道，已上市的苯妥英钠和磷苯妥英钠在治疗患者的过程中出现血管性水肿，如出现面部、口腔周围或上呼吸道肿胀等血管性水肿症状，则应立即停用本药，如果不能确定另一种明确的原因，则应永久停用本药。

8、肝损伤

已有报道关于苯妥英钠（本品的活性代谢物）导致急性肝毒性的病例，包括罕见的急性肝衰竭的病例，这些事件可能是一种症候群一部分，或者可能是孤立发生的。其他常见的表现包括黄疸、肝肿大、血清转氨酶升高、白细胞增多和嗜酸性粒细胞增多。急性苯妥英钠肝毒性的临床演变过程可迅速恢复、也可致命。在急性肝毒性患者中，应立即停止本药，并且永不再用。

9、造血相关并发症

造血相关并发症，偶尔出现与苯妥英钠（本品的活性代谢物）使用有关的致命性并发症。这些疾病包括血小板减少、白细胞减少、粒细胞减少、粒细胞缺乏症、粒细胞缺乏症以及伴有或不伴有骨髓抑制的全血细胞减少。

已有许多报告表明苯妥英钠与淋巴结病（局部或全身）的发展有关，包括良性淋巴结增生、假性淋巴瘤、淋巴瘤和霍奇金病。尽管尚未建立因果关系，但淋巴结病的发生表明需要将这种情况与其他类型的淋巴结病理学加以区别。淋巴结受累可能出现类似于 DRESS 综合征（伴随嗜酸性粒细胞增多的全身药物反应综合征）的症状和体征。

在所有淋巴结病变的病例中，都指出要长期随访观察，并且应尽一切努力使用替代性抗癫痫药物来控制癫痫发作。

10、感觉障碍

16 名健康志愿者以 1200mg 的最大输注速率（150mg /min）静脉注射本品。其中有 7 人报告了严重烧伤样感觉、瘙痒和/或感觉异常，6 人的严重感觉障碍持续了 3～50 分钟，第 7 个人的感觉障碍持续了 14 小时。在一些情况下，较轻微的感觉障碍可以持续长达 24 小时。不同志愿者产生不适的部位不同，但最常见的部位为腹股沟。在 16 名健康志愿者（取自其他 2 项研究）的单独队列中，在最大给药速率（150mg /min）下通过静脉输注给予 1200mg 的药物剂量，没有出现严重不适，但大多数志愿者产生了轻度到中度瘙痒或刺痛。以 150mg/min 的剂量给予 20mg /kg 剂量的本品的患者预计会产生某种程度的不适。通过减缓或暂时停止输液可以减轻该不适的发生和强度。如果产生这些感觉后仍然持续输注本药，其后果未知。到目前为止还没有永久性后遗症的报道。这些阳性感觉症状的药理学基础尚不清楚，但是其他具有较小磷酸盐负荷的磷酸酯药物主要与腹股沟区域的灼烧、瘙痒和/或刺痛有关。

11、局部毒性（包括紫手套综合征）

还有关于外周静脉注射后注射部位远端水肿、变色和疼痛（称为“紫手套综合征”）的报告。这可能与药物外渗有关，也可能无关。这种综合征可能不会继续发展。

12、磷酸盐负荷

需要限制磷酸盐的患者，例如那些有严重肾损害的患者，需再次考虑本品(0.0037mmol 苯妥英钠/mg 本药)提供的磷酸盐负荷剂量。

13、肾脏或肝脏疾病或低白蛋白血症

因为在肾病、肝病或低白蛋白血症患者中，未结合的苯妥英钠（活性代谢物）的部分增加，苯妥英钠血清水平的监测应该基于这些患者的血清未结合部分。肾病和/或肝病患者或低白蛋白血症患者静脉注射后，磷苯妥英钠转化为苯妥英钠的转化率可能增加，而苯妥英钠清除率没有类似增加。这有可能增加不良事件发生的次数和严重程度。

