飞赫达说明书

Iptacopan Hydrochloride Capsules

盐酸伊普可泮

化学名称：(2S,4S)-2-(4-羧基苯基)-4-乙氧基-1-[(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基]哌啶-1-盐酸盐一水(1/1)

化学结构式：

分子式：C₂₅H₃₀N₂O₄•HCl•H₂O

分子量：477.00

辅料：明胶空心胶囊。胶囊壳中含有明胶、红氧化铁、二氧化钛和黄氧化铁；胶囊壳印墨中含有黑氧化铁、浓氨溶液、丙二醇、氢氧化钾和虫胶。

本品为淡黄色不透明胶囊，胶囊体印字“LNP200”，胶囊帽印字“NVR”，内容物为白色或几乎白色至浅紫粉色粉末。

本品适用于治疗既往未接受过补体抑制剂治疗的阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)成人患者。

给药方案

推荐剂量为200mg，口服，每日两次。

吞服时应保持胶囊完整。如果漏服一剂或多剂本品，建议患者应尽快补服一剂(即使与下一次计划给药时间很接近)，然后恢复常规给药方案。

PNH是一种需要长期治疗的疾病。除非具有临床指征，否则不建议终止本品治疗。

依从给药方案

医护人员应告知PNH患者依从给药方案的重要性，以最大限度地降低溶血风险。

特殊人群

肝功能不全

不建议重度肝功能不全(Child-Pugh C级)患者使用本品。轻度(Child-Pugh A级)或中度(Child-Pugh B级)肝功能不全患者无需调整剂量。

肾功能不全

不建议重度肾功能不全(估计肾小球滤过率[eGFR]< 30mL/min/1.73m2)伴或不伴血液透析的患者使用本品。轻度(eGFR 60-< 90mL/min/1.73m2)或中度(eGFR 30- < 60mL/min/1.73m2)肾功能不全患者无需调整剂量。

老年人(60岁或以上)

60岁及以上患者无需调整剂量。

儿童

尚无本品用于18岁以下患者的临床研究资料。

口服给药。本品服用时间不受进食影响。

安全性特征总结

本品的安全性特征基于多项研究中接受本品200mg每日两次治疗的164名PNH患者的汇总安全性数据分析。本品的中位暴露持续时间为10.2个月。在接受本品治疗的患者中，最常报告的不良反应为上呼吸道感染(18.9%)、头痛(18.3%)和腹泻(11.0%)。

临床试验中的药物不良反应

按照MedDRA系统器官分类列出临床试验中的药物不良反应(表1)。在各系统器官分类中，药物不良反应按频率排列，首先列出最常见的反应。在各频率分组中，药物不良反应按严重性降序排列。另外，各药物不良反应相应的频率分类基于以下惯例(CIOMS III)：十分常见(≥1/10)；常见(≥1/100至<1/10)；偶见(≥1/1000至<1/100)；罕见(≥1/10000至<1/1000)；十分罕见(<1/10000)。

表1 PNH患者临床试验中的药物不良反应

选定药物不良反应的描述

血小板计数降低

血小板计数降低通常为轻度和一过性。既存血小板减少症的部分患者进一步降至3级或4级血小板减少症(基于CTCAE 4.03版)。

感染

在PNH临床研究(包括II期和III期研究)中，164名PNH患者中有1名在接受本品治疗期间报告了严重细菌性肺炎。该名患者接种了脑膜炎奈瑟菌、肺炎链球菌和B型流感嗜血杆菌的疫苗，在接受抗生素治疗同时继续接受本品治疗的情况下，该名患者的细菌性肺炎消退。

实验室和生命体征

血胆固醇和血压升高

在PNH临床研究中接受200mg每日两次伊普可泮治疗的患者中，第6个月时观察到总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇较基线平均升高约0.7mmol/L。平均值保持在正常范围内。观察到血压升高，尤其是舒张压(DBP)(第6个月时平均升高4.7mmHg)。平均DBP不超过80mmHg。在PNH患者中，总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和DBP升高与血红蛋白升高(贫血改善)相关。应根据个体患者特征评估这些结果的临床意义，并对患者进行相应管理。

对盐酸伊普可泮或其他任何辅料过敏的患者。

当前未接种脑膜炎奈瑟菌和肺炎链球菌疫苗的患者，除非延迟本品治疗风险大于发生这类荚膜细菌感染的风险。

开始用于荚膜细菌(包括肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌或B型流感嗜血杆菌)引起的严重感染尚未消退的患者。

