圣瑞沙说明书

Rilertinib Mesylate Tablets

甲磺酸瑞厄替尼

化学名称：N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯酰胺甲烷磺酸盐

化学结构式：

分子式：C₃₁H₃₇N₇O₂·CH₄SO₃

分子量：635.78

辅料：微晶纤维素、乳糖、低取代羟丙纤维素、滑石粉、硬脂酸镁、薄膜包衣预混剂（胃溶型）。

本品为淡黄色至深黄色薄膜衣片，除去包衣后显类白色至淡黄色。

本品适用于既往经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的治疗。

本品应在具有丰富经验的肿瘤专科医生指导下使用。

在使用本品治疗前，首先需要明确EGFR T790M突变状态。应采用经批准的检测方法确定存在EGFR T790M突变。

剂量及给药方法

本品推荐剂量为200mg，每天一次口服使用，直至出现疾病进展或无法耐受的毒性。

本品空腹或餐后服用均可。建议每天大致同一时间服用，整片吞服，并用一整杯水送服，不要咀嚼或压碎。如果漏服本品1次，若距离下次服药时间大于12小时，则应补服本品。

剂量调整

根据患者个体的安全性和耐受性，可暂停用药或减量。如果需要减量，则剂量应减至100mg，每天一次。

出现不良反应后的减量原则详见表1。

表 1 甲磺酸瑞厄替尼的剂量调整建议

特殊人群

无需因为患者的年龄、体重、性别和吸烟状态对剂量进行调整。

肝功能损害

轻度肝功能损害患者无需进行剂量调整。中重度肝功能损害患者使用本品的安全性和有效性尚不明确。中重度肝功能损害患者应慎用本品。

肾功能损害

轻中度肾功能损害患者无需进行剂量调整。重度肾功能损害患者使用本品的安全性和有效性尚不明确。患有重度或终末期肾功能损害的患者应慎用本品。

本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能由甲磺酸瑞厄替尼（以下简称“瑞厄替尼”）引起的不良反应及其近似的发生率。由于临床试验是在各种不同的限制条件下进行的，在一个临床试验中观察到的不良反应发生率不能与另一个临床试验中观察到的不良反应发生率直接比较，也可能不能反映该产品在临床实践中的实际发生率。

对来自瑞厄替尼的一项 III 期随机对照多中心临床试验（SHC013-III-01；一线治疗）和一项II期多中心临床试验（SHC013-II-01；二线治疗）的数据进行汇总分析。两项试验总计有478例晚期NSCLC患者接受本品治疗，所有患者均暴露于200mg（每天一次）剂量水平。

在200 mg剂量水平，常见的（≥10%）不良反应为胃肠系统疾病（腹泻52.5%和恶心11.7%）、血液及淋巴系统疾病（贫血10.7%）和皮肤及皮下组织类疾病（皮疹10.7%）。4.8%的患者发生了严重不良反应。

在478例患者中，不良反应导致13.2%的患者暂停治疗，导致暂停治疗的不良反应（≥1%）为血肌酸磷酸激酶升高（2.3%）、腹泻（2.1%）、恶心（1.0%）和呕吐（1.0%）；1.9%的患者因不良反应而减量，所有导致减量的不良反应发生率均<1%；1.3%的患者因不良反应而永久停药。

常见的（≥10%）实验室检查异常包括血肌酸磷酸激酶升高（24.3%）、白细胞计数降低（14.2%）、血肌酐升高（13.2%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（13.0%）、丙氨酸氨基转移酶升高（12.3%）、血肌酸磷酸激酶MB升高（10.9%）和血小板计数降低（10.7%）。临床试验中接受瑞厄替尼200mg剂量治疗发生的常见（≥10%）不良反应详见表2。

表 2 临床试验中接受瑞厄替尼200mg剂量治疗发生的常见（≥10%）不良反应

重要不良反应

血肌酸磷酸激酶升高

接受本品200 mg治疗的478例患者中，有116例（24.3%）患者发生血肌酸磷酸激酶升高，其中1级有57例（11.9%），2级有42例（8.8%），3级有12例（2.5%），4级有5例（1.0%）。有11例（2.3%）患者暂停本品治疗，3例（0.6%）患者进行了减量。未发生血肌酸磷酸激酶升高的严重不良反应，未导致终止本品治疗或退出试验。

腹泻

接受本品200mg治疗的478例患者中，有251例（52.5%）患者发生腹泻，其中1级有163例（34.1%），2级有80例（16.7%），3级有7例（1.5%）。有10例（2.1%）患者暂停本品治疗，2例（0.4%）患者进行了减量。未发生腹泻的严重不良反应，未导致终止本品治疗或退出试验。