14、卟啉病加重

鉴于有关于苯妥英(本品的活性代谢产物)导致卟啉病恶化的独立报道，患有这种疾病的患者中使用本品时应谨慎。

15、致畸性及对新生儿的其他危害

孕妇使用本品可能会导致对胎儿的伤害。新生儿在出生前如果暴露于苯妥英（本品的活性代谢产物）中可能增加先天性畸形和其他不良事件结果的风险。

主要畸形（如口面部裂隙和心脏缺陷）和胎儿乙内酰脲综合症的频率异常增加，包括畸形的头骨和面部特征、指甲和手指发育不良、生长异常（包括小头畸形）和认知缺陷。据报道，在怀孕期间单独或联合使用苯妥英钠或其他抗癫痫药物的癫痫妇女所生的儿童中，已经有了多个恶性肿瘤病例，包括神经母细胞瘤。据报道，在欧美临床使用中，孕期使用抗癫痫药物（包括苯妥英钠）治疗癫痫患者的所生儿童的总畸形率约为 10%，是一般人群的 2 到 3 倍。

在子宫内与苯妥英钠接触的新生儿可能会发生与维生素 K 依赖性凝血因子水平降低有关的出血性疾病。这是一种潜在的威胁生命的疾病。这种药物引起的疾病可以通过在分娩前给予母亲以及产后给予新生儿维生素 K 来预防。

16、高血糖症

据报道，由于苯妥英钠（本品的活性代谢产物）会抑制胰岛素释放，从而导致高血糖。苯妥英钠也可提高糖尿病患者的血糖水平。

17、治疗水平以上的血清苯妥英钠水平

维持在治疗范围以上的血清苯妥英钠（本品的活性代谢物）水平可产生名为“谵妄”、“精神病”或“脑病”的混乱状态，极少出现不可逆的小脑功能障碍和/或小脑萎缩。因此，在急性毒性的第一个迹象出现的时候，应立即检查血清的苯妥英钠水平。如果血清水平过高，则表明应该减少本品剂量；如果此症状持续存在，则应停止服用本品。

18、肾、肝损害或低白蛋白血症患者用药

肝脏是生物转化的场所。肝功能受损、老年患者或严重疾病的患者可能表现出早期药物毒性。

由于肾病或肝病患者或低白蛋白血症患者血清中的未结合苯妥英钠(本品的活性代谢产物)的比例增加，因此苯妥英钠的血清水平监测应基于这些患者的苯妥英钠的未结合部分百分比。

肾病和/或肝病患者或低白蛋白血症患者静脉注射本药后，磷苯妥英钠对苯妥英钠的转化率可增加，但苯妥英钠的清除率无类似增加。这有可能增加不良事件的频率和严重程度。

已知磺丁基倍他环糊精钠（Captisol®）在中重度肾损害患者中积累。因此应密切监测接受静脉输注本药的严重肾功能损害(eGFR 15-29mL/min/1.73m2)患者的血清肌酐水平。如果血清肌酐水平升高，则考虑改为口服苯妥英钠。

在磷苯妥英钠注射液过量的病例中，已有关于恶心、呕吐、嗜睡、心动过速、心动过缓、心搏停止、心搏停止、低血压、晕厥、低钙血症、代谢性酸中毒和死亡等的报道。

因为本品是苯妥英钠的前体药物，下面关于苯妥英钠过量的信息可能会提供一些帮助。急性苯妥英钠中毒的初始症状是眼球震颤、共济失调和构音障碍。其他体征包括震颤、反射亢进、嗜睡、说话含糊不清、恶心、呕吐、昏迷和低血压。死亡是由于呼吸和循环障碍引起的。成人苯妥英钠的致死剂量估计为2～5g。儿童的致死剂量尚不清楚。