荚膜细菌引起的严重感染 本品会增加荚膜细菌（包括肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌和B型流感嗜血杆菌）引起的严重或致命性感染的风险。 ·在本品首次给药前至少2周完成或加强荚膜细菌疫苗接种，除非延迟本品治疗的风险超过发生严重感染的风险。如果未接种疫苗的患者需要立即接受本品治疗，则应尽快接种所需的疫苗，并应从接受本品治疗起接受预防性抗生素治疗，直至疫苗接种后满2周。 ·疫苗接种可降低严重感染的风险，但不能确保完全消除该风险。监测患者是否出现严重感染的早期体征和症状，如果疑似感染，应立即进行评估。

荚膜细菌引起的严重感染

使用补体抑制剂(如本品)可能使个体易于发生严重、危及生命或致死性荚膜细菌感染。为了降低感染风险，所有患者必须接种针对荚膜细菌(包括脑膜炎奈瑟菌和肺炎链球菌)的疫苗。建议患者应接种B型流感嗜血杆菌疫苗(如有)。请参考当地疫苗接种指南建议。

疫苗应在本品首次给药前至少2周接种。如果本品必须在疫苗接种前开始使用，则患者应尽快接种疫苗，并应从接受本品治疗起接受抗菌药物预防治疗，直至疫苗接种后2周。

如必要，可根据当地疫苗接种指南建议对患者进行疫苗复种。

疫苗接种可降低严重感染的风险，但不能确保完全消除该风险。如果未及时发现且未及时给予治疗，严重感染可能迅速发展至危及生命或致命。应告知患者并监测严重感染的早期体征和症状。如果疑似感染，应立即对患者进行评估和治疗。在评估风险和获益后,可考虑在严重感染治疗期间使用本品。

停用本品后监测PNH表现

同其他补体抑制剂一样，停用本品可能导致严重溶血。PNH患者停用本品的数据有限。如果必须停用本品，应在医生的指导下进行，在最后一次给药后至少2周内密切监测患者的溶血征象和症状。这些征象包括乳酸脱氢酶(LDH)水平升高伴血红蛋白或PNH克隆比例突然降低、疲劳、血红蛋白尿、腹痛、呼吸困难、主要不良血管事件(MAVE)(包括血栓形成)、吞咽困难或勃起功能障碍。如果必须停用本品，可考虑使用替代治疗。

如果停用本品后发生溶血，应考虑重新使用本品治疗。

有关人体用药过量的可用数据有限。在临床研究期间，少数患者接受了本品日剂量达800mg，耐受良好。在健康志愿者中，在最高剂量为1200mg单次给药下耐受性良好。

如果怀疑用药过量，应采取常规支持性措施并进行对症治疗。

尚无本品用于18岁以下患者的临床研究资料。60岁及以上患者无需调整剂量。 APPOINT-PNH中有4名(10%)60岁及以上PNH患者。APPOINT-PNH的临床研究未纳入足够数量的60岁及以上患者，无法确定其反应是否与年轻受试者不同。风险总结 有关妊娠女性使用本品的临床数据不足，无法证明存在重大出生缺陷、流产或其他母体或胎儿不良结局的药物相关风险。妊娠期间PNH未经治疗对母亲和胎儿有相关风险(见临床注意事项)。在风险和获益评估后，可考虑在妊娠或计划妊娠的女性中使用本品。 在大鼠和兔中进行的动物生殖研究表明，在器官形成期经口给予本品直至最高试验剂量时不会诱导胚胎或胎仔毒性。基于AUC，该最高试验剂量相当于人用最大推荐剂量(MRHD)200mg每日两次的5倍(大鼠)和8倍(兔)。 临床注意事项 疾病相关的母体和或胚胎胎儿风险 在妊娠期，阵发性睡眠性血红蛋白尿症相关的母体不良结局包括恶化的血细胞减少症、血栓事件、感染、出血、流产和母体死亡率增加，相关的胎儿不良结局包括死胎和早产。 生育力 尚无本品对人生育力影响的数据。现有的非临床研究数据表明，伊普可泮治疗对生育力没有影响。风险总结 尚不清楚本品口服给药后伊普可泮是否会转移至人乳汁中。尚无本品对母乳喂养婴儿或泌乳量影响的数据。 应将母乳喂养对婴儿发育和健康的益处以及母体对本品的临床需求、本品或母体基础疾病对母乳喂养的婴儿的任何潜在不良影响(例如，荚膜细菌引起的严重感染)一并纳入考虑。

