乐复诺说明书

Ritlecitinib Tosylate Capsules

甲苯磺酸利特昔替尼

活性成份：甲苯磺酸利特昔替尼
化学名称：1-{(2S,5R)-2-甲基-5-[(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮 4-甲基苯-1-磺酸

本品为3号不透明胶囊，内含白色或类白色粉末，黄色囊体上用黑色油墨径向印有“RCB 50”字样，蓝色囊帽上用黑色油墨径向印有“Pfizer”字样。

利特昔替尼是一种激酶抑制剂，用于12岁及以上青少年和成人重度斑秃患者。

治疗开始前建议进行的评估和免疫接种
在开始利特昔替尼治疗之前进行以下评估：
·结核病(TB)感染评估：不建议在活动性TB患者中开始利特昔替尼治疗。对于潜伏性TB患者或潜伏性TB检测为阴性但具有TB高风险的患者，在开始利特昔替尼治疗之前应进行针对潜伏性TB的预防性治疗。
·根据临床指南进行病毒性肝炎筛查，不建议在乙型肝炎或丙型肝炎患者中开始利特昔替尼治疗。
·对于淋巴细胞绝对计数(ALC)＜500/mm³或血小板计数＜100,000/mm³的患者，不应开始利特昔替尼治疗。
·根据现行免疫接种指南调整免疫接种计划。
推荐剂量
本品推荐剂量为50mg每日一次，口服，与食物同服或不同服均可。
胶囊应整粒吞服。请勿压碎、切开或咀嚼。
如有漏服，应尽快补服该剂量，但与下一次服药时间间隔不到8小时则不应服用漏服的剂量。此后，按常规计划时间继续用药。
肝功能损害
轻度(Child-Pugh A级)或中度(Child-Pugh B级)肝功能损害患者无需调整剂量。不建议重度(Child Pugh C级)肝功能损害患者使用利特昔替尼。
暂停治疗或终止治疗
如果需要中断治疗，暂时中断治疗＜6周预计不会导致再生的头皮毛发大量脱落。

·严重感染(参见[注意事项])
·恶性肿瘤和淋巴增生性障碍(参见[注意事项])
·血栓栓塞事件(参见[注意事项])
·超敏反应(参见[注意事项])
·实验室检查异常(参见[注意事项])

