依达方说明书

Ivonescimab Injection

依沃西单抗

辅料：组氨酸、盐酸组氨酸、蔗糖、聚山梨酯80(II)和注射用水

本品为无色至淡黄色澄明液体，可略带乳光。

本品联合培美曲塞和卡铂，用于经表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗后进展的EGFR基因突变阳性的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。

本品须在有肿瘤治疗经验的医生或药师指导下用药。

推荐剂量：

本品采用静脉输注的方式给药，推荐剂量为20mg/kg，每3周给药一次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

本品联合化疗药物给药时，应首先给予本品，间隔至少30分钟，之后给予化疗药物。另参见化疗药物的处方信息。

有可能观察到非典型疗效反应(例如，治疗最初几个月内肿瘤暂时增大或出现新的病灶，随后肿瘤缩小)；如果患者临床症状稳定或持续减轻，即使影像学有疾病进展的初步证据，基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。

根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或永久停药。不建议增加或减少剂量。有关暂停给药和永久停药的具体调整方案，请见表1所述。有关不良反应管理的详细指南。

表1 本品推荐的治疗调整方案

用药方法：

本品应在专业医生指导下静脉输注给药，采用无菌技术进行稀释。输注宜在约60分钟(±10分钟)完成。本品不得采用静脉推注或快速静脉注射给药。

给药前本品的稀释指导如下：

溶液制备和输液

•请勿摇晃药瓶。

•给药前应目测本品是否存在悬浮颗粒和变色的情况。本品是一种无色至淡黄色澄明液体，如观察到溶液变色或明显可见颗粒，应丢弃该瓶药品。

•不允许使用本品原液直接给药,应根据临床推荐剂量抽取本品(20mg/kg)，使用250-500mL生理盐水(0.9%(w/v)氯化钠注射液)的静脉注射袋配制，制备后的依沃西单抗稀释液终浓度范围须为1.0-8.0mg/mL。将依沃西单抗稀释液轻轻翻转混匀。

•本品必须在稀释/混合后立即使用。如果依沃西单抗稀释液不能立即使用而需要存储时，配制完的依沃西单抗稀释液在室温光照条件下的存储时间不应超过4小时，在2-8℃避光条件下的存储时间不应超过6小时。

•冷藏后，药瓶和/或静脉输液袋必须在使用前恢复至室温。

•输注时所采用的输液管必须配有一个无菌、无热源、低蛋白结合的输液管过滤器(过滤器孔径须为0.2或0.22 μm)。

•请勿使用同一输液管与其他药物同时给药。

•本品仅供一次性使用。必须丢弃药瓶中剩余的任何未使用药物。

特殊人群：

肝功能不全

轻度肝功能不全(1.0xULN<基线总胆红素≤1.5xULN或者基线总胆红素≤ULN并且基线谷草转氨酶>ULN)患者无需进行剂量调整。目前本品尚无针对中度或重度肝功能不全患者的研究数据。

肾功能不全

轻度(60mL/min≤CLCr<90mL/min)或中度(30mL/min≤CLCr<60mL/min)肾功能不全患者无需进行剂量调整。目前本品尚无针对重度肾功能不全患者的研究数据。

儿童人群

尚无本品在18岁以下儿童及青少年中的安全性和有效性数据。

老年人群

本品目前在老年(>65岁)与非老年患者(≤65岁)中的安全性未显示显著差异:群体药代分析显示，年龄对依沃西单抗的药代动力学特征没有显著影响。老年患者无需进行剂量调整。

安全性特征总结

依沃西单抗联合化疗的安全性信息来自2项开放性临床试验(AK112-103[N=35]，AK112-201[N=174])及1项随机双盲试验(AK112-301试验组[N=161])，其中接受依沃西单抗20mg/kg每3周1次联合化疗治疗的有316例患者。316例患者中，肿瘤类型包括非小细胞肺癌(N=295)，小细胞肺癌(N=21)。316例患者的中位给药时间为201.0天(范围：21.0-569.0天)，中位给药次数为9.0次(范围：1.0-27.0次)。85.8%的患者接受依沃西单抗治疗≥3个月，57.0%的患者接受依沃西单抗治疗≥6个月，8.9%的患者接受依沃西单抗治疗≥12个月。

接受依沃西单抗(20mg/kg每3周1次)联合化疗治疗的316例患者中，所有级别的不良反应发生率为92.7%，包括：贫血(34.5%)、白细胞降低(30.1%)、中性粒细胞降低(29.4%)、天门冬氨酸氨基转移酶升高(25%)、血小板降低(22.5%)、蛋白尿(19.6%)、皮疹(13.6%)、食欲减退(13.3%)、淀粉酶升高(12.7%)、鼻衄(12.3%)、甲状腺功能减退症(12%)、γ-谷氨酰转移酶升高(12%)、高胆固醇血症(10.8%)、乏力(10.4%)、高甘油三酯血症(9.8%)、血压升高(9.5%)、低白蛋白血症(9.2%)、输液相关反应(8.9%)、便秘(8.9%)、血尿酸升高(7.6%)、淋巴细胞降低(7%)、血葡萄糖升高(7%)、心律失常(6.6%)、高脂血症(6.6%)、心肌坏死标志物增加(6%)、发热(5.7%)、甲状腺功能亢进症(5.4%)、体重降低(5.1%)、尿路感染(4.7%)、瘙痒(4.7%)、口腔溃疡(4.1%)、间质性肺疾病(3.8%)、牙龈出血(3.8%)、咯血(3.8%)、上呼吸道感染(3.5%)、粘膜炎症(2.8%)、尿中带血(2.8%)、咳嗽(2.5%)、脂蛋白升高(2.2%)、室上性心律失常(1.9%)。CTCAE3级及以上不良反应发生率为48.1%，包括：中性粒细胞降低(18.7%)、白细胞降低(12%)、贫血(11.1%)、血小板降低(8.5%)、淋巴细胞降低(4.4%)、血压升高(3.2%)、皮疹(2.2%)、γ-谷氨酰转移酶升高(2.2%)、间质性肺疾病(1.6%)、高甘油三酯血症(1.3%)、输液相关反应(1.3%)、乏力(0.9%)、天门冬氨酸氨基转移酶升高(0.6%)、淀粉酶升高(0.6%)、蛋白尿(0.3%)、鼻衄(0.3%)、甲状腺功能减退症(0.3%)、高胆固醇血症(0.3%)、血葡萄糖升高(0.3%)、高脂血症(0.3%)、体重降低(0.3%)、尿路感染(0.3%)、口腔溃疡(0.3%)。

临床研究经验

AK112-301研究是一项依沃西单抗联合培美曲塞和卡铂对比安慰剂联合培美曲塞和卡铂用于经表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)治疗失败的EGFR突变的局部晚期或转移性非鳞非小细胞肺癌患者的随机、双盲、多中心的III期临床研究。共322例患者接受了至少一次研究药物治疗，其中161例患者接受了依沃西单抗联合培美曲塞和卡铂治疗，161例患者接受了安慰剂联合培美曲塞和卡铂治疗。