CYP2C8诱导剂

合并使用CYP2C8诱导剂(如利福平)可能会降低伊普可泮的暴露量，从而可能导致本品疗效丧失或降低。监测临床反应，如果本品明显丧失疗效，则停止使用CYP2C8诱导剂。

强效CYP2C8抑制剂

合并使用强效CYP2C8抑制剂(如吉非罗齐)可能增加伊普可泮的暴露量，从而可能导致本品不良反应风险增加。不建议与强效CYP2C8抑制剂联合给药。

Novartis Pharma Produktions GmbH

86978679002758

药效学

在健康志愿者中，伊普可泮单次给药后 2 小时内，可对补体旁路途径生物标志物（离体旁路途径试验和血浆 Bb（FB 的片段 Bb））发挥抑制作用。

在接受抗 C5 治疗和伊普可泮 200 mg 每日两次合并治疗的 PNH 患者中，第 8 天首次观察时发现离体旁路途径试验和血浆 Bb 较基线分别降低 54.1% 和 56.1%。在未接受过治疗的 PNH 患者中，伊普可泮 200 mg 每日两次治疗 4 周后首次观察时，发现这两个生物标志物分别较基线降低 78.4% 和 58.9%。

在接受抗 C5 治疗和伊普可泮 200 mg 每日两次合并治疗的 PNH 患者中，平均 PNH 红细胞（RBC）克隆比例在基线时为 54.8%，13 周后增加至 89.2%；PNHII + III 型伴 C3 沉积的 RBC 的比例在基线时为 12.4%，13 周后降至 0.2%。在未接受过治疗的 PNH 患者中，平均 PNHRBC 克隆比例在基线时为 49.1%，12 周后增加至 91.1%；由于主要为 IVH，该人群中 PNHII + III 型伴 C3 沉积的 RBC 可忽略不计。

伊普可泮使血清 LDH 水平降低。在既往接受过依库珠单抗治疗的 PNH 患者中，所有接受了伊普可泮 200 mg 每日两次治疗的患者在 13 周后 LDH 水平降至 < 1.5 倍正常值上限（ULN），并且该效应维持至研究结束。在未接受过治疗的 PNH 患者中，伊普可泮 200 mg 每日两次治疗 12 周后，LDH 较基线降低>60%，并且该效应维持至研究结束。

心脏电生理学

在健康志愿者 QTc 临床研究中，伊普可泮高达 1200 mg 超治疗剂量（提供的峰浓度>MRHD 的 4 倍）单次给药对心脏复极化或 QT 间期无影响。

遗传毒性

盐酸伊普可泮 Ames 试验、体外人 TK6 细胞染色体畸变试验、体外人外周血淋巴细胞染色体畸变试验和大鼠体内微核试验结果均为阴性。

生殖毒性

在雄性大鼠生育力试验中，雄性大鼠于交配前 13 周和交配期间经口给予盐酸伊普可泮 50、150、750 mg/kg/天[以 AUC 计，高剂量约相当于人最大推荐剂量（MRHD）的 4 倍]，与未给药雌性大鼠交配，未见对雄性生育力的不良影响。在犬重复给药毒性试验中，在 ≥ 30 mg/kg/天（以 AUC 计，约相当于 MRHD 的 ≥ 2 倍）剂量下观察到对雄性生殖系统的可逆性影响（睾丸小管变性和附睾中细胞碎片），对精子数量、形态和活动力未见明显影响。在雌性大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中，雌性大鼠于交配前 2 周、交配期间至妊娠第 6 天经口给予盐酸伊普可泮剂量达 100、300、1000 mg/kg/天，与未给药雄性大鼠交配，在 1000 mg/kg/天（以 AUC 计，约相当于 MRHD 的 11 倍）剂量下可见着床前丢失率和着床后丢失率升高。

