金立希说明书_医药百科

金立希说明书

Xeligekimab Injection

药品成分：

赛立奇单抗

化学成分：

由中国仓鼠卵巢细胞（CHO细胞）生产的重组全人源抗白细胞介素-17A（IL-17A）单克隆抗体。

辅料：组氨酸、盐酸组氨酸、海藻糖、甲硫氨酸、聚山梨酯80和注射用水。

性状：

本品为无色至浅黄色的液体，可带轻微乳光。

适应症：

本品用于治疗适合系统治疗或光疗的中度至重度斑块状银屑病成人患者。

用法用量：

应在具有诊断和治疗本品适应症经验的医师指导和监督下使用。

给药剂量

银屑病

本品推荐剂量为每次200mg，分别在第0、2、4、6、8、10和12周给药，后续每4周给药一次。

200mg分2针给药，每针100mg。

给药方法

本品应皮下注射给药。如可能，应避免在银屑病皮损部位进行注射。

在医疗卫生专业人员认可的情况下，患者接受皮下注射技术培训后可自行注射本品。医生应确保对患者进行适当的随访，并指导患者使用。包装说明书中包含全面的使用说明。

特殊人群

肝损伤、肾损伤

本品尚未在此类患者人群中开展过正式研究。

群体药代动力学（PopPK）分析未发现肝肾功能对药代动力学参数有显著影响。

老年人群

目前本品暴露年龄范围18~70岁，PopPK分析未发现年龄对药代动力学参数有显著影响，老年人群建议在医生指导下使用。

儿童人群

本品尚无在儿童及青少年患者中（<18岁）的数据。

不良反应：

安全性特征总结

接受赛立奇单抗注射液的总暴露人群达到1509例，主要为银屑病患者、中轴型脊柱关节炎患者及健康受试者，累计暴露727.6患者年。银屑病适应症中临床推荐剂量下（分别在第0、2、4、6、8、10和12周给药，后续每4周给药一次）银屑病患者中暴露时间1年为300人。

本品最常报告的药物不良反应（ADR）是上呼吸道感染和注射部位反应。

不良反应列表

按MedDRA系统器官分类列出来自临床研究报告的药物不良反应（ADR）。在每个系统器官类别中，按发生频率降序排列ADR；在同一频率组中，按严重程度降序排列。

每个ADR的相应频率分类基于以下惯例：十分常见（≥1/10）；常见（≥1/100至<1/10）；偶见（≥1/1000至<1/100）；罕见（≥1/10000至<1/1000）；十分罕见（<1/10000）。

在一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验（项目编号：GR1501-004）中，评价了赛立奇单抗在中度至重度斑块状银屑病成人患者中的疗效和安全性。12周内常见不良反应列表如下：

表1 III期临床试验≥2%不良反应列表

III期临床试验（GR1501-004）至60周安全性随访发生率≥5%不良反应包括：上呼吸道感染9.0%（37/413），湿疹6.3%（26/413），高脂血症5.8%（24/413），注射部位反应9.9%（41/413）。随着累计暴露量增加、暴露时间延长，不良反应发生率有所增加，但不良反应种类和严重程度情况与0~12周相似，绝大多数仍为轻度或中度，无明显随暴露时间延长而级别加重的不良反应。

特定不良反应的描述

基于至少接受过1剂本品治疗的664例中度至重度斑块状银屑病患者[含一项III期临床试验413例，一项II期临床试验235例，两项I期试验分别为40例和16例]，超过90%患者用药时间＞6个月，中位暴露时间为335.0天，累计暴露505.2患者年。

注射部位反应

在斑块状银屑病的III期临床试验（GR1501-004）中，临床推荐剂量下12周试验组注射部位反应发生率为9.3%（26/281）、安慰剂组为1.4%（2/139），60周试验组注射部位反应发生率为9.9%（41/413）。664例接受赛立奇单抗治疗的银屑病患者暴露汇总分析提示，10.2%（68/664）患者报告注射部位反应，绝大多数为轻度。最常见表现是红斑、红肿、硬结和疼痛，通常持续时间较短，总体反应轻，未导致停用本品。

感染

在斑块状银屑病的III期临床试验（GR1501-004）中，12周内赛立奇单抗组和安慰剂组感染的发生率分别为12.8%与6.5%：赛立奇单抗组中有1例为重度，其余均为轻中度，对症治疗后均可缓解或痊愈，无需暂停用药。

664例接受赛立奇单抗治疗的银屑病患者暴露汇总分析提示，28.9%患者报告了感染类不良反应，绝大多数为轻度或中度，不良反应主要为上呼吸道感染，总体安全性良好。所有感染相关的不良反应中严重程度为重度（CTCAE5.0 标准）的有3例（约0.5%）。

