信必可都保 Symbicort Turbuhaler说明书

Budesonide and Formoterol Fumarate Powder for Inhalation(Ⅱ)

布地奈德

本品为复方制剂，其组份为：布地奈德（320微克/吸）和富马酸福莫特罗（9微克/吸）。
辅料为：一水乳糖。

1．哮喘
本品适用于需要联合应用吸入皮质激素和长效β₂受体激动剂的哮喘病人的常规治疗，吸入皮质激素和“按需”使用短效β₂受体激动剂不能很好地控制症状的患者，或应用吸入皮质激素和长效β₂受体激动剂，症状已得到良好控制的患者。
2．慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺；COPD)
本品适用于使用支气管扩张剂后FEV₁＜70％预计正常值的慢阻肺患者（包括慢性支气管炎及肺气肿）和尽管规范使用支气管扩张剂治疗仍有急性加重史的患者的对症治疗。

1.哮喘
本品不用于哮喘的初始治疗。本品应个体化用药，并根据病情的严重程度调节剂量。这不仅在开始使用复方制剂时需要注意，当需要调节维持剂量时也应注意。如果某个患者所需联合治疗的剂量超出了复方制剂的范围，则应增开适当剂量的β₂-受体激动剂和/或皮质激素的单药吸入制剂。
推荐剂量：
成年人（18岁和18岁以上）：1吸/次，一日2次。有些患者可能需要使用量达到2吸/次，一日2次。
青少年（12～17岁）：1吸/次，一日2次。
患者应由医师定期复查评价以确保其使用最佳的本品剂量。剂量应逐渐减到能有效控制患者哮喘症状的最小剂量。若使用最小推荐量后能长期控制症状，下一步则需要考虑尝试单独使用吸入皮质激素。
在常规治疗中，当一日2次剂量可有效控制症状时，应逐渐减少剂量至最低有效剂量，甚至一日一次给予本品（按处方医生医嘱，可能需要长效支气管扩张剂以维持控制疗效）。
儿童（6岁和6岁以上）：现已有一个更低的剂量规格供6～11岁的儿童使用。
6岁以下儿童：因现有数据有限，不建议6岁以下儿童使用本品。
本品仅用于维持治疗，低剂量规格的本品可用于维持、缓解治疗。
本品有多种规格，分别针对不同人群，请仔细核对后选择合适的规格。
2.慢阻肺
成人：1吸/次，一日2次。
一般信息：
特殊患者群：老年患者不需要调整剂量。尚无肝、肾功能损害的患者使用本品的资料。因为布地奈德和福莫特罗主要通过肝脏代谢清除，故严重肝硬化患者的药物暴露量估计会增加。
正确使用都保的说明：
都保是吸入气流驱动的，即当患者通过吸嘴吸药时，药物将随吸入气流进入气道。
注意：指导患者正确使用都保是非常重要的，请详见都保使用指南。

因为本品含有布地奈德和福莫特罗，这两种药物的不良反应在使用布地奈德福莫特罗粉吸入剂时也可出现。两药合并使用后，不良反应的发生率未增加。最常见的不良反应是β₂－受体激动剂治疗时所出现的可预期的药理学不良反应，如震颤和心悸。这些反应通常可在治疗的几天内减弱或消失。
根据系统器官分类（SOC）和发生频率，布地奈德和/或福莫特罗相关的不良反应如下。发生频率定义为：十分常见（≥1/10），常见（≥1/100至<1/10），偶见（≥1/1000至<1/100），罕见（≥1/10000至<1/1000）和十分罕见（<1/10000）。
表1