在中毒发生时苯妥英钠血药浓度之间存在显著的个体差异。20μg/mL 时常出现侧视性眼震常；30μg/mL 时常出现共济失调；当血清浓度超过 40μg/mL时，出现构音障碍和嗜睡，然而，当苯妥英血药浓度达 50μg/mL 时，没有报道有毒性；当使用达到苯妥英治疗剂量的 25 倍时，苯妥英的血药浓度超过100μg/mL，但可以完全恢复。据报道显示，过量用药后会出现不可逆的小脑功能障碍和萎缩。

甲酸盐和磷酸盐是本品的代谢物，因此可能导致过量用药后的中毒症状。甲酸盐的中毒症状与甲醇中毒相似，与严重阴离子间隙增大的代谢性酸中毒有关。大量磷酸盐，迅速分布，导致低钙血症与感觉异常，肌肉痉挛和癫痫发作。此时血清游离钙浓度较低，可以测量血清游离钙浓度用于指导治疗。

治疗：没有针对性治疗方法，因为没有已知的对本品或苯妥英钠过量的解毒剂。

应仔细观察呼吸和循环系统，并采取适当的支持措施。因为苯妥英钠（商品名的活性代谢物）与血浆蛋白的不完全结合，因此可用血液透析治疗。全身血液置换已被用于治疗儿童重度药物中毒。

在急性药物过量时，应考虑其他中枢神经抑制剂包括酒精的可能性。

本品可用于治疗 2-17 岁的儿童的全身强直-阵挛性癫痫持续状态，以及预防和治疗神经外科手术中发生的癫痫发作。因为快速静脉注射本品会增加心血管不良反应的风险，所以儿童患者的给药速率不应超过 0.4mg/kg/min。没有针对老年患者的系统研究。苯妥英钠清除率随着年龄的增长而降低，因此老年患者可能需要更低或更少的剂量。风险概述 人类在出生前接触苯妥英钠（本品的活性代谢产物）可能增加先天性畸形和其他不良发展结果的风险。报道在怀孕期间单独或联合使用苯妥英钠或其他抗癫痫药物的癫痫妇女所生的儿童中，主要畸形（如口面部裂隙和心脏缺陷）和胎儿乙内酰脲综合征（畸形的头骨和面部特征，指甲和手指发育不良，生长异常（包括小脑）和认知缺陷）的发病率增加。在母亲怀孕期间接受苯妥英钠治疗的儿童中，已经报告了几例恶性肿瘤，包括神经母细胞瘤。 给予怀孕动物苯妥英钠临床剂量，导致相关的多种动物胎儿畸形和其他发育毒性(包括胚胎死亡、生长障碍和行为异常)表现的发病率增加。 在正常美国人群中，临床确认的妊娠主要出生缺陷和流产的风险分别为 2-4%和 15-20%。怀孕期间使用抗癫痫药物(苯妥英钠和/或其他药物)治疗的癫痫妇女的儿童畸形的总体发生率约为 10%，或一般人群的 2-3 倍。 临床考虑 因为苯妥英钠的药代动力学改变，癫痫的发作频率可能在怀孕期间增加。定期测定血清苯妥英钠浓度对孕妇进行管理，可作为适当调整剂量的依据，产后可以恢复原有剂量。目前还不清楚母乳中是否有磷苯妥英分泌。苯妥英钠（本品的活性代谢物）给药后，苯妥英钠会分泌在乳汁中。母乳喂养对儿童的发育和健康的益处应当与母亲对本品的临床需要以及母乳喂养时本品对儿童的潜在不良反应以及母亲身体状况综合考虑。