免疫原性

在斑块状银屑病的III期临床试验（GR1501-004）中，受试者接受赛立奇单抗长期治疗随访（0~60周），基线阴性、用药后出现抗药抗体的受试者比例为8.9%（35/395），抗体滴度均较低，其中1例（0.25%）受试者被检出一过性的中和抗体。

中性粒细胞减少

在斑块状银屑病的III期临床试验（GR1501-004）中，12周内赛立奇单抗组和安慰剂组均未有报道中性粒细胞减少不良反应。

664 例接受赛立奇单抗治疗的银屑病患者暴露汇总分析提示，3例患者报告了中性粒细胞减少不良反应，其中2例轻度降低（正常值下限~1.5*10⁹/L），1例中度降低（1.0~1.5*10⁹/L）。无剂量依赖性，与感染不存在时间关系。没有更严重的中性粒细胞减少的病例报告。通常，中性粒细胞减少不需要停用赛立奇单抗。

禁忌：

对活性成份或任何辅料存在严重超敏反应者。

具有重要临床意义的活动性感染（例如活动性结核病）。

注意事项：

感染

本品可能会增加感染的风险，临床试验中，接受本品治疗的患者中观察到感染的发生，绝大多数为轻中度。

对于存在慢性感染或复发性感染病史的患者，应谨慎使用本品。应指导患者在出现提示感染的体征或症状时，咨询医生意见。若患者对抗感染标准治疗无应答或感染加重，应密切监测并停止使用本品。在感染消退前请勿恢复使用。

在开始本品治疗前，应对患者的结核病（TB）感染情况进行评估。活动性结核病患者不得使用本品。对于潜伏性结核病患者，接受本品治疗应考虑进行抗结核治疗。

超敏反应

临床试验中尚未观察到赛立奇单抗严重超敏反应报告。如果发生严重超敏反应，应立即停止使用本品并开始适当的治疗。

炎症性肠病（包括克罗恩病、溃疡性结肠炎）

患有炎症性肠病的患者应慎用本品。本品临床试验中报道2例炎症性肠病（包括1例新发溃疡性结肠炎）。应对接受本品治疗的炎症性肠病患者进行密切监测。

免疫接种

赛立奇单抗不应与活疫苗一起使用。无针对活疫苗应答影响的数据。

处置和其他操作的特殊注意事项

必须仔细遵循包装说明书中的预充式注射器使用说明。预充式注射器仅供一次性使用。如果本品出现颗粒或溶液混浊和/或明显棕色，则不应使用。不得使用经过冷冻的赛立奇单抗注射液。任何未使用的药品或废料应按照要求进行处理。

药物过量：

在临床试验中皮下注射剂量300mg多次给药时未见剂量限制性毒性，未发生任何严重不良事件。如果发生药物过量，建议监测患者不良反应的任何体征或症状，必要时采取适当的对症治疗。

用药人群：

尚未确定本品在18岁以下患者中的安全性和有效性。无需调整剂量。目前尚无在孕妇中使用本品的研究数据。动物研究未发现赛立奇单抗鼠源类似物对妊娠、胎仔/胎儿发育具有直接或间接不良影响。由于动物生殖研究不能完全预测人体反应情况，最好避免在妊娠期间使用本品。目前尚不清楚赛立奇单抗是否在人乳汁中分泌或在摄入后全身吸收。动物实验发现，在ICR小鼠中观察到乳汁中存在低水平的赛立奇单抗鼠源类似物，同时基于免疫球蛋白可通过母乳分泌，哺乳期妇女应慎用本品。

药物相互作用：

尚未进行正式的体内药物-药物相互作用研究。尚未报道IL-17在调节CYP450酶中的作用。然而，慢性炎症期间某些CYP450酶的形成受到细胞因子水平增加的抑制。因此，抗炎治疗，例如使用IL-17A抑制剂赛立奇单抗，可能导致CYP450水平正常化，致使合并使用的CYP450代谢药物的暴露量降低。因此，不能排除对具有较窄治疗窗、需要个体化剂量调整的CYP450底物（例如华法林）存在有临床意义的作用。接受本品治疗时，需关注联合使用的其它经肝药酶代谢药物的暴露情况，必要时调整剂量。

生产企业：

重庆智翔金泰生物制药股份有限公司

药品本位码：

86982711000015

药理作用：

赛立奇单抗是一种全人源的 IgG4 单克隆抗体，能够与细胞因子白介素 17A（IL-17A）发生特异性结合并抑制后者与 IL-17 受体的相互作用。IL-17A 是一种参与正常炎症及免疫应答的天然细胞因子。赛立奇单抗对促炎细胞因子与趋化因子的释放都具有抑制作用。