QT间期延长

接受本品200mg治疗的478例患者中，有30例（6.3%）患者发生心电图QT间期延长，其中1级有24例（5.0%），2级有3例（0.6%），3级有3例（0.6%）。有1例（0.2%）患者暂停本品治疗，在停药后恢复正常。未发生心电图QT间期延长的严重不良反应，未导致患者降低剂量、终止本品治疗或退出试验。

心肌收缩力改变

本品临床研究中，200mg剂量水平且具有基线和至少1次LVEF心功能访视随访评估的患者中，1例（0.2%）患者发生LVEF绝对值相对基线下降>10%且绝对值<50%，该患者无临床症状及不适，维持原剂量继续用药后自行恢复至正常。200mg剂量水平有2例（0.4%）患者发生1级心力衰竭，未行特殊处理。无患者因心肌收缩力改变暂停给药、降低剂量或退出研究。

间质性肺病

接受本品200mg治疗的478例患者均未发生间质性肺病。

眼部疾病

接受本品200mg 治疗的478例患者中，有10例（2.1%）患者发生眼器官疾病，表现为视物模糊、干眼症和眼痛等。其中1级有9例（1.9%），2级有1例（0.2%），未发生眼器官疾病的严重不良反应，无患者改变本品治疗。

对本品活性成份或任何一种辅料过敏者，禁用本品。

EGFR T790M突变状态的评价

当考虑使用本品治疗时，首先需要明确EGFR T790M突变阳性状态。应采用经批准的检测方法，对采自肿瘤组织样本的DNA或血浆中循环肿瘤DNA（ctDNA）进行检测。

通过肿瘤组织或血浆ctDNA检测后，如果EGFR T790M突变状态为阳性，则提示可使用本品治疗。然而，如果使用的是血浆 ctDNA检测，且结果为阴性，由于血浆检测结果可能会出现假阴性，建议在可能的情况下进行肿瘤组织检测。

血肌酸磷酸激酶升高

对于血肌酸磷酸激酶升高>5倍正常值上限（CTCAE≥3级）的患者，医师应建议患者立即报告是否存在不明原因的肌肉疼痛、肌肉压痛、肌肉抽搐或肌肉无力等肌肉症状，根据患者的情况进行相应的剂量调整。同时应密切监测患者的血肌酸磷酸激酶、肌红蛋白、肾功能（如血肌酐、血尿素氮和尿蛋白）、体温及血钾，建议每周检测一次。

瑞厄替尼与下列药物合用有可能增加血肌酸磷酸激酶升高和/或肌肉症状的风险，包括具有升高血肌酸磷酸激酶的药物（如他汀类药物）和 CYP3A4 酶强抑制剂类药物（如克拉霉素等大环内酯类抗菌药物、伊曲康唑等三唑类抗真菌药物和洛匹那韦等抗人类免疫缺陷病毒的蛋白酶抑制剂）。

QT间期延长

QTc间期延长可导致室性快速性心律失常（如尖端扭转性室性心动过速）或猝死的风险增加。本品临床研究中排除了心脏节律或传导方面有临床显著异常的患者（如QTcF间期>470ms）。患有先天性长QT间期综合征的患者应避免使用本品。伴有充血性心力衰竭、电解质异常或使用已知能够延长QT间期药物的患者应定期接受心电图或电解质的监测。至少两次独立心电图检测提示QTc间期>500ms的患者应进行剂量调整。QT间期延长合并下列任何一种情况的患者需永久停用本品：尖端扭转性室性心动过速、多形性室性心动过速或严重心律失常的症状或体征。

心肌收缩力改变

对于有已知心血管风险及存在可能影响LVEF情况的患者，需要考虑监测心脏功能，包括在基线和服药期间测定LVEF。对于本品治疗期间出现心脏事件相关症状和体征的患者，需要考虑心脏监测包括LVEF测定。

间质性肺病（ILD）

本品临床研究中，排除了既往存在ILD病史、药物诱导性ILD、需要类固醇激素治疗的放射性肺炎及临床存在活动性ILD证据的患者，无此类患者使用本品的数据。本品在200mg剂量水平未出现间质性肺病。

对于用药过程中出现肺部症状（呼吸困难、咳嗽或发热等）急性发作和/或不明原因加重的患者，应排除ILD。在查找病因期间，应暂停使用本品。如果确诊为ILD，则应永久停用本品，并采取必要的治疗措施。