磷苯妥英广泛地与人血浆蛋白结合，如使用与白蛋白高度结合的药物可增加磷苯妥英的游离部分。虽然，尚不清楚这是否可以导致临床上的显著差异，但建议在同时使用本品与其他显著结合血清白蛋白的药物时应谨慎。本品给药后最重要的产生药物相互作用的药物预计是与苯妥英有相互作用的药物。苯妥英钠与血浆蛋白广泛结合，易发生竞争性移位。苯妥英钠由肝细胞色素 P450酶 CYP2C9 和 CYP2C19 代谢，并且特别容易受到抑制性药物相互作用，因为它受到饱和代谢的影响。新陈代谢的抑制可显著增加循环苯妥英钠的浓度并增加药物毒性的风险。当怀疑药物相互作用时，应监测血清苯妥英钠的水平。

苯妥英钠或本品是肝脏药物代谢酶的强力诱导剂。

1、影响苯妥英钠或本品的药物

表 4 包括常见的与苯妥英钠产生相互作用的并影响苯妥英钠（本品的活性代谢物）浓度的药物。然而，本表并不包括所有这类药物。

在苯妥英钠治疗患者中添加或撤消表中药物可能需要调整苯妥英钠剂量以得到最佳临床结果。

表 4.影响苯妥英钠血药浓度的药物

2、受苯妥英钠或本品影响的药物

表 5 包括常见的受苯妥英钠（本品的活性代谢物）影响而产生药物相互作用的药物。然而，本表并不包括所有这类药物。具体信息详见其药物说明书。

采用下表中药物治疗患者时，如添加或撤销苯妥英钠（或本品）时，可能需要调整这些药物的剂量，以得到最佳临床结果。

表 5.受苯妥英钠影响的药物

3、药物/实验室试验相互作用

在使用免疫分析方法测定使用本药后的血清苯妥英钠浓度时应小心。

成都通德药业有限公司

86909589000039;86909589000046

磷苯妥英为苯妥英前药，其抗惊厥作用归因于苯妥英。苯妥英发挥治疗作用的确切机制尚不清楚，但被认为与电压依赖性阻断膜钠通道，从而导致持续高频的神经元放电减少有关。

遗传毒性

磷苯妥英 Ames 试验、体外中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验和小鼠体内骨髓微核试验结果为阴性，在体外 V79 中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验中，在代谢活化条件下染色体结构畸变增加。

生殖毒性

雄性和雌性大鼠于交配期间、雌性大鼠于整个妊娠期和哺乳期继续给予磷苯妥英 50 mg PE/kg 或更高剂量，未观察到对雄性生育力的影响，在雌性中在所有剂量组观察到与母体毒性相关的动情周期改变、交配延迟、妊娠时间延长和发育毒性。以 mg/m2计，试验中的低剂量约相当于最大人体负荷剂量的 40%。

妊娠大鼠、兔和小鼠于器官发生期给予苯妥英，可导致胚胎死亡、胎仔畸形和胎仔生长缓慢。大鼠、兔和小鼠分别在低至 100、75 和 12.5mg/kg 剂量下，可见畸形（包括颅面部、心血管、神经、四肢和足趾异常）。

致癌性

磷苯妥英的潜在致癌性尚未评估。在苯妥英（磷苯妥英的活性代谢产物）致癌性试验中，小鼠连续 2 年掺食法给予苯妥英 10、25、45mg/kg/天，在高剂量下肝细胞肿瘤发生率增加；大鼠连续 2 年掺食法给予苯妥英25、50、100mg/kg/天，未见肿瘤发生率增加。在该两项试验中，高剂量下苯妥英血浆峰浓度低于人治疗浓度。

在致癌性试验文献报道中，小鼠连续 2 年掺食法给予苯妥英达 600ppm（约90mg/kg/天），除最低剂量组外雌性小鼠的肝细胞肿瘤发生率增加；大鼠连续 2年掺食法给予苯妥英达 2400ppm（约 120mg/kg/天），未见大鼠肿瘤发生率增加。

