奥丽瑞 说明书

Dexlansoprazole for Injection

右兰索拉唑

(R)-2-[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亚磺酰基]-1H苯并咪唑 

本品为白色或类白色疏松块状物或粉末。

用于口服疗法不适用的伴有出血的胃、十二指肠溃疡。

静脉滴注。通常成年人每次15mg，一日2次。基于临床实际情况，再出血 高风险人群可以考虑使用本品每次30mg，一日2次。 疗程不超过5天。一旦患者可以口服药物，应改为口服用药。 临用前先将瓶中内容物用5ml 0.9%氯化钠注射液溶解，再用100ml 0.9%氯 化钠注射液稀释，一日2次，静脉滴注，推荐给药时间不少于30分钟。

注射用兰索拉唑在国内临床研究中观察到的不良反应包括：头痛、头晕、困倦、纳差、腹部不适、腹泻、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高、外周血白细胞（WBC）下降、肾功能异常、输液局部轻度刺激反应、过敏、皮疹。

美国4个临床试验中有161名患者使用注射用兰索拉唑，超过1%的不良反应有恶心（1.3%）、头痛（1%）、注射部位痛感（1%）；低于1%的不良反应有腹痛、腹泻、消化不良、呕吐、头晕、感觉异常、味觉异常、皮疹和血管扩张。未

日本221例受试者使用注射用兰索拉唑的临床研究资料报告，发生31例（ 14.0%）临床实验室检查值异常，主要为ALT升高（6.2%）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高（5.7%）、乳酸脱氢酶（LDH）升高（2.0%）、γ-谷氨酰转移酶（γ-GGT）升高（1.5%）等。

日本注射用兰索拉唑上市后监测中，1142 例患者中有35 例（3.1％）出现包括实验室检查异常在内的不良反应。主要不良反应为腹泻、肝功能异常、肝损伤、发热和白细胞减少（各0.3％）。

1.对本品中任何成份过敏的患者禁止使用本品。 2.正在使用硫酸阿扎那韦、盐酸利匹韦林的患者禁止使用本品。

1.以下患者慎重用药：

（1）有药物过敏症既往史的患者。

（2）肝功能障碍的患者（因本药的代谢、排泄延迟）。

2.本品治疗可能会掩盖消化道肿瘤的症状，应排除恶性肿瘤后方可用药。

3.本品治疗时密切观察病情，治疗无效时应改用其它疗法。

4.骨折：一些已经公布的研究报告表明：质子泵抑制剂（PPI）治疗可能使髋关节、腕关节及脊椎的骨质疏松性骨折的危险性增加。质子泵抑制剂高剂量、长期治疗（一年或更长时间）的患者骨折的危险性增加。患者应该使用最低剂量、最短期限的质子泵抑制剂治疗。有骨质疏松性骨折危险性的患者应该根据相关治疗指南处理。

5.艰难梭菌相关性腹泻：已发表的观察性研究表明，PPI治疗可能会增加艰难梭菌相关性腹泻的风险，尤其是住院患者。如果腹泻不改善，应考虑该诊断。患者应根据医疗情况使用最低剂量和最短疗程的PPI治疗。

6.低镁血症：接受PPI治疗至少3个月的患者中出现有或无症状的低镁血症罕见病例报告，大多数症状出现于治疗一年后。严重的不良反应包括手足抽搐、心律不齐以及癫痫发作。大多数患者治疗低镁血症需要镁替代治疗以及停用质子泵抑制剂。对于预期需延长治疗的患者或合并使用质子泵抑制剂和地高辛或可导致低镁血症药物（如利尿剂）的患者，应考虑在质子泵抑制剂治疗前定期检测血镁浓度。

7.健康受试者同时服用兰索拉唑与氯吡格雷，对氯吡格雷活性代谢物的暴露量或氯吡格雷引起的血小板抑制无临床显著影响。氯吡格雷与批准剂量的兰索拉唑合并给药时，无需调整前者的剂量。 氯吡格雷经CYP2C19部分代谢为其活性代谢物。在一项研究中，40位CYP2C19代谢较强的健康受试者接受了氯吡格雷75mg每日一次给药，或与兰索拉唑30mg合用，连续给药九天。将氯吡格雷与兰索拉唑合用时，与单独使用氯吡格雷相比，氯吡格雷活性代谢物的平均曲线下面积减少约14%（几何平均比值为86%，90%CI：80%-92%）。药效学参数的测量表明，血小板聚集抑制（由5微摩尔ADP诱导）的变化与氯吡格雷活性代谢物的变化有关，这一发现的临床意义尚不清楚。