口咽部念珠菌感染是由药物沉积引起。为降低口咽部念珠菌感染风险，建议患者在每次使用维持剂量后用水漱口。出现口咽部念珠菌感染时，通常采用局部抗真菌治疗，无需中止吸入皮质类固醇。若已出现口咽部鹅口疮，患者在按需吸入后也应该用水漱口。
和其他吸入治疗一样，十分罕见的反常性支气管痉挛也可发生，10000人中不到1人出现此现象，在吸入药品后哮鸣和气短立刻加重。反常性支气管痉挛发生时应即刻采取治疗，给予吸入速效支气管扩张剂，并立即停止使用信必可，对患者进行评估诊断，必要时给予替代疗法（见注意事项）。
吸入糖皮质激素可引起全身性反应，特别是长期高剂量使用。但与口服皮质激素相比，这些作用的发生率低很多。可能出现的全身作用包括：库欣综合征、库欣样特征、肾上腺抑制、儿童和青少年生长迟缓、骨密度降低、白内障和青光眼。还可能出现感染易感性增加，和压力适应能力受到损害。上述作用很可能取决于剂量、暴露时间、合并用药和既往类固醇暴露量以及患者个体敏感性。使用β₂-受体激动剂治疗也可导致血胰岛素，游离脂肪酸，甘油和酮体浓度升高。
儿童人群
对于长期使用吸入皮质激素的儿童，建议定期监测身高情况。