磷苯妥英钠

吸收

静脉注射：当通过静脉输注给药时，在输注结束时，达到最大血浆磷苯妥英浓度。

肌肉注射：肌肉注射本品时，磷苯妥英钠可被完全利用。峰值浓度出现在给药后约 30 分钟。由于从注射部位吸收磷苯妥英钠需要时间，肌注给药后的血浆磷苯妥英钠浓度低于静脉注射给药后的血浆磷苯妥英浓度，但比静脉注射给药后的血浆磷苯妥英浓度更持久。

分布

磷苯妥英钠与人血浆蛋白（主要是白蛋白）广泛结合（95%～99%）。血浆蛋白的饱和结合的结果，必然会降低血浆白蛋白浓度下降及血浆总磷苯妥英浓度增加。磷苯妥英钠从蛋白结合位点置换苯妥英钠。磷苯妥英钠的分布体积随着本品剂量和注射速率的增加而增加，范围从 4.3L 到 10.8L。

消除

磷苯妥英钠转化为苯妥英钠的半衰期约 15 分钟。

代谢

经过肠胃外给药，磷苯妥英钠被转化为抗惊厥药苯妥英钠。磷苯妥英钠的转化机制尚未确定，但磷酸酶可能起主要作用。磷苯妥英钠被代谢成苯妥英钠、磷酸盐和甲酸盐。每 1mmol 的磷苯妥英，可以产生 1mmol 的苯妥英钠。磷苯妥英还可以水解产生两种代谢物，磷酸盐和甲醛。甲醛随后转化成甲酸盐，通过叶酸依赖的机制代谢。虽然磷酸盐和甲醛(甲酸甲酯)具有潜在的重要生物学效应，这些效应是在推荐剂量下使用本品时就能发生。

排泄

磷苯妥英不会在尿液中排泄。

苯妥英（使用本品后的活性代谢产物）

一般来说，肌肉注射本品后可产生与口服苯妥英钠相当的系统性苯妥英浓度，因此原则上是可以互换使用。然而，静脉注射本品后的磷苯妥英的药物动力学较复杂，当用于紧急情况（例如，癫痫状态）时，可利用的苯妥英钠的转化率的差异可能是关键。因此，研究已经根据经验确定了本品的输注速率，该输注速率提供了类似于输注 50mg/min 苯妥英钠程度的全身苯妥英钠转化速率和程度。以 100～150mg PE/min 的速率输注本品 15～20mg PE/kg 的剂量，随时间产生血浆游离苯妥英浓度，接近当以 50mg/min 注射当量苯妥英钠(例如，肠外给予苯妥英)时达到的水平。

图 1：静脉注射 1200mg PE 本药以 100mg PE/min(三角形)或 150mgPE/min(正方形)注入或 1200mg 地伦丁以 50mg/min(菱形)注入健康受试者(N=12)后，血浆中未结合苯妥英钠的平均浓度。图像显示整个 96 小时采样周期的时间进程。

在静脉单次给予 400～1200mg PE 剂量的本品后，平均最大总苯妥英钠浓度与剂量成比例增加，但不随输注速率的变化而显著变化。相反，平均最大游离苯妥英钠浓度随剂量和速率的增加而增加。

吸收：

磷苯妥英在静脉输注给药后完全转化为苯妥英钠，半衰期约为 15min。肌肉注射后，磷苯妥英也完全转化为苯妥英钠，血浆总苯妥英浓度在大约 3 小时内达到高峰。

分布：

苯妥英钠与血浆蛋白高度结合，主要是白蛋白，尽管不如磷苯妥英的结合力。在没有磷苯妥英的情况下，大约 12%的血浆总苯妥英钠在临床相关浓度范围内没有结合。然而，磷苯妥英从血浆蛋白结合位点置换苯妥英。这增加了在磷苯妥英转化为苯妥英的过程中（输注后约 0.5～1 小时）苯妥英钠的未结合部分（高达 30%未结合）。