8.在使用质子泵抑制剂（PPI）包括兰索拉唑在内的患者中已观察到急性间质性肾炎的发生。急性间质性肾炎可以在质子泵抑制剂（PPI）治疗期间的任何阶段发生，通常是因为发生了特发性过敏反应。如果发生急性间质性肾炎，请停止使用右兰索拉唑。

9.皮肤性和系统性红斑狼疮

已有报道表明，病人服用PPI后出现皮肤性红斑狼疮（CLE）和系统性红斑狼疮（SLE）。其中有新发病，也有自身免疫性疾病的恶化。质子泵抑制剂（PPI）引起的红斑狼疮病例以CLE居多。 在接受质子泵抑制剂（PPI）治疗的患者中，最常见的CLE形式是亚急性CLE（SCLE），并在从婴儿到老人的连续药物治疗后的几周到几年内均可出现。一般来说，组织学检查显示无器官受累。 在接受质子泵抑制剂（PPI）的患者中出现系统性红斑狼疮（SLE）报道比CLE少。 质子泵抑制剂（PPI）相关的SLE通常比非药物性SLE轻。系统性红斑狼疮的发病通常发生在开始治疗后的几天到几年内，主要发生在年轻人到老年人的人群中。大多数患者表现为皮疹，但也有关节痛和血细胞减少的报告。 避免超医嘱使用质子泵抑制剂（PPI）。如果在接受右兰索拉唑治疗的患者中发现与CLE或SLE相关的症状或体征，停止用药并请专科医师进行会诊。大多数患者在停止使用质子泵抑制剂（PPI）后的4-12周内症状好转。血清学检测（如ANA）可能是阳性的，血清学检测结果异常的情况可能需要比临床表现更长的时间才能得以缓解。

10.对神经内分泌肿瘤诊断的影响

药物治疗导致的胃酸降低可导致血清嗜铬粒蛋白A（CgA）水平升高。CgA水平升高可能导致神经内分泌肿瘤的诊断假阳性结果。医护人员至少应在评估CgA水平前14天暂停使用右兰索拉唑治疗，如果初始CgA水平较高，应重复检测。如果进行了一系列检测（例如，用于监测），则应在同一个实验室进行试验，因为实验室之间的检测参考范围可能不同。

11.与甲氨蝶呤的药物相互作用

文献表明，同时使用质子泵抑制剂（PPI）与甲氨蝶呤（特别是高剂量）可以增加甲氨蝶呤及其代谢物的血清水平，可能导致甲氨蝶呤毒性。在大剂量甲氨蝶呤给药中，可考虑暂停使用质子泵抑制剂（PPI）。

12.动物试验中，大鼠长期大量使用兰索拉唑后，出现良性睾丸间质细胞肿瘤、类癌瘤与视网膜萎缩。但类似现象在小鼠的致癌性试验、犬、猴的毒性试验中未出现。本品为兰索拉唑的拆分异构体，可能也会出现上述情况。

（1）经本品治疗的前3日内达到止血效果的，应改用口服用药，不可无限制静脉给药。临床试验中，本品目前尚无超过6天的用药经验。 （2）对于内镜下见喷射样出血、活动性渗血、血管裸露等高危人群，建议参考临床诊治指南首先考虑进行内镜止血。 （3）本品仅用于静脉滴注。溶解后应尽快使用，勿保存。避免与0.9%氯化钠注射液以外的液体和其他药物混合静滴。 （4）使用本品时应使用专用的输液器，不得与其他药物共用。万不得已需要通过其他药物的输液器侧管给予本品时，应停止输注其他药物，并在本品给药之前和之后用0.9%氯化钠注射液冲管。 （5）本品静滴使用时应配有孔径为1.2μm的过滤器，以便去除输液过程中可能产生的沉淀物。这些沉淀物有可能引起小血管栓塞而产生严重后果。

目前无药物过量的临床经验供参考，但右兰索拉唑不能通过血液透析从循环系统中清除。

对孕妇和可能妊娠的妇女，建议只有在判断治疗的益处大于风险时方可使用本品。建议哺乳期妇女尽量避免使用本品，必须用药时，应停止哺乳。 儿童使用本品的安全性尚未确定，尚无使用经验。 一般老年人生理功能下降，故应慎重用药。