已知对利特昔替尼或其任何辅料有超敏反应的患者禁用利特昔替尼。

严重感染
接受利特昔替尼治疗的受试者曾报告过严重感染。最常见的严重感染是阑尾炎、COVID-19感染(包括肺炎)以及败血症。在机会性感染中，接受利特昔替尼治疗的受试者报告了多皮区带状疱疹。
避免在活动性、严重感染患者中使用利特昔替尼。在有下列情况的患者中开始利特昔替尼治疗之前，应考虑治疗的风险和获益：
·患有慢性或复发性感染
·曾有TB接触史
·有严重感染或机会性感染史
·曾在地方性TB或真菌病流行地区居住或旅游
·患有可能使其易受感染的基础病症
利特昔替尼给药期间及给药后，应密切监测患者是否出现感染体征和症状。如果患者发生严重感染或机会性感染，应中断利特昔替尼治疗。如果患者在利特昔替尼治疗期间新发感染，则应进行适合免疫功能受损患者的及时、全面和适当的诊断性检查，并进行适当的抗感染治疗，密切监测患者病情。一旦感染得到控制，可继续利特昔替尼治疗。
结核病
开始治疗前应对患者进行结核病(TB)筛查。利特昔替尼不应用于患有活动性TB的患者。对于新诊断为潜伏性TB或有既往未经治疗的潜伏性TB患者，应在开始利特昔替尼治疗前开始抗TB治疗。潜伏性结核筛查为阴性的患者中，在具有高危因素的患者开始利特昔替尼治疗前应首先考虑抗结核治疗，并考虑在利特昔替尼治疗期间筛查结核病高危患者。
病毒再活化
临床试验中报告了病毒再活化，包括疱疹病毒再活化的病例(例如带状疱疹)(参见[不良反应])。如果患者出现带状疱疹，应考虑中断治疗直至缓解。
在开始利特昔替尼治疗之前，应按照临床指南的要求进行病毒性肝炎筛查。有HIV感染或者乙型或丙型肝炎感染证据的患者未参加临床试验。
死亡
一项在50岁及以上且至少有一个心血管风险因素的类风湿关节炎(RA)患者中使用另一种JAK抑制剂的大型、随机、上市后安全性研究显示，与TNF抑制剂相比，在接受该JAK抑制剂治疗的患者中观察到的全因死亡率更高(包括心源性猝死)。在开始或继续利特昔替尼治疗之前，应考虑个体患者的获益与风险。
恶性肿瘤和淋巴增生性障碍
在利特昔替尼的临床试验中观察到恶性肿瘤，包括NMSC。
一项在RA患者中使用另一种JAK抑制剂的大型、随机、上市后安全性研究显示，与接受TNF抑制剂治疗的患者相比，在接受该JAK抑制剂治疗的患者中观察到的恶性肿瘤(不包括非黑色素瘤皮肤癌[NMSC])发生率更高。与接受TNF抑制剂治疗的患者相比，在接受该JAK抑制剂治疗的患者中观察到的淋巴瘤发生率更高。与接受TNF抑制剂治疗的患者相比，接受JAK抑制剂治疗的当前或既往吸烟者的肺癌发生率更高。在这项研究中，当前或既往吸烟者的所有恶性肿瘤风险均额外增加。
对于患有某种已知恶性肿瘤的患者(已治愈的NMSC或宫颈癌除外)，在开始或继续利特昔替尼治疗之前，应考虑治疗的风险和获益。
建议对皮肤癌高危患者定期进行皮肤检查。
主要心血管不良事件(MACE)
一项在50岁及以上且至少有一个心血管风险因素的RA患者中使用另一种JAK抑制剂的大型、随机、上市后安全性研究显示，与使用TNF抑制剂治疗的患者相比，在接受JAK抑制剂治疗的患者中观察到的主要心血管不良事件(MACE)发生率更高，其中主要心血管不良事件是指心源性死亡、非致命性心肌梗塞(MI)和非致命性卒中。当前或既往吸烟患者的风险额外增加。
在开始或继续利特昔替尼治疗之前，应考虑个体患者的获益与风险，特别是在当前或既往吸烟患者以及有其他心血管风险因素的患者中。应告知患者严重心血管事件的症状及其应对措施。如果患者发生心肌梗塞或卒中，则终止利特昔替尼治疗。
血栓栓塞事件
一例接受利特昔替尼的受试者报告了PE事件。在利特昔替尼更高剂量治疗组中，1例受试者报告了视网膜动脉闭塞事件。
一项在50岁及以上且至少有一个心血管风险因素的RA患者中使用另一种JAK抑制剂的大型、随机、上市后安全性研究显示，与接受TNF抑制剂治疗的患者相比，观察到总体血栓形成、DVT和PE的发生率更高。
对于已知有血栓栓塞风险因素的患者，应谨慎使用利特昔替尼。如果出现血栓形成或栓塞症状，患者应中断利特昔替尼治疗并立即接受评估和适当治疗。在开始利特昔替尼治疗之前，应考虑治疗的风险和获益。
超敏反应
在临床试验中，接受利特昔替尼的受试者曾观察到包括速发严重过敏反应、荨麻疹和皮疹在内的严重反应。如果发生有临床意义的超敏反应，应停用利特昔替尼并进行适当的治疗。
听力事件
在比格犬长期毒性研究中观察到利特昔替尼相关的轴突营养不良，根据现有总体非临床和临床数据，认为犬中发生的轴突营养不良不会对接受利特昔替尼治疗的患者造成风险。尽管临床研究中未发生中枢性听力障碍，但如果患者在用药期间出现中枢性听力障碍，在查明病因前，应停用利特昔替尼。
实验室检查异常
利特昔替尼治疗与淋巴细胞和血小板减少有关。
在开始利特昔替尼治疗之前，应检测ALC和血小板计数。在开始利特昔替尼治疗后，建议根据ALC和血小板计数情况暂停或终止治疗。
肝酶升高-与安慰剂组相比，利特昔替尼治疗组的肝酶升高发生率更高。在利特昔替尼临床试验的患者中观察到ALT升高至≥5倍正常值上限(ULN)，AST升高至≥5倍ULN。应在基线时以及之后根据患者管理常规进行评估。建议及时分析肝酶升高的原因，以识别潜在的药物性肝损伤病例。如果观察到ALT或AST升高，并且怀疑发生药物性肝损伤，则中断利特昔替尼给药，直至排除此诊断。
肌酸磷酸激酶(CPK)升高-与安慰剂组相比，利特昔替尼治疗组的CPK升高发生率更高。
疫苗接种
对于接受利特昔替尼治疗的患者接受疫苗接种后的反应，目前尚无数据。在治疗期间或开始治疗前不久应避免接种减毒活疫苗。开始利特昔替尼治疗前，建议患者根据现行免疫接种指南接种最新的疫苗，包括预防性带状疱疹疫苗。