消除：

使用本品后的平均总苯妥英钠半衰期值（12～28.9 小时）与肠外注射等剂量苯妥英相似后，且在较高血浆苯妥英浓度时其半衰期会趋于更大。

代谢

来源于本品的苯妥英钠在肝脏中被细胞色素 P450 酶 CYP2C9 和 CYP2C19广泛代谢。苯妥英钠的肝脏代谢是可以饱和的。单次静脉注射本品 400～1200mg PE，总苯妥英钠的 AUC 值和未结合苯妥英 AUC 值会随剂量不成比例地增加。

排泄

本品使用后产生的苯妥英钠主要以 5-(对羟基苯基)-5 苯基乙内酰脲及葡糖醛酸的形式在尿中排泄；很少的苯妥英钠(本品剂量的 1%-5%)可以以原型的形式在尿中回收得到。

特殊人群

老年人：

对 5～98 岁患者的年龄对药代动力学的影响进行了评价。患者年龄对磷苯妥英的药代动力学无显著影响。苯妥英清除率随年龄增加而降低（70 岁以上患者比 20-30 岁患者减少 20%），因此，老年患者可能需要更低或更少的剂量。

性别/种族：

性别和种族对磷苯妥英或苯妥英钠的药代动力学无显著影响。

肾或肝损害：

据报道，在肾脏或肝脏疾病患者或低白蛋白血症患者中，游离苯妥英（本品的活性代谢产物）的比例增加。

孕妇

文献中已经报道，苯妥英钠（本品的活性代谢物）的血浆清除率在妊娠期间通常会增加，在妊娠晚期达到高峰，并在分娩数周或数月后恢复到妊娠前水平。

药物相互作用研究机理来源于本品转化的苯妥英钠在肝脏中被细胞色素P450 酶 CYP2C9 和 CYP2C19 广泛代谢。没有已知的药物干扰磷苯妥英向苯妥英的转化。磷酸酶活性水平的改变可能影响转化，但鉴于磷酸酶在体内的丰富和广泛分布，药物不太可能影响磷苯妥英向苯妥英转化的酶的活性。

同时单次给予次于最大剂量的地西泮和磷苯妥英钠，结果显示：磷苯妥英、苯妥英和地西泮的药代动力学和蛋白结合没有改变。

药物基因组学

CYP2C9*2 和 CYP2C9*3 等位基因发生遗传变异的个体 CYP2C9 活性降低。等位基因变异的携带者，会导致中等(如*1/*3，*2/*2)或慢代谢(如*2/*3，*3/*3)，从而导致对苯妥英钠的清除降低(如*5，*6，*8，*11)。

CYP2C9 慢代谢表型的患病率在白种人中约为 2-3%，在亚洲人中约为 0.5-4%，在非裔美国人中约为 1%。CYP2C9 中代谢表型的患病率在白人中约为 35%，非裔美国人约为 24%，亚洲人约为 15-36%。

与正常代谢者（如*1/*1）相比，CYP2C9 底物代谢中低水平（如*1/*3，*2/*2，*3/*3）的患者可能出现苯妥英血药浓度升高。因此，与正常代谢者相比，中等或较差代谢的患者可能最终需要更低的剂量来维持类似的稳态血药浓度。对于已知携带 CYP2C9*2 或*3 功能下降等位基因的患者(中低代谢者)，可以考虑从剂量范围的下限开始，监测血清浓度，将苯妥英总浓度维持在 10 - 20mcg/mL。如果出现与剂量相关的中枢神经系统(CNS)毒性的早期迹象，应立即检查血清浓度。

注射剂

2ml:100mg（按C₁₅H₁₁N₂NaO₂计）;10ml:500mg（按C₁₅H₁₁N₂NaO₂计）

中硼硅玻璃管制注射剂瓶、注射液用溴化丁基橡胶塞、抗生素瓶用铝塑组合盖。 （1）2ml:100mg 规格：25 瓶/盒。 （2）10ml:500mg 规格：10 瓶/盒。

密闭，不超过 25℃保存。

2250

24个月

国药准字H20233274;国药准字H20233275