接受依沃西单抗联合培美曲塞和卡铂治疗的患者中，依沃西单抗(20mg/kg每3周1次)中位给药时间为184.0天(范围：21.0-354.0天)，中位给药次数为7.0次(范围：1.0-16.0次)。86.3%的患者接受依沃西单抗治疗≥3个月，52.2%的患者接受依沃西单抗治疗≥6个月。

表2总结了AK112-301研究中接受依沃西单抗/安慰剂联合培美曲塞和卡铂治疗患者发生率≥5%的不良反应。

表2 AK112-301研究所有级别发生率≥5%的不良反应*

特定不良反应描述

依沃西单抗与化疗联合的特定不良反应来自于3项临床试验(AK112-103/AK112-201/AK112-301)中接受依沃西单抗20mg/kg每3周1次联合化疗治疗的316例患者。以下信息汇总了与依沃西单抗作用机制相关的不良反应数据。不良反应的管理指南详见。

免疫相关的内分泌毒性

在所有纳入分析的患者中，共有316例接受了依沃西单抗联合化疗(20mg/kg每3周1次)进行治疗，其中有41例(13.0%)患者发生免疫相关的内分泌毒性。

甲状腺功能减退

在接受依沃西单抗联合化疗的316例患者中，有31例(9.8%)患者发生甲状腺功能减退，包括甲状腺功能减退症和血促甲状腺激素升高，其中CTCAE 1级为10例(3.2%)，CTCAE 2级为20例(6.3%)，CTCAE 3级为1例(0.3%)。至该免疫不良反应发生的中位时间为4.2个月(范围：2.04-14.88个月)。中位持续时间为3.7个月(范围：0.66-12.65个月)，3例(0.9%)患者因甲状腺功能减退发生过暂停依沃西单抗给药，有1例(0.3%)患者发生永久停药。31例患者均未接受过激素替代治疗，其中2例已缓解，至缓解的中位时间为3.2个月(范围：1.97-4.34个月)。

甲状腺功能亢进

在接受依沃西单抗联合化疗的316例患者中，有15例(4.7%)患者发生甲状腺功能亢进，包括:甲状腺功能亢进症、血促甲状腺激素降低和游离甲状腺素升高，均为CTCAE 1-2级，其中CTCAE1级为12例(3.8%)，CTCAE 2级为3例(0.9%)。至该免疫不良反应发生的中位时间为2.0个月(范围：1.08-8.38个月)，中位持续时间为1.7个月(范围：0.53-5.06个月)，1例(0.3%)患者因甲状腺功能亢进发生过暂停依沃西单抗给药，无患者发生永久停药。15例患者中1例患者接受过抗甲状腺功能药物治疗，其中12例已缓解，至缓解的中位时间为1.6个月(范围：0.53-2.63个月)。

其他甲状腺疾病

在接受依沃西单抗联合化疗的316例患者中，有1例(0.3%)患者发生其他甲状腺功能疾病，为CTCAE 1级的自身免疫性甲状腺炎。该免疫不良反应发生的时间为1.3个月，持续时间为1.2个月。该患者未因其他甲状腺功能疾病发生过暂停或永久停药治疗。该患者未接受激素替代治疗，转归为已缓解，至缓解的时间为1.2个月。

高血糖症/1型糖尿病

在接受依沃西单抗联合化疗的316例患者中，有6例(1.9%)患者发生高血糖症/1型糖尿病,包括:高血糖症和血葡萄糖升高，均为CTCAE 1-2级，其中CTCAE 1级为5例(1.6%)，CTCAE 2级为1例(0.3%)。至该免疫不良反应发生的中位时间为1.8个月(范围：0.49-10.09个月)，中位持续时间为0.9个月(范围：0.10-9.03个月)。无患者因高血糖症/1型糖尿病发生暂停或永久停用依沃西单抗治疗。6例患者均未接受皮质类固醇治疗，其中4例患者已缓解，至缓解的中位时间为0.9个月(范围：0.30-1.54)。

肾上腺功能不全

在接受依沃西单抗联合化疗的316例患者中，有2例(0.6%)患者发生肾上腺功能不全，分别为CTCAE 1级的皮质醇降低和CTCAE 1级的肾上腺功能不全。至该免疫不良反应发生的中位时间为6.6个月(范围：2.10-11.04个月)，中位持续时间为3.9个月(范围：1.87-6.01个月)，无患者因肾上腺功能不全发生过暂停使用或永久停用依沃西单抗治疗。2例患者均接受过系统性类固醇治疗，其中1例患者接受过高剂量皮质类固醇治疗(至少40mg/天强的松等效剂量)。

免疫相关的皮肤毒性

在接受依沃西单抗联合化疗的316例患者中，有24例(7.6%)患者发生免疫相关的皮肤毒性，包括:皮疹、瘙痒、药疹、斑丘疹、过敏性皮炎、免疫介导性皮炎、瘙痒性皮疹、丘疹样皮疹和痤疮样皮炎，其中CTCAE 1级为12例(3.8%)，CTCAE 2级为5例(1.6%)，CTCAE 3级为7例(2.2%)。至该免疫不良反应发生的中位时间为1.0个月(范围：0.03-15.74个月)，中位持续时间为1.4个月(范围：0.03-12.19个月)，8例(2.5%)患者因皮肤毒性发生过暂停依沃西单抗治疗，1例(0.3%)患者发生永久停药。24例患者中，有8例(33.3%)患者接受过系统性类固醇治疗，其中6例(25.0%)患者接受过高剂量皮质类固醇治疗(至少40mg/天强的松等效剂量)。有22例患者已缓解，至缓解的中位时间为1.0个月(范围：0.03-7.10个月)。

免疫相关的肺毒性

在接受依沃西单抗联合化疗的316例患者中，有12例(3.8%)患者发生免疫相关的肺毒性，包括：免疫介导性肺病、间质性肺疾病和肺部炎症，其中CTCAE 2级为6例(1.9%)，CTCAE≥3级为6例(1.9%)。至该免疫不良反应发生的中位时间为5.3个月(范围：0.53-9.56个月)，中位持续时间为2.4个月(范围：0.53-13.93个月)。7例(2.2%)患者因肺毒性发生过暂停依沃西单抗治疗，3例(0.9%)患者发生永久停药。12例患者中，有9例(75.0%)患者接受过系统性类固醇治疗，其中7例(58.3%)患者接受过高剂量皮质类固醇治疗(至少40mg/天强的松等效剂量)。