临床试验中利特昔替尼的给药剂量为最高单次口服800mg。不良反应与较低剂量下的观察结果相似，未发现特定毒性。对健康成人受试者口服给药最高达单剂量800mg时的药代动力学(PK)数据显示，90%以上的给药剂量预期可在48小时内被清除。
利特昔替尼用药过量没有特效解毒剂。应予以对症和支持性治疗，并监测患者是否出现不良反应的体征和症状。

风险总结 在孕妇中使用利特昔替尼的临床试验数据不足以确定与药物相关的主要出生缺陷、流产或者其他不良母体或胎儿结局的风险。在动物生殖研究中，妊娠大鼠和兔在器官形成期口服利特昔替尼后，在分别相当于人体最大推荐剂量(MRHD)的49倍和55倍的暴露量[基于曲线下面积(AUC)]下发生了胎仔毒性和胎仔畸形。 适用人群出现主要出生缺陷和流产的背景风险尚不明确。所有妊娠均有出生缺陷、流产或其他不良结果的风险。在美国一般人群中，经临床确认的妊娠中主要出生缺陷和流产的背景风险分别估计为2-4%和15-20%。风险总结 尚无关于利特昔替尼是否在人类乳汁中分泌、对母乳喂养婴儿的影响或对乳汁分泌的影响的数据。利特昔替尼可分泌至哺乳期大鼠的乳汁中。如果动物乳汁中存在某种药物，则该药物也可能存在于人乳中。鉴于成人中的严重不良反应，包括严重感染和恶性肿瘤风险，建议女性在利特昔替尼治疗期间和末次给药后约14小时内(约6个消除半衰期)不要哺乳。已在≥12岁青少年患者中确定了利特昔替尼治疗重度斑秃的安全性和有效性。斑秃临床试验共计入组了181例12至＜18岁青少年受试者，在一项关键性，双盲，安慰剂对照试验(AA-Ⅰ)中，105例12至＜18岁斑秃青少年受试者接受了随机分组。青少年与成人受试者的疗效一致(参见[临床试验])。青少年受试者的不良反应特征与成人相似。 尚未确定利特昔替尼用于12岁以下儿童患者的安全性和有效性。无需对≥65岁的患者进行剂量调整。 在入组斑秃试验的受试者中，共有28例年龄为65岁及以上。利特昔替尼临床试验未入组足够数量的65岁及以上受试者，并且没有75岁及以上的受试者，因此不能确定老年患者对本药的反应是否与年轻成年患者不同。 由于老年人群中感染发生率通常较高，故治疗老年患者时应谨慎。