兰索拉唑主要通过肝药物代谢酶CYP2C19或CYP3A4代谢。此外，兰索拉唑的胃酸分泌抑制作用可促进或抑制一些合用药物的吸收。

江苏奥赛康药业有限公司

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右兰索拉唑是兰索拉唑的右旋异构体，通过特异性抑制胃壁细胞中 H+/K+ ATP 酶而抑制胃酸分泌，该酶是胃壁细胞中的酸（质子）泵。右兰索拉唑为一种 质子泵抑制剂，能阻断胃酸生成的最后一步。

遗传毒性： 右兰索拉唑Ames试验和中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验结果阳性，小鼠体 内微核试验结果阴性。 兰索拉唑Ames试验和体外人淋巴细胞染色体畸变试验均为阳性，离体大鼠 肝细胞程序外DNA合成试验以及小鼠体内微核试验、大鼠骨髓细胞染色体畸变 试验结果均为阴性。

生殖毒性： SD大鼠静脉注射右兰索拉唑5、15、30mg/kg（按体表面积计，约为右兰索 拉唑人推荐剂量30mg/天的6.2倍），未见对生育力及早期胚胎发育的明显影响。 大鼠经口给予兰索拉唑150mg/kg/天（按体表面积计，为兰索拉唑临床推荐 剂量的40倍），未见对雄性和雌性大鼠生育力和生殖的影响。 胚胎-胎仔发育毒性试验中，SD大鼠、兔分别于妊娠第6-15天、妊娠第6 18 天静脉注射右兰索拉唑5、15、30mg/kg，未见对胎仔的明显影响；30mg/kg剂 量可见对兔母体增重、宫外增重以及摄食量的明显抑制作用。 一项兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，于器官发生期经口给予右兰索拉唑剂量 高达30mg/kg/天（按体表面积计，约为右兰索拉唑人最大推荐剂量60mg/天的9 倍），未见对胎仔的影响。此外，胚胎-胎仔发育毒性试验中，大鼠和兔于器官发 生期分别经口给予兰索拉唑达150mg/kg/天（按体表面积计，为兰索拉唑人推荐 剂量的40倍）和30mg/kg/天（按体表面积计，为兰索拉唑人推荐剂量的16倍）， 未见对胎仔的影响。 在增加骨发育评价终点的围产期毒性试验中，大鼠于器官发生期至哺乳期经 口给予兰索拉唑10-100 mg/kg/天（按暴露量AUC计，相当于右兰索拉唑人最大推荐剂量60mg的0.2-1.8倍）。100 mg/kg/天剂量（按暴露量AUC计，相当于右 兰索拉唑人最大推荐剂量60mg的1.8倍）可见母体毒性，包括妊娠时间延长， 妊娠期间体重增量减少和摄食量降低；该剂量下可见死胎数增加，可能继发于母体毒性；出生后第11天开始，子代动物体重降低；出生后第21天子代动物股骨 重量、股骨长度和顶臀长降低；17-18 周龄时子代动物股骨重量依然降低。100 mg/kg/天剂量组子代雄性动物出生后第 21 天，生长板厚度减少，17-18 周龄时 30、100mg/kg 组子代雄性生长板厚度增加。上述对骨骼参数的影响，与体重增量 降低有关。

致癌性： 右兰索拉唑的潜在致癌性采用兰索拉唑进行评价。 在两项24个月致癌性试验中，SD大鼠经口给予兰索拉唑5-150mg/kg/天， 按体表面积计，约为体重为50kg人（体表面积1.42m2）临床推荐剂量30mg/天 的1～40 倍。兰索拉唑在雌雄动物中，以剂量依赖方式诱发胃肠嗜铬样（ECL） 细胞增生和良性ECL细胞瘤。在雌雄大鼠中，兰索拉唑也可增加胃上皮出现肠 化生的发生率。雄性大鼠睾丸间质细胞腺瘤发生率以剂量相关方式增加。大鼠经 口给予兰索拉唑15-150mg/kg/天（按体表面积计，为兰索拉唑临床推荐剂量的4 40 倍），上述腺瘤的发病率超过该品系大鼠的背景发生率（1.4-10%）。 一项 24 个月的致癌性试验中，CD-1 小鼠经口给予兰索拉唑 15-600mg/kg/ 天，按体表面积计，为兰索拉唑临床推荐剂量的2-80 倍。兰索拉唑可致剂量相 关的胃部ECL细胞增生发生率增加，可致肝肿瘤（肝细胞腺瘤与肝细胞癌）发 生率增加。雄鼠给予兰索拉唑300或600mg/kg/天（按体表面积计，为兰索拉唑 临床推荐剂量的40-80 倍）以及雌鼠给予兰索拉唑 150-600mg/kg/天（按体表面 积计，为兰索拉唑临床推荐剂量的20-80 倍），肿瘤发生率都高于该品系小鼠的 历史背景发生率范围。雄性小鼠给予兰索拉唑75-600mg/kg/天（基于体表面积计， 为兰索拉唑临床推荐剂量的10-80倍），可见睾丸腺瘤。 一项兰索拉唑的p53(+/-)转基因小鼠26周致癌性试验结果为阴性。