免疫相关的肝毒性

在接受依沃西单抗联合化疗的316例患者中，有4例(1.3%)患者发生免疫相关的肝毒性，包括：肝功能异常、γ-谷氨酰转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高和天门冬氨酸氨基转移酶升高，其中CTCAE 2级为1例(0.3%)，CTCAE 3级为3例(0.9%)。至该免疫不良反应发生的中位时间为4.9个月(范围：1.02-8.34个月)，中位持续时间为2.1个月(范围：1.45-5.32个月)，3例(0.9%)患者因肝毒性发生过暂停依沃西单抗治疗，无患者发生永久停药。4例患者中，有2例(50.0%)患者接受过系统性类固醇治疗，其中1例(25.0%)患者接受过高剂量皮质类固醇治疗(至少40mg/天强的松等效剂量)。有2例患者已缓解，至缓解的中位时间为1.7个月(范围：1.45-1.91个月)。

免疫相关的胃肠毒性

在接受依沃西单抗联合化疗的316例患者中，有3例(0.9%)患者发生免疫相关的胃肠毒性，包括：结肠炎、腹泻和溃疡性结肠炎，均为CTCAE≥3级。至该免疫不良反应发生的中位时间为0.7个月(范围：0.16-1.54个月)，中位持续时间为2.5个月(范围：2.40-5.13个月)，2例(0.6%)患者因胃肠毒性发生过暂停依沃西单抗治疗，1例(0.3%)患者发生永久停药。3例患者中，有2例(66.7%)患者接受过系统性类固醇治疗，其中1例(33.3%)患者接受过高剂量皮质类固醇治疗(至少40mg/天强的松等效剂量)。有2例患者已缓解，至缓解的中位时间为3.8个月(范围：2.40-5.13个月)。

免疫相关的肾毒性

在接受依沃西单抗联合化疗的316例患者中，有1例(0.3%)患者发生免疫相关的肾毒性，为CTCAE 2级的血肌酐升高。该免疫不良反应发生的时间为3.8个月，持续时间为2.4个月，该患者因血肌酐升高暂停使用依沃西单抗治疗。该患者接受过系统性类固醇治疗，转归为已缓解，至缓解的时间为1.9个月。

免疫相关的胰腺毒性

在接受依沃西单抗联合化疗的316例患者中，1例(0.3%)患者发生了免疫相关的胰腺毒性，为CTCAE 3级的脂肪酶升高。该免疫不良反应发生的时间为3.4个月，持续时间为7.0个月，该患者未因胰腺毒性发生过暂停或永久停用依沃西单抗治疗。该患者未接受过系统性类固醇治疗，转归为已缓解，至缓解时间为7.0个月。

蛋白尿

在接受依沃西单抗联合化疗的316例患者中，其中有62例(19.6%)患者发生蛋白尿，包括蛋白尿、尿蛋白检出和白蛋白尿，其中CTCAE 1级有34例(10.8%)，CTCAE 2级有27例(8.5%)，CTCAE 3级有1例(0.3%)。62例患者中，有5例(1.6%)患者因蛋白尿发生过暂停使用依沃西单抗治疗，无患者发生永久停药，25例患者蛋白尿已缓解。

出血

在接受依沃西单抗联合化疗的316例患者中，其中有63例(19.9%)患者发生出血。

鼻衄

在接受依沃西单抗联合化疗的316例患者中，有39例(12.3%)患者发生鼻衄，其中CTCAE 1级有 35例(11.1%)，CTCAE 2级有3例(0.9%)，CTCAE≥3级有1例(0.3%)。有1例(0.3%)患者因鼻衄发生过暂停使用依沃西单抗治疗，无患者发生永久停药，35例患者鼻衄已缓解。

尿中带血

在接受依沃西单抗联合化疗的316例患者中,有9例(2.8%)患者发生尿中带血，包括:血尿症、尿潜血阳性和尿红细胞阳性，均为CTCAE 1-2级，其中CTCAE1级有8例(2.5%)，CTCAE 2级有1例(0.3%)。无患者因尿中带血发生过暂停使用或永久停用依沃西单抗治疗，7例患者尿中带血已缓解。

咯血

在接受依沃西单抗联合化疗的316例患者中，有12例(3.8%)患者发生咯血，均为CTCAE 1-2级，其中CTCAE 1级有8例(2.5%)，CTCAE 2级有4例(1.3%)。有2例(0.6%)患者因咯血发生过暂停使用依沃西单抗治疗，无患者永久停药，所有患者咯血均已缓解。

牙龈出血

在接受依沃西单抗联合化疗的316例患者中，有12例(3.8%)患者发生牙龈出血，均为CTCAE 1级。无患者因牙龈出血发生过暂停使用或永久停用依沃西单抗治疗，6例患者牙龈出血已缓解。

下消化道出血

在接受依沃西单抗联合化疗的316例患者中，有3例(0.9%)患者发生下消化道出血，包括:便血、痔疮出血和肛门出血，均为CTCAE 1级。无患者因下消化道出血发生过暂停使用或永久停用依沃西单抗治疗，2例患者下消化道出血已缓解。

阴道出血

在接受依沃西单抗联合化疗的316例患者中，有1例(0.3%)患者发生CTCAE 1级的阴道出血。该患者未因阴道出血发生过暂停使用或永久停用依沃西单抗治疗，转归为已缓解。

眼出血

在接受依沃西单抗联合化疗的316例患者中，共2例(0.6%)患者发生眼出血，均为CTCAE 1级的结膜出血。无患者因眼出血发生过暂停使用或永久停用依沃西单抗治疗，所有患者均已缓解。

口腔出血

在接受依沃西单抗联合化疗的316例患者中，有1例(0.3%)患者发生CTCAE 2级的口腔出血。该患者未因口腔出血发生过暂停使用或永久停用依沃西单抗治疗，转归为已缓解。

血压升高

在接受依沃西单抗联合化疗的316例患者中，有30例(9.5%)患者发生血压升高，包括:高血压和血压升高，其中CTCAE 1级有4例(1.3%)，CTCAE 2级有16 例(5.1%)，CTCAE 3级有10例(3.2%)。有2例(0.6%)因血压升高发生过暂停使用依沃西单抗治疗，无患者发生永久停药，9例患者血压升高已缓解。

充血性心力衰竭

在接受依沃西单抗联合化疗的316例患者中，有1例(0.3%)患者发生CTCAE 3级的充血性心力衰竭。该患者因充血性心力衰竭发生永久停药。

动脉栓塞

在接受依沃西单抗联合化疗的316例患者中，有1例(0.3%)患者发生动脉栓塞，为CTCAE 2级的栓塞。该患者因动脉栓塞发生永久停药，转归为已缓解。

其他已上市PD-1/PD-L1抑制剂报道的(≤1%)相关性不良反应：

血管与淋巴管类疾病：血管炎、全身炎症反应综合征；

心脏器官疾病：心包炎、心包积液；

眼器官疾病：伏格特-小柳-原田综合征(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome)、葡萄膜炎、角膜炎、虹膜炎；