在大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于器官发生期经口给予盐酸伊普可泮 100、300、1000 mg/kg/天（以 AUC 计，高剂量约相当于 MRHD 的 4 倍），未见胚胎-胎仔毒性。在兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠兔于器官发生期经口给予盐酸伊普可泮 100、250、450 mg/kg/天（以 AUC 计，高剂量约相当于 MRHD 的 6 倍），未见胚胎-胎仔毒性。

在大鼠围产期毒性试验中，妊娠大鼠于妊娠第 6 天至哺乳期第 21 天经口给予盐酸伊普可泮 100、300、1000 mg/kg/天（以 AUC 计，高剂量约相当于 MRHD 的 4 倍），未见对子代的不良影响。

致癌性

大鼠 2 年致癌性试验中，经口给予盐酸伊普可泮剂量达 750 mg/kg/天（以 AUC 计，约相当于 MRHD 的 9 倍），rasH2 转基因小鼠 6 个月致癌性试验中，经口给予盐酸伊普可泮剂量达 1000 mg/kg/天（以 AUC 计，约相当于 MRHD 的 3 倍），未见致癌性。

APPOINT-PNH：未接受过补体抑制剂治疗的患者

APPOINT-PNH 研究了 40 名血红蛋白 < 10 g/dL 且 LDH>1.5 倍 ULN 的 PNH 成人患者（RBC 克隆比例 ≥ 10%），这些患者既往未接受补体抑制剂治疗。在 24 周开放标签核心治疗期，所有 40 名患者接受了本品 200 mg 每日两次口服给药。随后，患者有资格入组 24 周治疗扩展期继续接受本品治疗。

患者需要接种脑膜炎奈瑟菌疫苗，并建议接种肺炎链球菌和 B 型流感嗜血杆菌疫苗。如果患者既往未接种过疫苗或如果需要加强接种，则应在首次给药至少 2 周前或首次给药后 2 周内进行接种。如果在疫苗接种后 2 周内开始本品治疗，则应给予抗菌药物预防治疗。

表 2 显示了患者的人口统计学和基线疾病特征。没有患者在研究的核心治疗期终止治疗。

基于主要终点评估疗效，即评估本品治疗对达到血红蛋白改善（无需 RBC 输注情况下，24 周后血红蛋白水平较基线持续升高 ≥ 2 g/dL）的患者比例的影响。次要终点包括：24 周后血红蛋白持续 ≥ 12 g/dL（无需 RBC 输注）、避免输血、血红蛋白水平较基线的变化、FACIT-疲劳评分较基线的变化、临床突破性溶血和 MAVE 的发生率、网织红细胞绝对计数较基线的变化和 LDH 较基线变化的百分比。

表 3 为 APPOINT-PNH 临床试验有效性研究结果。最早在第 7 天观察到本品在 LDH 方面的治疗效应，第 14 天达到 < 1.5 倍 ULN，并且在试验期间维持该效应（见图 1）。

a 在第 126 天至第 168 天期间评估。b 基于可评估患者的观察数据。c 应答率反映了校正后的比例。d 证明获益的阈值为 15%，代表抗 C5 治疗的预期获益率。e 在第 14 天至第 168 天期间评估。f 避免输血定义为在第 14 天至第 168 天之间未进行浓缩红细胞输注，或在第 14 天和第 168 天之间不符合输血标准。g 临床突破性溶血，定义为符合临床标准（较最近一次评估或在 15 天内血红蛋白水平降低 ≥ 2 g/dL；或出现肉眼血红蛋白尿、疼痛危象、吞咽困难的体征或症状或任何其他显著的临床 PNH 相关体征和症状）和实验室标准（>1.5 倍 ULN 且与最近 2 次评估相比升高）。h 在第 1 天至第 168 天期间评估。i 在第 126 天至第 168 天期间评估，输血后 30 天内的值被排除在分析之外j 在第 126 天至第 168 天期间评估，输血后 30 天内的值被包括在分析之内

主要终点的结果在预先定义的试验亚组之间一致，包括病程、年龄、性别、基线血红蛋白、MAVE 史、过去 6 个月内输血需求和过去 6 个月内输血次数（<2 或 ≥ 2）。