幼龄动物毒性：在2项经口给药毒性试验中，观察到兰索拉唑引起幼龄大鼠发生二尖瓣增 厚。幼龄大鼠分别从出生后7、14天（分别相当于人新生儿、1岁儿童）开始经 口给予兰索拉唑≥250 mg/kg/天（出生后第7、14天分别给药，以暴露量计，约 为1~2岁儿科患者右兰索拉唑预期暴露量的2.5、1.8倍），可见心脏瓣膜增厚。 给药持续5天~8周。心脏瓣膜增厚在4周恢复期后可见恢复或有恢复趋势。幼 龄大鼠出生后第21天开始给药（约相当于2岁儿童），给药4周或8周，仅在 500mg/kg/d 剂量组（以AUC计，为1~2岁儿科患者右兰索拉唑预期暴露量的2.1 倍）观察到1例（1/24）心脏瓣膜增厚发生。由于21日龄大鼠心脏瓣膜增厚的 发生率较低，以及与人年龄的相关性，心脏瓣膜损伤的风险在两岁及以上的患者 中可能不相关。 幼龄大鼠经口给予兰索拉唑 8 周毒性试验（出生后第7天开始给药）中， 100 mg/kg/天（以 AUC 计，约相当于 1~2 岁儿科患者右兰索拉唑的暴露量）及 更高剂量时，可见生长延迟，在出生第10天（相当于人新生儿）即可观察到对 体重增加的损害。给药结束时，100 mg/kg/天及以上剂量对生长损害的指征包括 体重（与对照组比，降低14%-44%）、多个器官绝对重量、股骨重量、股骨长度 和顶臀长降低。500 mg/kg/天组雄性动物股骨生长板厚度减少。与生长延迟相关 的影响持续至4周恢复期结束。没有收集更长期的研究数据。

ASKC263-LC-3

ASKC263-LC-3 是一项在国内开展的随机、双盲、阳性药物平行对照、多中心临床试验，入选18~70周岁、Forrest 分级Ia~IIc 的急性胃和/或十二指肠溃疡引起的上消化道出血患者，比较试验组注射用右兰索拉唑（30mg，每日两次）与对照组注射用兰索拉唑（30mg，每日两次），连续给药5天治疗消化道出血患者的疗效及安全性。 共纳入329例受试者且至少给药1次，其中注射用右兰索拉唑组219例，注射用兰索拉唑组110例。按照溃疡发生部位区分，胃溃疡出血38例（11.6%），十二指肠溃疡出血240例（72.9%），复合型溃疡出血51例（15.5%）。按照Forrest分级区分，Ia 4 例（1.2%）， Ib 130 例（39.5%）， IIa 56 例（17.0%）， IIb 61 例（18.5%）， IIc 78 例（23.7%）。主要疗效终点为 72 小时有效止血率，判断有效止血需满足下列标准：①呕血、黑便停止；②生命体征稳定：收缩压≥90 mmHg 或脉压差≥30 mmHg、心率≤110次/分；③血红蛋白、红细胞比容稳定（24小时内Hb下降>20g/L或Hct下降>6%、或 24小时输血量≥400 ml而Hb增加<10g/L或Hct增加<3%被认为有继续出血）或粪隐血转阴；④胃镜复查未见活动性出血。判断标准：对经治疗后0~72h 内满足①②③条中至少 2 条的受试者可以评估为临床止血，同时满足条件④，则判断为72h有效止血。非劣效界值-10%。FAS分析结果显示：用药72小时后，注射用右兰索拉唑组有效止血率95.89%（210/219）；注射用兰索拉唑组有效止血率93.64%(103/110)，两组的率差为2.25%（95%CI 3.01；7.52）。 PPS 分析结果显示：用药 72 小时后，注射用右兰索拉唑组有效止血率100%（203/203）；注射用兰索拉唑组有效止血率97.98%（97/99），两组的率差为2.02%（95%CI -0.75；4.79）。PPS 分析与 FAS 分析结论一致，即注射用右兰索拉唑（30mg 每日两次）在治疗急性胃和/或十二指肠溃疡引起的上消化道出血的疗效非劣于注射用兰索拉唑。