免疫系统疾病：实体器官移植排斥反应、肉状瘤病、移植物抗宿主病、结节病；

各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：多发性肌炎、横纹肌溶解症、运动功能障碍、腱鞘炎；

各类神经系统疾病：脑炎、脑膜炎、脊髓炎、脑膜脑炎、神经炎、格林巴利综合征(Guillain-Barré syndrome)、脱髓鞘、重症肌无力、肌无力综合征、风湿性多肌痛症、神经麻痹、自身免疫性神经病变(包括面部及外展神经麻痹)、多发性神经病变；

皮肤及皮下组织类疾病：史蒂文斯-约翰逊综合征(Stevens-Johnson syndrome，SJS)、中毒性表皮坏死松解症(Toxic Epidermal Necrolysis，TEN)、类天疱疮、银屑病、大疱性皮炎、多形性红斑、剥脱性皮炎、干燥综合征、掌跖红肿综合征；

血液及淋巴系统疾病：溶血性贫血、血小板减少性紫癜、再生障碍性贫血、组织细胞增生性坏死性淋巴结炎(histiocyticnecrotizing lymphadenitis，又名Kikuchi lymphadenitis)、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症；

消化系统疾病：十二指肠炎、胃肠道溃疡；

其他已上市 VEGF抑制剂报道的(≤1%)相关性不良反应：

各类神经系统疾病：可逆性后部脑病综合征(PRES)、癫痫。

输液相关反应

在接受依沃西单抗联合化疗的316例患者中，其中有28例(8.9%)患者发生输液相关反应，包括:输液相关反应、超敏反应、潮红、过敏性休克和速发严重过敏反应，其中CTCAE 1级为6例(1.9%)，CTCAE 2级为18例(5.7%)，CTCAE≥3级为4例(1.3%)，无患者因输液相关反应发生过暂停使用依沃西单抗治疗，有5例(1.6%)患者发生永久停药。有14例(4.4%)患者因输液相关反应接受过系统性类固醇治疗，其中11例(3.5%)患者接受过高剂量皮质类固醇治疗(至少40mg/天强的松等效剂量)，所有输液相关反应均已缓解。

免疫原性

所有治疗用蛋白质均有发生免疫原性的可能。抗药物抗体(ADA)发生率的高低和检测方法的灵敏性及特异性密切相关，并且受多种因素的影响，包括分析方法、样本的处理方法、样本的收集时间、合并用药，以及患者的其他基础疾病等。因此比较不同产品的ADA发生率时应慎重。

依沃西单抗在澳洲开展的1项临床研究(AK112-101)和在中国开展的6项临床研究(AK112-102、AK112-103、AK112-201、AK112-202、AK112-203和AK112-301)的共计619例可评价的患者中,治疗期间的治疗产生的ADA阳性发生率为14.2%(88例)。现有数据显示ADA产生对依沃西单抗药代动力学和安全性没有显著影响。

对活性成分或本说明书【成份】项下所列的任何辅料存在超敏反应的患者禁用。

免疫相关性不良反应

接受依沃西单抗治疗的患者可发生免疫相关性不良反应。免疫相关性不良反应可能为严重的或危及生命或致死性的，免疫相关性不良反应可能发生在依沃西单抗治疗期间或停药以后，可能累及多个组织器官。

对于疑似免疫相关不良反应，应进行充分的评估以排除其他病因。大多数免疫相关不良反应是可逆的，并且可通过暂停依沃西单抗治疗、皮质类固醇治疗和/或支持治疗来处理。整体而言，对于大部分CTCAE 2级以及某些特定的CTCAE 3级和CTCAE 4级的免疫相关性不良反应需暂停给药。对于CTCAE 4级及某些特定的CTCAE 3级的免疫相关性不良反应需永久停止依沃西单抗治疗。对于CTCAE 3级和CTCAE 4级及某些特定的 CTCAE 2级的免疫相关不良反应，根据临床指征，给予皮质类固醇治疗(1-2mg/kg/天强的松等效剂量)，直至改善到CTCAE 0-1级。皮质类固醇需至少一个月的时间逐渐减量直至停药，快速减量可能引起不良反应恶化或复发。如果不良反应在皮质类固醇治疗后继续恶化或无改善，则应增加非皮质类固醇类别的免疫抑制剂治疗。

依沃西单抗给药后任何复发性CTCAE 3级的免疫相关不良反应，末次给药后12周内CTCAE 2级或CTCAE 3级的免疫相关不良反应未改善到CTCAE 0-1级(除外内分泌疾病)，以及末次给药后12周内皮质类固醇未能降至≤10mg/天强的松等效剂量，应永久停止依沃西单抗治疗。

免疫相关的内分泌毒性

甲状腺疾病

在接受依沃西单抗治疗的患者中有甲状腺疾病的报告，包括甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退及其他甲状腺疾病。应密切监测患者甲状腺功能的变化及相应的临床症状和体征，考虑抗甲状腺自身抗体检查。

对于症状性CTCAE 2-4级的甲状腺功能减退(例如:无法解释的乏力、体重增加、毛发脱落、畏寒、便秘、抑郁等)，可继续使用依沃西单抗治疗，监测甲状腺疾病的症状和体征，并根据需要开始甲状腺激素替代治疗。对于症状性CTCAE 2级的甲状腺功能亢进(例如：无法解释的心悸、出汗、进食、体重减少等)，可继续使用依沃西单抗治疗，CTCAE 3-4 级的甲状腺功能亢进应暂停或永久停用依沃西单抗治疗，并根据需要给予抗甲状腺药物。如果怀疑有甲状腺急性炎症，可考虑暂停依沃西单抗治疗并给予激素治疗。当甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进的症状改善及甲状腺功能检查恢复，可根据临床需要重新开始依沃西单抗治疗。

高血糖症/1型糖尿病

在接受依沃西单抗治疗的患者中有高血糖症/1型糖尿病的报告。治疗开始前，建议检查血糖水平等。在治疗过程中，应密切观察患者的临床症状，定期监测患者的相关实验室检查如血糖水平等，根据临床指征有需要时可行相关的其他检查。根据临床需要给予胰岛素替代治疗。任何级别新发的高血糖症/1型糖尿病患者均需暂停使用依沃西单抗治疗，直至不良反应恢复至CTCAE 0-1级，并监测血糖水平，确保适当的胰岛素替代治疗。

肾上腺功能不全

应密切监测患者是否出现肾上腺功能不全的症状和体征，并排除其他病因。监测和评估肾上腺功能相关的激素水平，必要时行功能试验。对于症状性CTCAE 2级的肾上腺功能不全，应暂停依沃西单抗治疗，并根据临床需要给予皮质类固醇替代治疗至症状缓解。对于CTCAE 3级或CTCAE 4级的肾上腺功能不全应永久停用依沃西单抗。根据临床指征给予皮质类固醇和其他激素替代疗法。