A级：

不建议与其他Janus激酶(JAK)抑制剂，生物免疫调节剂，环孢素或其他强效免疫抑制剂联用。

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH

86978718001605

利特昔替尼为激酶抑制剂，通过阻断三磷酸腺苷(ATP)结合位点，不可逆地抑制Janus激酶3(JAK3)和肝细胞癌中表达的酪氨酸激酶(TEC)激酶家族。在细胞水平，利特昔替尼抑制由JAK3依赖性受体介导的细胞因子诱导的STAT磷酸化。此外，利特昔替尼可抑制依赖于TEC激酶家族成员的免疫受体信号传导。目前尚不清楚抑制特定JAK或TEC家族酶与治疗效果的相关性。

  遗传毒性
    利特昔替尼Ames试验结果为阴性。利特昔替尼人淋巴母细胞体外微核试验结果为阳性，体外机制研究表明，利特昔替尼通过非整倍体机制诱导微核。在大鼠体内骨髓微核试验中，在相当于130倍人最大推荐剂量的暴露量(以游离药物AUC计)下，未见非整倍体诱变或染色体断裂。
    生殖毒性
    大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验中，雄性大鼠经口给予利特昔替尼，给药剂量为200mg/kg(以游离药物AUC计，约为人最大推荐剂量的55倍)时可见对雄鼠生育力产生影响：与给予利特昔替尼的雄鼠交配的未给药雌鼠中，可见着床前丢失增加导致着床位点数量减少，相应地窝仔数减少。给药剂量为60mg/kg(以游离药物AUC计，约为人最大推荐剂量的14倍)时未见对雄鼠生育力有不良影响。在任何剂量下均未见对雄鼠精子形成(精子计数、精子生成速率、活力和形态)和雌鼠生育力的影响。
    大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于妊娠第6～17天经口给予利特昔替尼，给药剂量为175和/或325mg/kg(以游离药物AUC计，约为人最大推荐剂量的49倍)时可见胎仔骨骼畸形和变异，包括椎骨和肋骨畸形以及指骨、椎骨、肋骨和胸骨发育变异；在≥175mg/kg/天剂量下可见胎仔体重下降，在325mg/kg剂量下还可见母体体重下降；给药剂量为75mg/kg(以游离药物AUC计，约为人最大推荐剂量的16倍)时未见胚胎-胎仔发育毒性和致畸作用。
    兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠兔于妊娠第7～19天经口给予利特昔替尼，给药剂量为75mg/kg(以游离药物AUC计，约为人最大推荐剂量的55倍)时可见平均胎仔体重下降、内脏畸形(肾脏畸形)发生率升高、骨骼畸形(多余的胸骨节、胸椎弓缺失和/或胸椎中央融合)和骨骼变异(指骨、耻骨、颅骨、胸椎和胸骨节骨化延迟)；给药剂量为25mg/kg(以游离药物AUC计，约为人最大推荐剂量的12倍)时未见胚胎-胎仔发育毒性和致畸作用。
    围产期发育毒性试验中，大鼠于妊娠第6天至哺乳期第20天经口给予利特昔替尼，给药剂量为175mg/kg(以游离药物AUC计，约为人最大推荐剂量的41倍)时，可见出生后存活率降低和子代重下降，以及与体重降低相关的雄性和雌性动物性成熟延迟，F1代雌性动物还可见黄体平均数量减少。给药剂量为75mg/kg(以游离药物AUC计，约为人最大推荐剂量的14倍)时未见对出生前和出生后发育的影响。
    哺乳期大鼠给予利特昔替尼后，随着时间的推移，乳汁中利特昔替尼的浓度高于血浆中利特昔替尼的浓度，平均乳汁与血浆AUC比值为2.2。
    致癌性
    在一项大鼠2年致癌性研究中，经口给予利特昔替尼100mg/kg(以游离药物AUC计，约为人最大推荐剂量的29倍)时可见雌性大鼠良性胸腺瘤和雄性大鼠良性甲状腺滤泡腺瘤的发生率增加。给药剂量为30mg/kg(以游离药物AUC计，约为人最大推荐剂量的6.3倍)时未见与利特昔替尼相关的胸腺瘤或甲状腺滤泡腺瘤。在一项Tg.rasH2转基因小鼠26周致癌性研究中，小鼠每天经口给予利特昔替尼30、100或300mg/kg(以游离药物AUC计，约为人最大推荐剂量的11倍)，未见致癌性。
    其他
    在两项犬9个月经口重复给药毒性研究中，给药剂量为≥20mg/kg/天(以AUC计，为人最大推荐剂量的14倍)时，在脑干、脊髓、坐骨神经、迷走神经分支和胃肠道肠神经丛/黏膜下丛中观察到剂量相关的可逆性轴突营养不良。给药剂量为40mg/kg/天(以AUC计，为人最大推荐剂量的33倍)时，利特昔替尼相关的轴突营养不良导致在脑干听觉诱发电位(BAEP)测试中的可逆性听力损失和波形缺陷。在给药第7个月首次观察到BAEP缺陷，并持续至给药结束。给药结束后6个月时未观察到听力阈值缺陷。给药剂量为≤20mg/kg/天时未观察到BAEP缺陷。追加的机制研究初步证明，利特昔替尼相关听力损失并非直接由JAK3或TEC家族激酶抑制引起，但未确定犬轴突营养不良的潜在机制。