ASKC263-LC-4

ASKC263-LC-4 是一项在国内开展的随机、双盲、阳性药物平行对照、多中心临床试验。入选18~70周岁、Forrest 分级Ia~IIc 的急性胃和/或十二指肠溃疡引起的上消化道出血患者，比较试验组注射用右兰索拉唑（15mg，每日两次）与对照组注射用兰索拉唑（30mg，每日两次），连续给药5天治疗消化道出血患者的疗效及安全性。 共纳入202例受试者且至少给药1次，其中注射用右兰索拉唑组102例，注射用兰索拉唑组100例。按照溃疡发生部位区分，胃溃疡出血21例（10.4%），十二指肠溃疡出血156例（77.2%），复合型溃疡出血25例（12.4%）；按照Forrest分级区分，Ia 6例（ 3.0%），Ib 68 例（ 33.7%），IIa 53 例（ 26.2%），IIb 46 例（ 22.8%），IIc 29 例（14.4%）。主要疗效终点为72小时有效止血率，判断有效止血需满足下列标准：①呕血、黑便停止；②生命体征稳定：收缩压≥ 90 mmHg 或脉压差>30 mmHg、心率≤100次/分；③血红蛋白、红细胞比容稳定（24小时内Hb下降>20g/L或Hct下降>6%、或24小时输血量≥400 ml而Hb增加<10g/L或Hct增加<3%被认为有继续出血）或粪隐血转阴；④胃镜复查未见活动性出血。判断标准：对经治疗后0~72h 内满足①②③条中至少 2 条的受试者可以评估为临床止血，同时满足条件④，则判断为72h有效止血。非劣效界值-10%。FAS分析结果显示：72小时后，注射用右兰索拉唑组有效止血率为96.08%(98/102)；注射用兰索拉唑组有效止血率98.00%(98/100)，两组的率差为-1.92%（95%CI -6.58；2.74）。 PPS 分析结果显示：72小时后，注射用右兰索拉唑组有效止血率98.98%(97/98)；注射用兰索拉唑组有效止血率100.00%（96/96）。两组的率差为-1.02%（95%CI -3.01；0.97）。 PPS 分析与FAS分析结论一致，即注射用右兰索拉唑（15mg 每日两次）在治疗急性胃和/或十二指肠溃疡引起的上消化道出血的疗效非劣于注射用兰索拉唑。

吸收

吸收25名健康受试者静脉注射右兰索拉唑20mg(60min)，血药峰浓度（Cmax） 为（1760 ± 274）ng/mL，达峰时间（Tmax）为（1.00 ± 0.00）h，T1/2为（1.71 ± 1.24）h，AUC0-∞为（5214 ± 3592）ng·h/mL。 每日两次静脉输注20 mg 右兰索拉唑，在连续给药第5天时右兰索拉唑已 达稳态血药浓度。

分布

单次静脉滴注本品15mg和30mg，表观分布容积Vz（L）分别约为11.31 ± 1.89 和 10.57 ± 1.28。 文献数据显示，右兰索拉唑的血浆蛋白结合率为96.1%-98.8%，当血药浓度 在0.01~20μg/mL 时，血浆蛋白结合恒定。

代谢

右兰索拉唑在肝脏经氧化、还原被广泛代谢，随后与硫酸、葡萄糖醛酸和谷 胱甘肽结合形成无活性代谢产物，参与氧化代谢的P450酶主要为CYP2C19 和 CYP3A4。

排泄

15mg 和30mg剂量单次给药后右兰索拉唑的清除率CL（L/h）分别为 5.90±2.43 和 4.39±1.63。 文献数据显示，健康成年男子（9例）单次静脉给予30mg兰索拉唑，尿中未见原形药，全部为代谢产物，至给药结束24小 时后的尿中累积排泄率为12%～17%。

注射剂

20mg

中硼硅玻璃管制注射剂瓶、冷冻干燥注射用局部覆聚四氟乙烯膜卤化 丁基橡胶塞（溴化）及抗生素瓶用铝塑组合盖。

遮光，不超过25℃密闭保存。

24 个月

国药准字H20240001