免疫相关的皮肤毒性

接受依沃西单抗治疗的患者中有免疫相关的皮肤毒性的报。应监测患者的强烈或广泛性的皮肤不良反应，及时记录病变的类型特征和程度变化，并排除其他病因。对CTCAE 1级或CTCAE 2级的皮疹，可在医生指导下继续依沃西单抗治疗，并对症治疗或进行局部皮质类固醇治疗。发生CTCAE 3级的皮疹时应暂停依沃西单抗治疗，并对症治疗或进行局部皮质类固醇治疗。发生CTCAE 4级皮疹、确诊Stevens-Johnson综合征(SJS)或中毒性表皮坏死松解症(TEN)时应永久停止依沃西单抗治疗。

免疫相关的肺毒性

在接受依沃西单抗治疗的患者中有免疫相关的肺毒性的报告。应监测患者是否有肺毒性的临床症状和体征，如咳嗽、发热、胸痛、呼吸困难、缺氧表现等，以及影像学异常改变(例如：局部毛玻璃样混浊、斑块样浸润)。既往存在肺部疾病(例如，慢性阻塞性肺病、非特异性间质性肺炎、肺纤维化等)的患者，不定期行肺功能检查。疑似免疫相关性肺炎病例应采用影像学随诊、肺功能、动脉血氧饱和度等检查进行评估和确认，并排除感染(例如，痰/血/尿培养及药敏等检查)、疾病相关等其他病因。发生CTCAE 2级的免疫相关性肺炎应暂停依沃西单抗治疗，发生CTCAE 3级、CTCAE 4级或复发性CTCAE 2级的免疫相关性肺炎应永久停止依沃西单抗治疗。

免疫相关的肝毒性

在接受依沃西单抗治疗的患者中有免疫相关的肝毒性的报告。在依沃西单抗治疗前患者应接受肝功能检查及评估。治疗期间应定期监测患者肝功能的变化，及观察是否出现肝炎相应的症状和体征，并排除感染及与基础疾病相关的病因。如发生免疫相关性肝炎，应增加肝功能检测频率。对于CTCAE 2级的AST/ALT升高或胆红素升高，应暂停依沃西单抗治疗。对于CTCAE 3 级的 AST/ALT升高或胆红素升高，应结合患者自身情况，暂停或永久停止治疗。CTCAE 4级的AST/ALT升高或胆红素升高，则应永久停止依沃西单抗治疗。

免疫相关的胃肠毒性

在接受依沃西单抗治疗的患者中有免疫相关的胃肠毒性的报告。应监测患者是否有胃肠毒性(如腹泻和其他肠炎)相关症状和体征，如腹痛、粘液便或血样便，并排除感染和疾病相关性病因。应考虑肠穿孔的潜在风险，必要时行影像学和/或内镜检查以确认。对于CTCAE 2级或CTCAE 3级的免疫相关性腹泻/肠炎，应暂停依沃西单抗治疗。对于CTCAE 4级的免疫相关性腹泻/肠炎应永久停止依沃西单抗治疗。

免疫相关的骨骼肌毒性

在接受依沃西单抗治疗的患者中有免疫相关的骨骼肌毒性报告。应监测患者是否出现骨骼肌毒性的临床症状和体征，充分的评估以确认病因或排除其他病因，并进行肌电图、肌钙蛋白、乳酸脱氢酶等相关检查。发生骨骼肌毒性时，应暂停依沃西单抗治疗，并给予皮质类固醇治疗直至恢复至CTCAE 0-1级后可重新开始依沃西单抗治疗。同时伴有CTCAE 3 级或CTCAE4级的心肌炎时，应永久停止依沃西单抗治疗，并给予皮质类固醇治疗，应密切监测心电图、心肌酶谱、心功能等。

免疫相关的肾毒性

接受依沃西单抗治疗的患者中有免疫相关的肾毒性的报告。应定期监测患者是否出现肾功能的变化，及监测是否有肾毒性相关的症状和体征。多数无症状患者出现血肌酐升高。如发生免疫相关性肾炎，应增加肾功能检测频率。应排除肾功能损伤的其他病因。对于CTCAE 2级的肾炎和肾功能不全，应暂停依沃西单抗治疗。对于CTCAE 3-4级的肾炎和肾功能不全，应永久停止依沃西单抗治疗。

免疫相关的心肌炎

接受依沃西单抗治疗的患者中有免疫相关的心肌炎的报告。应密切监测患者是否出现免疫相关的心肌炎的临床症状和体征。对于疑似免疫相关性心肌炎，应进行充分的评估以确认病因并排除其他病因，并进行心肌酶谱标志物等相关检查。发生CTCAE 1级的心肌炎时，应暂停依沃西单抗治疗，并给予皮质类固醇治疗。发生CTCAE 2级的心肌炎时，应根据患者的自身情况，暂停或永久停止治疗，并给予皮质类固醇治疗，心肌炎恢复至CTCAE 0-1级后能否重新开始依沃西单抗治疗的安全性尚不明确。发生CTCAE 3级或CTCAE 4级的心肌炎的患者应永久停止依沃西单抗治疗，并给予皮质类固醇治疗，应密切监测心肌酶谱、心功能等。

免疫相关的胰腺毒性

接受依沃西单抗治疗的患者中有免疫相关的胰腺毒性的报告。应密切监测患者是否出现免疫相关的胰腺毒性的临床症状和体征:在治疗开始时、治疗期间定期以及基于临床评估具有指征时进行血淀粉酶或脂肪酶以及胰腺影像学检查。发生CTCAE 3级或CTCAE 4级的血淀粉酶升高或脂肪酶升高、CTCAE 2 级或CTCAE 3级的胰腺炎时，应暂停依沃西单抗治疗。发生CTCAE 4级胰腺炎或任何级别复发的胰腺炎时，应永久停止依沃西单抗治疗。

免疫相关性血小板减少症

应密切监测患者血小板水平及有无出血倾向的症状和体征(如牙龈出血、瘀斑、血尿等)，并排除其他病因及合并用药因素。发生CTCAE 3级血小板减少时，应暂停依沃西单抗治疗，给予对症支持治疗，直至改善至CTCAE  0-1级，根据临床判断是否给予皮质类固醇治疗及是否可重新开始依沃西单抗治疗。发生CTCAE 4级血小板减少时，永久停止依沃西单抗治疗并积极对症处理，必要时给予皮质类固醇治疗。

其他免疫相关性不良反应

对于其他疑似免疫相关性不良反应，应进行充分的评估以确认病因并排除其他病因。根据不良反应的严重程度，首次发生无法耐受或持续存在的CTCAE 2级免疫相关性不良反应，应暂停依沃西单抗治疗，需要时给予皮质类固醇。直至不良反应恢复至CTCAE 0-1级，可在医生指导下皮质类固醇减量后重新开始依沃西单抗治疗。对于CTCAE 3级免疫相关性不良反应(除外格林巴利综合征、脑炎等需永久停药的不良反应)，可考虑暂停依沃西单抗治疗，需要时给予皮质类固醇。对于任何CTCAE 4级和复发的CTCAE 3级的免疫相关性不良反应，必须永久停止依沃西单抗治疗，并根据临床指征，给予皮质类固醇治疗。