【临床药理】

作用机制

赛立奇单抗能够与炎性细胞因子白介素 17A（IL-17A）发生特异性结合，阻断其与 IL-17 受体的相互作用，抑制下游促炎细胞因子与趋化因子的释放，抑制炎症的发生和发展。

遗传药理学

目前尚无本品的遗传药理学相关研究资料。

毒理研究：

生殖毒性

食蟹猴连续 26 周每周一次皮下注射赛立奇单抗 15、50、150 mg/kg，未见对生殖器官、月经周期或精子生成等生育力指标的影响。未进行食蟹猴交配试验考察生育力。小鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验显示，赛立奇单抗鼠源类似物 15、50、150 mg/kg 未见对生育力以及早期胚胎发育的影响。小鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，赛立奇单抗鼠源类似物 15、50、150 mg/kg 未见对妊娠小鼠和胚胎-胎仔发育的毒性。小鼠围产期发育毒性试验中，赛立奇单抗鼠源类似物 15、50、150 mg/kg 未见对围产期发育的影响。赛立奇单抗鼠源类似物可穿过小鼠胎盘屏障转运至胎仔，也可透过血乳屏障。

致癌性

目前尚未通过动物研究评估赛立奇单抗的致癌性或遗传毒性。已发表文献中抑制 IL-17A 活性对癌变风险的潜在效应的结论并不一致。某些已发表文献提出，IL-17A 直接促进癌症细胞侵袭，而其他报告则提出 IL-17A 促进 T 细胞介导的肿瘤排斥作用。通过中和抗体作用耗竭 IL-17A 对小鼠的肿瘤生长具有抑制作用。目前小鼠模型试验研究结果与人类恶性肿瘤发病风险之间的相关性尚不明确。

临床试验：

银屑病

在一项随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床试验（GR1501-004）中，评价了本品在中度至重度斑块状银屑病成人患者中的疗效和安全性。临床试验按 2：1 随机入组至赛立奇单抗组及安慰剂组，12 周以后安慰剂组患者全部接受本品治疗。

本临床试验入组 420 例患者，既往接受过包括局部治疗、传统系统治疗、光疗、生物制剂等在内的一种或多种银屑病治疗方案，其中约 12.9% 的患者接受过生物制剂治疗。

赛立奇单抗组与安慰剂组人口学及疾病等基线特征可比。赛立奇单抗组平均 PASI 总分为 22.2 分，中位值为 20.1 分（范围：12-51 分）；安慰剂组平均 PASI 总分为 22.1 分，中位值为 18.9 分（范围：12-64.4 分）。试验将第 12 周达到 PASI75 的受试者比例、第 12 周达到 PGA（0-1）的受试者比例作为主要评价指标。

第 12 周疗效评价

第 12 周试验组与安慰剂组 PASI75 应答率分别为 90.7%vs8.6%，PGA（0-1）分别为74.4%vs3.6%。

此外，PASI 总分的下降、PGA 评分的下降都可观察到给药后不同时间点试验组较对照组有显著提高。

PASI 总分的下降、PGA 评分的下降自用药后第 2 周起，试验组较对照组即出现显著的统计学差异；在第 6 周即有超过 60% 受试者达到 PASI75；提示赛立奇单抗起效迅速。

第 52 周疗效评价

第 12 周后赛立奇单抗组以 Q4W 进行给药，末次给药时间为第 48 周。安慰剂组患者均开始接受本品治疗，第 12 周至第 24 周以 Q2W 进行给药，后续 Q4W 给药，末次给药时间为第 48 周。

第 52 周疗效结果见表 4。

安慰剂组 12 周后改用本品，疗效改善趋势与试验组一致。

生活质量指数和患者报告结局

皮肤病生活质量指数（DLQI）评分和瘙痒严重程度 NRS 评分历时性分析提示：试验组改善水平在第 12 周基本稳定并持续至 52 周；安慰剂组 12 周后改用本品，改善趋势与试验组一致。

通过哥伦比亚-自杀严重程度评定量表评估，本试验接受本品治疗的患者均未有自杀意念和自杀行为的报告。

复发和反跳

试验期间复发情况：52 周内，试验组复发 1 例（0.4%）；60 周内，试验组复发 4 例（1.4%）。试验组复发的 4 例受试者中，有 3 例为末次给药停药 12 周后复发，考虑为银屑病自然病程复发，而非停药后的反应，另 1 例受试者治疗期间仅一过性达到复发标准，后续治疗恢复疗效。结果提示赛立奇单抗治疗期间复发风险低。试验末次给药停药 12 周后未观察到反跳。