对驾驶和操作机器能力的影响

瑞厄替尼对驾驶和操作机器能力影响的研究尚未开展。由于可能出现乏力和头晕等不良反应，建议患者在服用本品期间驾驶或操作机器应谨慎。

在I期临床研究期间，有部分患者每天服用瑞厄替尼的剂量达到240mg（6例）、300mg（3例）和400mg（1例），在300mg及400mg均出现3级的血肌酸磷酸激酶升高。I期临床研究中，接受每天240mg、300mg和400mg本品的患者发生血肌酸磷酸激酶升高和心电图QT间期延长的频率和严重程度较200mg剂量水平出现了增加。尚未出现本品过量用药的临床情况。若发生药物过量时，对患者进行密切监测，并根据临床需要给予合理治疗。

小于18周岁的儿童或青少年使用本品的有效性和安全性尚不明确。本品临床研究中，200mg剂量水平的478例患者中，有209例（43.7%）患者的年龄≥65 岁。目前的临床研究数据表明，老年患者的安全性特征与总体人群无明显差异，在医生指导下使用时无需进行剂量调整。目前尚无妊娠女性使用本品的数据，对胎儿可能的安全性风险目前不详。根据作用机制，妊娠女性使用本品时可能对胎儿造成危害。目前尚不明确本品或其代谢产物是否会通过人的乳汁排泄。建议本品治疗期间及末次给药后至少3个月内停止哺乳。

CYP3A4强抑制剂

本品主要由CYP3A4酶代谢，临床研究显示本品与CYP3A4强抑制剂联用会导致暴露量显著增加，治疗期间应避免使用对CYP3A4 酶有强抑制作用的药物（如克拉霉素等大环内酯类抗菌药物、伊曲康唑等三唑类抗真菌药物和洛匹那韦等抗人类免疫缺陷病毒的蛋白酶抑制剂）。PBPK模型结果表明，本品与中效CYP3A4抑制剂联用会显著增加本品的暴露量，不建议与中效CYP3A4抑制剂联合使用；与弱效CYP3A4抑制剂联用时不会显著增加本品暴露量，可合并使用。

CYP3A4诱导剂

临床研究显示本品与CYP3A4强诱导剂联用会导致暴露量显著降低，治疗期间应避免使用对CYP3A4酶有强诱导作用的药物（如利福平、卡马西平、苯妥英钠和圣约翰草等）。生理药代动力学（PBPK）模型结果表明本品与中效CYP3A4诱导剂联用会显著降低本品的暴露量，不建议联合使用。

其他

临床前研究显示本品为乳腺癌耐药蛋白（BCRP）和P-糖蛋白（P-gp）底物的可能性小或非底物，故临床上本品与BCRP和P-gp的强诱导剂或强抑制剂联合使用时，发生药物相互作用的风险较小。临床前研究中，本品对BCRP有一定抑制作用（半数抑制浓度IC50为3.42μM），对P-gp的转运活性无明显抑制作用，故临床上本品与BCRP的底物药物联合使用可能存在一定影响。本品治疗期间应慎用为 BCRP 敏感底物的窄治疗窗药物。如果患者合并服用了这类药物，应对其安全性进行密切观察。

南京圣和药业股份有限公司

86901583000930

瑞厄替尼是EGFR激酶抑制剂，对EGFR耐药或激活突变（T790M、L858R和 Del 19）具有不可逆抑制作用。瑞厄替尼对上述突变EGFR的抑制作用较野生型EGFR强，对于携带上述相关突变的肿瘤细胞抑制作用亦强于野生型肿瘤细胞。

遗传毒性

瑞厄替尼及其代谢产物Imp2的Ames试验、中国仓鼠肺成纤维（CHL）细胞染色体畸变试验和体内骨髓微核试验结果均为阴性。

生殖毒性

大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验中，雄性大鼠自交配前4周至交配结束解剖、雌性大鼠自交配前2周至妊娠第7天，每天1次经口给予瑞厄替尼5、15、50mg/kg。给药剂量为50mg/kg（以体表面积计，约为临床推荐剂量200mg/天的2.5倍）时，雌鼠可见摄食量降低；生殖毒性主要表现为性周期紊乱率升高、子宫脏器重量及系数降低；早期胚胎发育毒性主要表现为胎盘重量及活胎总重降低，活胎数、着床数降低，早期吸收胎数、着床后丢失率、有吸收胎孕鼠百分率升高。