异基因干细胞移植的并发症

在抗PD-1抗体产品中，在治疗开始前或终止后进行异体造血干细胞移植(HSCT)，均有致命和严重并发症报道。移植相关并发症包括超急性移植物抗宿主病(GVHD)、急性GVHD、慢性GVHD、降低强度预处理后发生的肝静脉闭塞性疾病(VOD)和需要皮质类固醇治疗的发热综合征。需要密切监测患者的移植相关并发症，并及时进行干预。需要评估同种异体HSCT之前或之后使用依沃西单抗治疗的获益与风险。

蛋白尿

在接受依沃西单抗治疗的患者中有蛋白尿的报告。由于合并高血压患者中，应用肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂(RASI)较之非RASI患者的蛋白尿发生率显著降低。临床应密切关注患者的收缩压情况，早期检测、早期发现，必要时及时停用依沃西单抗，以期减少蛋白尿产生及进展。当出现CTCAE 1级蛋白尿时，可以继续靶向治疗。对于CTCAE 2级蛋白尿，需进行24h尿蛋白定量检测，如果24h尿蛋白≤2g，可继续使用依沃西单抗；如果24h尿蛋白>2g，应暂停依沃西单抗治疗，直到尿蛋白<2g/24h才可恢复治疗。一旦患者出现肾病综合征，则必须永久停止依沃西单抗治疗。

出血

在接受依沃西单抗治疗的患者中有出血的报告。以下患者应慎用依沃西单抗：①具有组织学为鳞癌、肿瘤紧邻或侵犯大血管、基线肿瘤空洞形成等危险因素的患者；②近期(3个月内)有咯血史(≥1/2茶匙红色血液，约2.5mL)的患者；③在过去6-12个月内发生严重出血事件的患者；④出血体质或后天凝血功能障碍的患者。治疗期间应密切监测凝血指标和出血的情况。发生CTCAE 1级出血事件，无需停药:发生CTCAE2级出血事件，应暂停依沃西单抗治疗:发生 CTCAE≥3级出血事件，应永久停止依沃西单抗治疗。如发生肺出血/咯血的患者应考虑停用依沃西单抗。

血压升高

在接受依沃西单抗治疗的患者中有血压升高的报告。依沃西单抗不宜应用于未控制的高血压患者，用药前需监测基线血压。对于既往有高血压病史者，开始治疗前血压应控制在150mmHg/100mmHg以下，对于已有高血压并发症的患者(如脑血管意外、肾病等)可能需更严格的控制。用药期间应密切监测血压，对于治疗期间发生血压升高或原有高血压加剧的患者，应在治疗停止后仍规律性地监测血压。目前尚无证据表明对VEGF抑制剂引起的高血压，某一类的降压药物疗效更好，因此对血压升高的患者采取常规降压药物进行治疗即可。若患者发生中度以上的高血压(收缩压高于160mmHg或舒张压高于100mmHg)，应暂停使用依沃西单抗并给予降压治疗，直至血压恢复到治疗前水平或低于150mmHg/100mmHg方可恢复使用依沃西单抗。若患者的高血压经治疗1个月仍未控制或发生高血压危象，应永久停止依沃西单抗治疗。

充血性心力衰竭

在接受依沃西单抗治疗的患者中有充血性心力衰竭的报告。目前尚无监测已知心功能不全患者和发生VEGF抑制剂诱导的左心室功能障碍患者的标准化建议。有6个月内发生过心血管意外/心肌梗死病史，既往蒽环类药物暴露史、接受过胸壁放疗、有不稳定型心绞痛、严重心功能不全(NYHA≥2级)、需要药物治疗的严重心律不齐的患者应慎用依沃西单抗。对CTCAE 3-4级充血性心力衰竭患者，应停用依沃西单抗治疗，并进行相应的抗心力衰竭治疗。

动脉栓塞(ATE)

在接受依沃西单抗治疗的患者中有ATE 的报告。有糖尿病史、动脉血栓史、易发生心血管病(如心脏支架置入史)的患者应慎用依沃西单抗。年龄≥65岁的老年患者应用依沃西单抗时应注意血栓栓塞事件的监测。近期发生过ATE的患者，至少在ATE发生后6个月内不能使用依沃西单抗。

胃肠道穿孔

在接受依沃西单抗治疗的患者中有胃肠道穿孔的报告。腹腔炎症、肿瘤坏死、憩室炎、化/放疗相关结肠炎、既往胃肠道梗阻/穿孔史、高龄患者(可能伴有合并疾病如憩室或腹部血管的动脉狭窄)的患者应慎用依沃西单抗。在整个治疗期间应加强监测，如果患者出现腹痛等症状，在进行鉴别诊断时应考虑胃肠道穿孔的可能。一旦出现胃肠道穿孔，立即给予相应治疗并永久停用依沃西单抗。

瘘(胃肠道瘘除外)

在接受依沃西单抗治疗的患者中有非胃肠道瘘的报告。使用依沃西单抗前应注意询问病史，并完善食管镜、胃镜、阴道镜、膀胱镜等检查，在治疗期间应注意监测非胃肠道瘘的发生。如发生气管食管(TE)瘘或任何一种CTCAE4 级瘘以及任意级别的内脏器官瘘，应该永久停用依沃西单抗。

伤口愈合并发症

出现伤口愈合并发症的患者应暂停使用依沃西单抗直至伤口完全痊愈。预计进行择期手术时也应暂停依沃西单抗治疗。为了避免出现影响伤口愈合/伤口开裂的风险，在依沃西单抗治疗停止后至进行择期手术之间的最适当的间隔时间，目前还没有定论。手术前应至少停药28天，手术后至少28天以及伤口完全恢复之前不能使用依沃西单抗。

血栓性微血管病(TMA)

TMA可仅表现为少量蛋白尿、镜下血尿和(或)肾功能不全。TMA生物学标志(如血小板减少、红细胞碎片等)阳性率低，如果不行肾活检很易漏诊。因此，使用依沃西单抗过程中出现蛋白尿时，应适当扩大肾活检的指征以明确诊断。发生TMA时，部分患者停药后即可好转，但如果重复用药，多数患者可能复发，且病变较初次发作更严重。因此，使用依沃西单抗后发生TMA的患者如果需要再次用药，需要全面评估，仔细权衡利弊。

可逆性后部脑病综合征(PRES)

PRES是一种罕见的神经学疾患，表现为癫痫发作、头痛、精神状态改变、视觉障碍，或者皮层盲，伴有或者不伴有高血压。PRES的诊断需要由大脑影像学检查结果确认，首选核磁共振成像。在发生了PRES的患者中，建议采用包括控制高血压在内的特异性对症治疗，同时停用依沃西单抗。如使用依沃西单抗后出现难以控制的高血压，也需警惕是否存在PRES。虽然某些患者可能会遗留神经系统的后遗症，但PRES症状通常在几天内消失或缓解。