综上，赛立奇单抗 52 周长期治疗临床应答、症状和生活质量持续改善，并维持较高应答水平。长期用药复发率低，多为银屑病自然病程导致复发，无反跳现象。

强直性脊柱炎

在一项随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床试验（GR1501-007）中，评价了本品在强直性脊柱炎成人患者中的疗效和安全性。受试者按 1：1：1 随机入组至安慰剂组、100 mg 组、200 mg 组。在核心治疗期前 4 周 Q2W 给药（W0、W2、W4），后续 Q4W 给药（W8、W12）。16 周以后对于赛立奇单抗治疗组受试者，继续按 Q4W 给药（W16、W20、W24、W28），原安慰剂组患者按 1：1 随机分配至 100 mg 组、200 mg 组全部按 Q4W 给药（W16、W20、W24、W28）接受本品治疗。

本临床试验入组 465 例患者，既往接受过包括非甾体抗炎药、传统改善病情的抗风湿药、生物制剂等在内的一种或多种治疗方案。其中约 40.2% 的受试者既往接受过生物制剂治疗，各组比例相近。

安慰剂组与 100 mg 组、200 mg 组人口学及疾病等基线特征可比，三组 BASDAI 评分（均值±标准差）分别为 5.65±1.201、5.66±1.091、5.52±1.089，脊柱疼痛 NRS 评分（均值±标准差）分别为：6.2±1.43、6.3±1.31、5.9±1.35。试验将第 16 周达到 ASAS20 的受试者比例作为主要评价指标。

第 16 周疗效评价

第 16 周安慰剂组与 100 mg 组 ASAS20 应答率分别为 35.9%vs65.8%，100 mg 组相对于安慰剂组有显著性差异。

强直性脊柱炎患者接受赛立奇单抗治疗后，起效迅速，早在给药后首次访视（第 2 周），100 mg 组较安慰剂组 ASAS20 应答展现出显著优势（P＜0.001），对于更高水平的应答 ASAS40，第 4 周起也展现出与安慰剂组显著的统计学差异（P＜0.001）。

第 32 和 48 周疗效评价

受试者末次给药时间为第 28 周，长期疗效维持观察到第 48 周，试验组长期疗效维持结果见表 6。

生活质量指数和患者报告结局

给药之后，多项疾病活动度和功能指标的评分也持续降低，较安慰剂组改善明显。

药代动力学：

在强直性脊柱炎患者中观察到的 PK 特征与斑块状银屑病患者中表现的 PK 特征相似。

吸收

斑块状银屑病患者在 10 mg 至 200 mg 范围内单次皮下注射赛立奇单抗后 7-12 天达到平均峰浓度。单次皮下注射 200 mg 赛立奇单抗后，峰浓度（Cmax）均值为 16.66±7.30 μg/mL。

通过 PopPK 模型模拟说明书推荐给药剂量、给药频率，采用 200 mg 每 2 周给药一次的给药方案时，药物浓度在第 10 周基本达到稳态，估计稳态峰浓度（Cmax，ss）和稳态谷浓度（Ctrough，ss）均值（标准差）分别为 63.8±17.42 μg/mL 和 49.6±13.18 μg/mL，第 12 周从 200 mg 每 2 周给药一次转为 200 mg 每 4 周给药一次，约在给药方案转换后的第 12 周达稳态，估计 Cmax，ss和 Ctrough，ss均值（标准差）分别为 44.9±13.69 μg/mL 和 28.9±10.13 μg/mL。

III 期临床试验在临床推荐给药方案下，200 mg 赛立奇单抗多次给药第 8 周血药浓度为 50.2±16.5 μg/mL，第 12 周血药浓度为 58.0±19.9 μg/mL，第 24 周血药浓度为 27.7±11.6 μg/mL，第 52 周血药浓度为 27.0±10.3 μg/mL。

PopPK 分析提示，皮下注射赛立奇单抗后的相对生物利用度（F1）的典型值为 1。

分布

根据 PopPK 分析，在斑块状银屑病患者中估计的中央室分布容积（Vc/F）、周边室分布容积（Vp/F）分别为 4.02（11.0）L、4.13（7.5）L。

生物转化

赛立奇单抗是一种单克隆抗体，预计通过与内源性免疫球蛋白相同的分解代谢途径降解为小肽和氨基酸。

消除

PopPK 分析显示，中央室清除率（CL/F）、室间清除率（Q/F）分别为 0.0093（1.3）L/h、0.0461（15.2）L/h。通过 PopPK 估算的斑块状银屑病患者的消除相半衰期（t1/2β）为 28.5 天。

线性/非线性

在 10-300 mg 剂量范围内，基本符合线性药代动力学特征。

特殊人群

老年患者