一项随机、双盲、安慰剂对照试验(AA-Ⅰ)评估了利特昔替尼在头皮毛发脱落≥50%的12岁及以上斑秃(包括全秃[AT]和普秃[AU])受试者中的疗效和安全性。
试验AA-Ⅰ共评估了718例受试者，他们被随机分配至以下治疗方案之一，接受48周治疗：1)200mg每日一次持续4周，之后50mg每日一次持续44周；2)200mg每日一次持续4周，之后30mg每日一次持续44周；3)50mg每日一次持续48周；4)30mg每日一次持续48周；5)10mg每日一次持续48周；6)安慰剂持续24周，之后200mg每日一次持续4周，50mg每日一次持续20周；或7)安慰剂持续24周，之后50mg每日一次持续24周。利特昔替尼的推荐剂量为50mg每日一次，关于此剂量的结果讨论如下。
所有治疗组中62%的受试者为女性，68%为白人，26%为亚裔，4%为黑人或非裔美国人。大多数受试者(85%)为成人(≥18岁)，平均年龄为33.7岁。共计入组了105例(15%)12至＜18岁受试者和20例(3%)65岁及以上受试者。各治疗组的秃发症严重性工具(SALT)基线平均评分在88.3-93.0之间。基线时非AT/AU的受试者中，SALT平均评分范围为78.3-87.0。各治疗组中大多数受试者在基线时存在眉毛异常(83%)和睫毛异常(75%)。自斑秃诊断以来的中位持续时间为6.9年，当前斑秃发作的中位持续时间为2.5年。根据AT/AU状态对随机化进行分层，有46%的受试者基于基线SALT评分100被归类为AT/AU。
临床应答
头皮毛发脱落的评估基于SALT。第24周时，利特昔替尼治疗组达到SALT≤20(20%或更少的头皮毛发脱落)和SALT≤10(10%或更少的头皮毛发脱落)应答的受试者比例显著高于安慰剂组。
直至第48周，SALT≤20应答率进一步增加。第24周时，利特昔替尼治疗组受试者在SALT绝对评分上的改善幅度(通过SALT绝对评分较基线的变化评估)大于安慰剂组，此后直至第48周进一步增加。图1按访视列出了达到SALT≤20应答的受试者比例和SALT评分较基线的变化。
在基线时存在眉毛和/或睫毛异常的受试者中，利特昔替尼50mg组可观察到在第24周时的眉毛和/或睫毛再生改善：达到EBA(眉毛评估)和ELA(睫毛评估)应答的受试者比例分别为29.0%和28.9%。并在第48周时观察到进一步改善。

胶囊剂

50mg

密封，不超过30℃保存。

36个月

国药准字HJ20230118