卵巢衰竭

基于VEGF同靶点的研究报道，使用VEGF抑制剂可能损害女性生育力造成卵巢衰竭(评估卵巢衰竭的标准为持续3个月或以上的闭经，卵泡刺激素(FSH)水平≥30mIU/mL，以及β-人绒毛膜促性腺激素(β-HCG)妊娠检测阴性)。在使用依沃西单抗治疗前，应当与有潜在生育力的妇女讨论生育力的保护方法，并在使用依沃西单抗治疗时采取适当的避孕措施。

输液相关反应

在接受依沃西单抗治疗的患者中有输液相关反应的报告。输液期间需密切观察临床症状和体征，包括发热、寒战、僵硬、瘙痒、低血压、胸部不适、皮疹、荨麻疹、血管性水肿、喘息或心动过速:也可能发生罕见的危及生命的反应。

对于发生CTCAE 1级输液相关反应时，在密切监测下降低依沃西单抗的输注速率50%，且总输注时间不应超过120分钟：发生CTCAE 2级输液相关反应时，应暂停依沃西单抗的输注，可考虑使用解热镇痛类药和抗组胺药，在输液反应已消退或严重程度至少降至CTCAE 1级时，以之前输注速率的50%重新开始输注，并密切监测任何恶化情况。如果患者在较慢的输注速率下第二次发生CTCAE≥2级输液相关反应，则应停止输注：发生CTCAE 3 级或CTCAE4级输液相关反应时，必须停止输液并永久停药，并给予适当的药物治疗。

对驾驶和操作机器能力的影响

尚未开展过对驾驶和机械操作能力的影响研究。依沃西单抗有乏力的不良反应，建议患者在驾驶或操作机器期间慎用依沃西单抗，直至确定依沃西单抗不会对其产生不良影响。

配伍禁忌

在没有进行配伍性研究的情况下，依沃西单抗不得与其他医药产品混合。依沃西单抗不应与其它医药产品经相同的静脉通道合并输注。

临床试验中尚未报告过药物过量病例。若出现药物过量，必须密切监测患者不良反应的症状和体征，并进行适当的对症治疗。

尚未确立依沃西单抗在18岁以下患者中的安全性与疗效。依沃西单抗目前临床试验中≥65岁老年患者占所有患者数的32.7%，老年患者(≥65岁)与非老年患者(<65岁)所有级别的与药物相关的不良事件发生率分别为95.3%和95.4%、CTCAE 3级及以上的与药物相关的不良事件发生率分别为53.8%和46.1%、导致暂停依沃西单抗治疗的与药物相关的不良事件发生率分别为43.9%和35.6%、导致永久停止依沃西单抗治疗的与药物相关的不良事件为6.1%和6.4%，未在老年患者中观察到明显安全性差异。群体药代分析显示，年龄对依沃西单抗的药代动力学特征没有显著影响。老年患者无需进行剂量调整。尚无妊娠女性使用依沃西单抗的数据。基于依沃西单抗的作用机制及药理毒理，建议育龄妇女在接受依沃西单抗用药期间避免怀孕。除非临床获益大于风险，不建议在妊娠期间使用本品治疗。目前尚不清楚依沃西单抗是否会经人乳分泌，以及依沃西单抗对母乳喂养的婴幼儿及母乳产量的影响。由于许多抗体可在人乳汁中分泌，依沃西单抗对母乳喂养的婴幼儿可能存在潜在的风险，故建议哺乳期妇女在接受依沃西单抗治疗期间及末次给药后至少3个月内停止哺乳。

依沃西单抗是一种人源化免疫球蛋白G1双特异性抗体，尚未进行与其它药物药代动力学相互作用研究。因为单克隆抗体不经细胞色素P450(CYP)酶或其他药物代谢酶代谢，所以合并使用的药物对这些酶的抑制或诱导作用预期不会影响依沃西单抗的药代动力学。

考虑全身性皮质类固醇、其他免疫抑制剂以及血管生成抑制剂干扰依沃西单抗药效学活性可能性，应避免在开始治疗前使用。如果为了治疗相关不良反应，可在开始依沃西单抗治疗后使用全身性皮质类固醇、其他免疫抑制剂以及血管生成抑制剂。

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药效学

依沃西单抗 20 mg/kg Q3W 联合化疗多次给药后，NSCLC 受试者（n = 6）外周血 T 细胞上的 PD-1 受体占有率（RO）均值可以维持在 80% 以上；在依沃西单抗 20 mg/kg 联合化疗首次给药后 24 小时内，血清游离 VEGF 较基线平均下降 87.4%；多次给药后仍可维持对血清游离 VEGF 同等程度的抑制。

C-QTc 分析显示，在 0.3 mg/kg-30 mg/kg 剂量范围，模拟首次给药后的 Cmax峰值浓度与 QTcF、QTcB 的关系呈平坦的线性特征，△QTcF/AQTcB 并未随着暴露水平的升高而明显的升高。

遗传药理学

未进行遗传药理学研究。

遗传毒性

依沃西单抗尚未开展遗传毒性试验。

生殖毒性

依沃西单抗尚未开展生殖与发育毒性试验。食蟹猴 4 周和 13 周重复给药毒性试验中，依沃西单抗对雄性和雌性生殖器官未见明显影响。但研究中的部分动物尚未性成熟。

文献资料显示，PD-1/PD-L1 通路的一个主要功能是维持妊娠母体对胎儿的免疫耐受。在妊娠小鼠模型中，阻断 PD-L1 信号通路会破坏母体对胎鼠的耐受性，增加胎鼠流产，在 PD-1 基因敲除小鼠中已有免疫介导紊乱的报道。已有的动物模型显示，血管生成、VEGF 和 VEGFR-2 与雌性生殖、胚胎-胎仔发育和出生后发育的关键环节有关。妊娠兔给予 VEGF 单抗（贝伐珠单抗）可见母体和胎仔体重减轻和吸收胎数量增加；胎仔可见剂量相关性的骨骼致畸作用。雌性食蟹猴给予 VEGF 单抗（贝伐珠单抗），可见卵泡发育受阻或黄体缺失，以及与剂量相关的卵巢和子宫重量下降、子宫内膜增生减少和月经周期次数减少。基于依沃西单抗与 PD-1、VEGF-A 结合的作用机制，胎仔暴露于依沃西单抗可增加发生免疫介导紊乱或改变正常免疫应答的风险，可能增加母体和胎仔体重减轻、吸收胎数量增加以及胎仔骨骼畸形的风险，也可能对生育力产生不良影响。

致癌性

依沃西单抗尚未开展致癌性研究。

其它毒性

文献资料显示，在动物模型中，抑制 PD-1 信号通路可增加一些感染的严重程度和增强炎症反应。与野生型小鼠比，感染结核分枝杆菌的 PD-1 基因敲除小鼠存活率明显降低，这与 PD-1 基因敲除小鼠体内细菌增殖和炎症反应增加有关。PD-1 基因敲除小鼠感染脑膜炎病毒后存活率同样降低。