吸收
伊普可泮在口服给药后约 2 小时达到血浆峰浓度。在 200 mg 每日两次推荐给药方案下，约 5 天达到稳态，并有轻度蓄积（1.4 倍）。在健康志愿者空腹状态下或高脂餐后给予伊普可泮的食物影响研究中，基于 C_max和 AUC 数据表明伊普可泮的暴露量不受食物影响。因此，本品服用时间不受进食影响。
分布
由于在体循环中与靶点 FB 结合，伊普可泮表现出浓度依赖性血浆蛋白结合。在临床相关血浆浓度下，伊普可泮的体外蛋白结合率为 75% 至 93%。伊普可泮 200 mg 每日两次给药后，稳态表观分布容积约为 288L。
生物转化/代谢
代谢是伊普可泮的主要消除途径，大约 50% 的剂量通过氧化途径代谢消除。伊普可泮的代谢包括 N-脱烷基化、O-脱乙基化、氧化和脱氢，主要由 CYP2C8（98%）介导，少量由 CYP2D6（2%）介导。葡萄糖醛酸化（UGT1A1、UGT1A3 和 UGT1A8）为次要代谢途径。在血浆中，伊普可泮为主要成分，占 AUC_{0-48 h}的 83%。血浆中检测到的代谢物仅有两种酰基葡萄糖苷酸代谢物，其含量较低，分别占 AUC0-48 h的 8% 和 5%。认为伊普可泮代谢物不具有药理学活性。
消除
在一项人体研究中，[¹⁴C]伊普可泮 100 mg 单次口服给药后，平均总放射性（伊普可泮和代谢物）排泄量在粪便中为 71.5%，在尿液中为 24.8%，平均总排泄量大于剂量的 96%。对于原形伊普可泮而言，17.9% 的剂量以原形伊普可泮形式经尿液排泄，16.8% 经粪便排泄。本品 200 mg 每日两次给药后，伊普可泮稳态时半衰期（t_1/2）约为 25 小时。
线性/非线性
在伊普可泮 25 mg 至 200 mg 每日两次剂量范围内，总体上暴露量呈低于剂量比例关系。但是，在口服 100 mg 和 200 mg 剂量时，大致呈剂量比例关系。
特殊人群
对 234 名患者的数据进行了群体药代动力学分析。年龄、体重、eGFR、人种和性别对伊普可泮的 PK 无显著影响。入组了亚洲受试者的研究表明，伊普可泮在亚洲受试者中的 PK 与高加索（白人）受试者的相似。
肝功能不全
在一项在肝功能正常受试者以及轻度（Child-Pugh A 级）、中度（Child-Pugh B 级）或重度（Child-Pugh C 级）肝功能不全患者中进行的研究中，肝功能不全对伊普可泮总（结合 + 未结合）暴露量的影响可忽略不计。然而，与肝功能正常的受试者相比，轻度、中度和重度肝功能不全患者的未结合伊普可泮 AUC_inf分别增加至 1.5、1.6 和 3.7 倍。
不建议重度肝功能不全患者使用本品。轻度或中度肝功能不全患者无需调整剂量。
肾功能不全
通过群体药代动力学分析评估了肾功能不全对伊普可泮清除率的影响。伊普可泮清除率在肾功能正常患者与轻度（eGFR60-<90 mL/min/1.73m²）或中度（eGFR30-<60 mL/min/1.73m²）肾功能不全患者中没有具有临床意义的差异，无需调整剂量。尚未对重度肾功能不全（eGFR<30 mL/min/1.73m²）或透析患者进行研究。
药物相互作用
在健康志愿者中开展了一项伊普可泮与其他药物合并使用的药物相互作用研究，未显示具有临床意义的变化：·在与氯吡格雷（一种强效 CYP2C8 抑制剂）合并使用时，伊普可泮的 C_max和 AUC 分别增加了 5% 和 36%。·在与环孢素（一种强效 OATP1B1/1B3 抑制剂）合并使用时，伊普可泮的 C_max和 AUC 分别增加了 41% 和 50%。·与伊普可泮合用时，地高辛（一种 PgP 底物）的 C_max增加了 8%，而 AUC 不变。·与伊普可泮合用时，瑞舒伐他汀（一种 OATP 底物）的 C_max和 AUC 保持不变。

胶囊剂

200mg (按C₂₅H₃₀N₂O₄计)

聚氯乙烯/聚乙烯/聚偏二氯乙烯固体药用复合硬片及药用铝箔包装。14粒/板：1板/盒，4板/盒。

密封，不超过30℃保存。请将本品放在儿童不能接触的地方。

35358

24个月

国药准字HJ20240016