大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠经口给予瑞厄替尼5、20和80mg/kg。给药剂量为80mg/kg[以暴露量（AUC）计，约为临床推荐剂量200mg/天原型药物的57倍，代谢产物Imp3的4.55倍]时，可见母体毒性，主要表现为孕鼠死亡、体重、体重增重及摄食量降低；胚胎-胎仔发育毒性主要表现为早期吸收胎数、有吸收胎及死胎孕鼠百分率升高，胎鼠总重及均重、身长及尾长降低，胎鼠骨骼发育延迟（胸骨节骨化数降低，第5~6胸骨节未骨化率升高、头顶骨及头顶间骨未骨化率升高、枕骨分级Ⅳ阶段百分率降低）。≥20 mg/kg剂量[以暴露量（AUC）计，约为临床推荐剂量200mg/天原型药物的9.1倍，代谢产物Imp3的0.5倍]可见一定胚胎-胎仔发育毒性，主要表现为早期吸收胎数、有吸收胎孕鼠百分率升高。

兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠兔经口给予瑞厄替尼1.5、7.5和30mg/kg。给药剂量为30mg/kg[以暴露量（AUC）计，约为临床推荐剂量200mg/天原型药物的1.63倍，代谢产物Imp3的1.0倍]时，可见一定的胚胎-胎仔发育毒性，主要表现为早期吸收胎数、着床后丢失率、有吸收胎及死胎孕兔百分率升高，怀孕子宫重、活胎数、妊娠率降低。≥7.5mg/kg 剂量[以暴露量（AUC）计，约为临床推荐剂量200mg/天原型药物的0.35倍，代谢产物Imp3的0.16倍]可见有死胎孕兔百分率升高。

致癌性

尚未开展瑞厄替尼的致癌性研究。

既往接受过EGFR TKI治疗并具有T790M阳性的NSCLC患者（SHC013-II-01）

SHC013-II-01的关键单臂评估阶段中，共入组227例既往经第一/二代EGFR TKI治疗进展并伴有EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者。所有患者服用本品剂量为200mg，每天一次，直至疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。该研究的主要疗效终点为根据实体瘤疗效评价标准1.1版（RECIST1.1）由独立影像评审委员会（IRC）的客观缓解率（ORR）。次要疗效终点包括疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DoR）、肿瘤缓解深度（DepOR）和总生存期（OS）。

227例患者的基线特征为：平均年龄62.0岁（范围35~87岁）；平均体质指数23.26kg/m2（范围14.2~31.2kg/m2）；其中男性 42.7%，女性 57.3%；均为亚裔人种；74.4%的患者从不吸烟，25.6%患者有吸烟史；98.2%的患者为腺癌；所有患者均具有 EGFR T790M突变，其中63.4%的患者伴19外显子缺失，30.4%伴L858R 突变，4.0%存在L858R和19外显子缺失共突变，1.3%患者存在其他突变，0.9%患者无EGFR敏感突变；8.8%的患者ECOG评分为0分，87.2%为1分，4.0%为2分；35.2%的患者伴有脑转移。该研究的中位随访时间为18.0个月。

表3汇总了瑞厄替尼II期研究中由IRC评估的整体有效性数据，包括ORR、DCR、mPFS、mDoR和mOS。

脑转移患者的疗效数据

在EGFR-T790M突变阳性的非小细胞肺癌227例患者中，入组了80例基线有脑转移的患者，经IRC确认的脑转移受试者ORR为56.3%（95%CI：44.7%，67.3%）。其中经IRC评估有31例患者存在基线可测量脑转移病灶，纳入颅内疗效分析集（cEFR）， 根据RECISTv1.1标准评估有11例患者出现缓解，颅内肿瘤客观缓解率（CNS ORR）为35.5%（95%CI：19.2%，54.6%），颅内疾病控制率（CNS DCR）为93.5%（95%CI：78.6%，99.2%），颅内中位疾病缓解持续时间（CNS mDoR）为11.0个月（95%CI：4.7，NA），中位生存期（mOS）为25.9个月（95%CI：10.9，NA）。

SHC013-III-01研究是一项随机、双盲、阳性药物为对照的多中心III期临床试验，在既往未接受过系统治疗的EGFR敏感突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者中，评价瑞厄替尼（200mg，每天一次）对比吉非替尼（250mg，每天一次）的有效性和安全性。目前该研究已完成受试者入组并达成主要终点。

片剂

100mg（按C₃₁H₃₇N₇O₂计）

口服固体药用高密度聚乙烯瓶、口服药用聚丙烯压旋盖及药用聚酯/铝/聚乙烯封口垫片包装。30片/瓶。

遮光，密封，不超过25℃保存。请将本品放在儿童不能接触的地方。

18个月。

国药准字H20240020