AK112-301：经 EGFR-TKI 治疗后进展的 EGFR 突变的局部晚期或转移性非鳞非小细胞肺癌的随机对照试验

AK112-301 是一项随机、双盲、多中心的 III 期临床研究，目的是评估依沃西单抗或安慰剂联合培美曲塞和卡铂治疗 EGFR-TKI 治疗后进展的局部晚期或转移性非鳞状 NSCLC 患者的有效性和安全性。本研究纳入患有组织学或细胞学证实的不能手术治疗且不能接受根治性放化疗的局部晚期（IIIB/IIIC 期）、转移性（IV 期）非鳞状非小细胞肺癌的患者，患者在入组前证实存在 EGFR 激活突变阳性且既往接受过 EGFR-TKI 治疗后进展，患者必须至少有一个根据 RECIST v1.1 定义的可测量病灶；研究主要排除了鳞状非小细胞肺癌和小细胞肺癌、ECOG 评分 ≥ 2 分、存在有症状的中枢神经系统转移、存在活动性自身免疫性疾病、间质性肺炎、严重的心脑血管疾病以及有活动性感染的患者。

以患者既往接受第 3 代 EGFR-TKI 治疗情况（接受 vs 未接受）和患者基线脑转移情况（存在 vs 不存在）为分层因子，按 1：1 的比例随机分配到 2 个治疗组：

·试验组：依沃西单抗（20 mg/kg，Q3W） + 培美曲塞（500 mg/m2，Q3W） + 卡铂（AUC5，Q3W），共 4 个周期（每 3 周为 1 个给药周期），之后依沃西单抗（20 mg/kg，Q3W） + 培美曲塞（500 mg/m2，Q3W）维持治疗。

·对照组：安慰剂（Q3W） + 培美曲塞（500 mg/m2，Q3W） + 卡铂（AUC5，Q3W），共 4 个周期（每 3 周为 1 个给药周期），之后安慰剂（Q3W） + 培美曲塞（500 mg/m2，Q3W）维持治疗。

患者在随机入组后的前 54 周内，以每 6 周（±7 天）进行一次肿瘤评估，54 周以后每 12 周（±7 天）进行一次肿瘤评估。直至出现无法耐受的毒性、研究者判断不再有临床获益（根据 RECIST v1.1 影像评估和临床状况等综合判断）、或满足方案中其它终止治疗的标准，以先发生者为准。

本研究共计有 322 例患者成功随机。患者中位年龄为 59.5 岁，男性患者占比为 48.4%，临床 IV 期患者占比为 97.5%，从未吸烟的患者占比为 70.5%，基线存在脑转移的患者占比为 22.4%，ECOG 为 1 分的患者占比为 82.0%。所有患者入组前均接受过 EGFR-TKI 治疗，其中接受过 3 代 EGFR-TKI 的患者占比为 85.7%（仅用过 3 代的占比为 33.2%，用过 1/2 代和 3 代的占比为 52.5%），仅用过 1/2 代 EGFR-TKI 的患者占比为 14.3%。

本研究的主要疗效终点为独立影像评估委员会（IRRC）基于意向治疗分析（ITT）集根据 RECIST v1.1 评估的 PFS。次要疗效终点包括客观缓解率（ORR）疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、至缓解时间（TTR）和总生存期（OS）。

截止 2023 年 03 月 10 日，中位随访时间为 7.9 月（95%CI：7.5-24.0 月），关键有效性结果总结见表 3，IRRC 评估 PFS 的 Kaplan-Meier 曲线见图 1。

截止 2023 年 06 月 25 日，共观察到 96 例 OS 事件，本次试验组和对照组分别为 43 例和 53 例。与对照组相比，试验组观察到 OS 有明显的延长趋势降低死亡风险 28%（HR = 0.72；95%CI：0.48-1.09）。

截止 2023 年 12 月 31 日，共观察到 167 例 OS 事件，超过 50% 的数据成熟度，试验组和对照组分别为 77 例和 90 例。与对照组相比，试验组观察到 OS 有明显的延长趋势，降低死亡风险 20%（HR = 0.8；95%CI：0.59，1.08）。如果把接受了新的的免疫检查点抑制剂治疗的作为删失处理，补充分析显示，试验组观察到 OS 有明显的延长趋势，降低死亡风险 23%（HR = 0.77；95%CI：0.56-1.07）。OS 的 Kaplan-Meier 曲线见图 2。

依沃西单抗的药代动力学数据来自于 7 项临床研究，受试者接受剂量为 0.3、1、3、5、10、20、30 mg/kg Q2W 或者 3、10、20、30 mg/kg 3W 的依沃西单抗；其中 647 例受试者纳入群体药代分析。

吸收

依沃西单抗采用静脉输注方式给药，药物直接进入血液循环。

分布

基于群体药代分析，依沃西单抗单次给药后平均分布容积（Vz）为 4.57L。

消除

基于群体药代分析，依沃西单抗的清除率随时间降低，基线清除率为 0.461L/day，清除率最大降低值为 26.0%，稳态清除率为 0.334L/day；稳态时消除半衰期（t1/2）为 9.85 天。

单次静脉输注依沃西单抗后，在 3.0 mg/kg 至 30.0 mg/kg 剂量范围内，暴露量基本随剂量成比例增加；多次静脉输注依沃西单抗（20 mg/kg，每 3 周 1 次）后，于第 15 周基本达到稳态，稳态下的平均峰浓度（Cmax，ss）为 500 μg/mL，平均血药浓度（Cavg，ss）为 191 μg/mL，平均谷浓度（Cmin，ss）为 78.5 μg/mL，平均蓄积比为 1.29。

特殊人群药代动力学

尚未开展特殊人群的药代动力学临床研究。基于群体药代分析，基线体重（31.0-155 kg）、年龄（24-76 岁）以及性别对依沃西单抗的药代动力学特征均没有临床显著性影响。

肾功能不全

基于群体药代分析，轻度（60 mL/min ≤ CLCr<90 mL/min）或中度（30 mL/min ≤ CLCr<60 mL/min）肾功能不全未对药代动力学产生显著影响。尚无重度肾功能不全的受试者数据。

肝功能不全

基于群体药代分析，轻度肝功能不全（1.0 × ULN<基线总胆红素 ≤ 1.5 × ULN 或者基线总胆红素 ≤ ULN 并且基线谷草转氨酶>ULN）未对药代动力学产生显著影响。尚无中度或重度肝功能不全的受试者数据。

注射剂

100mg（10mL)/瓶

中硼硅玻璃管制注射剂瓶、注射制剂用溴化丁基橡胶塞，1瓶/盒。

2-8℃避光保存、运输。

2100

18个月

国药准字S20240020