对布地奈德、福莫特罗或吸入乳糖（含少量牛乳蛋白质）有过敏反应的患者禁用。

运动员慎用。
在停用本品时需要逐渐减少剂量。不能突然停止使用。如果发现治疗无效，或所需剂量超出本品的最高推荐剂量，患者应寻求医生帮助。快速支气管扩张剂用量的增加表明潜在病情有所加重，应重新评估哮喘治疗。
突然或进行性的哮喘或慢阻肺症状加重并具有危及生命的可能性，患者需要紧急的医疗处理。在这种情况下，应考虑需要增加皮质激素治疗，例如一个疗程的口服皮质激素，或在有感染时加用抗生素。
应向患者建议随身携带缓解症状的吸入药品。
应提醒患者即便无症状时，也应按处方要求吸入维持剂量的本品。
一旦哮喘症状得到控制，要考虑逐步减少本品的剂量。当治疗减量时，患者的定期随访是非常重要的。应给予本品最低有效剂量（见用法用量部分）。
不能在哮喘急性发作或症状明显加重或急性恶化的时候开始本品治疗。
使用本品治疗时可能出现严重的哮喘相关的不良事件和哮喘急性发作。如果开始使用本品后，哮喘症状未得到控制或出现加重，此时应要求患者继续治疗，并及时就医。
在使用支气管扩张剂前FEV₁>50%预计正常值和使用支气管扩张剂后FEV₁<70%预计正常值的慢阻肺患者中，未获得本品的临床研究数据。
和其他吸入治疗一样，用药后可能发生反常性支气管痉挛现象。在吸入药品后哮鸣和气短立刻加重。出现这种情况时，应停止使用本品，重新评价治疗方案，必要时使用其他疗法。反常性支气管痉挛发生时应该即刻采用一种快速起效的吸入用支气管扩张剂进行治疗（见不良反应）。
任何吸入皮质激素都可发生全身作用，特别是在长期、高剂量使用时。这些作用在吸入治疗时的发生率要比口服皮质激素低得多。可能的全身作用包括：库欣氏综合征、库欣样特征、肾上腺功能抑制、儿童和青少年生长迟缓、骨密度下降、白内障和青光眼，以及更罕见的一系列心理和行为方面作用，包括精神运动亢进、睡眠障碍、焦虑、抑郁或有攻击性（尤其是儿童）（见注意事项）。
对于那些同时存在其他导致骨质疏松危险因素的患者，长期高剂量使用本品时，应该考虑对骨密度的潜在影响。在吸入布地奈德的长期研究中，儿童平均日剂量400微克（标定剂量），或成人平均日剂量800微克（标定剂量），并未显示明显的骨密度影响。到目前为止，尚无有关本品更高剂量产生影响的信息。
如果有任何理由怀疑在过去使用全身皮质激素造成了肾上腺功能损害，那么在换用本品治疗时应慎重。
吸入布地奈德治疗的益处通常是可减少口服皮质激素的应用，但从口服皮质激素转为吸入激素时，在很长时间内肾上腺储备功能受损的风险仍然存在。由于停用口服激素治疗后恢复需要相当长的时间，因此，对口服激素依赖患者换用吸入布地奈德治疗后，可能在相当长时间内存在肾上腺功能受损风险，因此，应定期监测HPA轴功能。
高剂量吸入皮质激素延长治疗，尤其是高于推荐剂量下，也会导致具有临床意义的肾上腺抑制。因此，当患者处于紧张状态（如重度感染）或进行择期手术时，应考虑给予额外皮质激素全身治疗。快速减少皮质激素剂量会引发急性肾上腺危象。急性肾上腺危象表现的症状和体征不十分明显，可能包括厌食、腹痛、体重下降、疲倦、头痛、恶心、呕吐、意识水平下降、癫痫发作、低血压和低血糖。
辅助性全身皮质激素或吸入布地奈德治疗不得突然停止。
口服用药治疗换用本品治疗期间，通常会出现较低全身皮质激素反应，可能导致出现过敏或关节炎症状，如鼻炎、湿疹和肌肉关节痛。应针对上述病症采取具体治疗措施。如出现（罕见）疲倦、头痛、恶心、呕吐等症状，可能是糖皮质激素疗效不足所致。在这种情况下，必要时，建议临时增加口服糖皮质激素剂量。
为了减少口咽部念珠菌感染的风险，应告知患者在每次治疗用药后用水漱口。
应避免同时使用依曲康唑或利托那韦或其他CYP3A4强抑制剂。如果不能避免合并用药，两药使用的间隔时间应尽量长。
患以下疾病的患者使用本品时需谨慎，包括甲状腺毒症、嗜铬细胞瘤、糖尿病、未治疗的低钾血症、肥大性阻塞性心肌病、特发性瓣膜下主动脉狭窄、严重高血压、动脉瘤或其他严重心血管疾病，如缺血性心脏病，快速性心律失常或严重心衰。
当对QTc间期延长的患者予以治疗时，应小心观察。福莫特罗本身可能导致QTc间期的延长。
对于活动性或隐匿性肺结核，呼吸道真菌和病毒感染的患者，吸入皮质激素的必要性和剂量需重新评估。
使用高剂量β₂受体激动剂可能会导致严重低钾血症。同时使用可导致低钾血症的药物或能促进低钾血症的药物，诸如黄嘌呤衍生物、类固醇和利尿药，可能会增加β₂受体激动剂产生低钾血症的可能性。使用缓解性支气管扩张剂的种类和剂量不固定的非稳定型哮喘患者，在急性严重哮喘时，应特别小心，因低氧和其它情况可加重低钾血症引起的不良反应风险。在这些情况下，建议监测血钾浓度。
和所有的β₂受体激动剂一样，对糖尿病患者需要增加对血糖的控制。
全身和局部给予糖皮质激素时可能出现视觉障碍的报告。如果患者出现视力模糊或其他视觉障碍，应考虑将患者转诊至眼科，由眼科医师评估可能的原因，是否由于全身和局部使用糖皮质激素而导致白内障、青光眼或罕见病如中心性浆液性脉络膜视网膜病变等。
本品含有乳糖（<1毫克/吸）。正常情况下，此剂量对乳糖不耐受患者不会有问题。辅料乳糖含有少量的牛乳蛋白质，可导致过敏反应。
儿童人群
对于长期使用吸入皮质激素的儿童，建议定期监测身高情况。假如生长变缓，应对治疗进行再评估，其目的是，如果可能，将吸入皮质激素剂量减至维持有效控制哮喘症状的最低剂量；应仔细权衡皮质激素治疗的益处和可能造成生长抑制的风险。另外，应推荐患者到专业儿科呼吸医生处就诊。
有限的长期研究的数据显示，大多数接受吸入布地奈德治疗的儿童和青少年最终达到了目标成人高度，然而，也确实观察到在初始阶段有少量但短暂的身高增长高度减少（约1cm），一般发生在治疗的第一年。
慢阻肺患者的肺炎
在接受吸入性糖皮质激素治疗的慢阻肺患者中观察到肺炎发生率增加，包括需要住院治疗的肺炎。有部分证据表明，肺炎风险随着甾体类药物剂量增加而增加，但未在所有研究中证实这一点。
尚无确凿的临床证据表明，吸入糖皮质激素类产品的肺炎风险大小存在种类间差异。
医生应警惕慢阻肺患者可能出现肺炎，肺炎和慢阻肺急性加重的临床特点会部分相同。
慢阻肺患者的肺炎风险因素包括目前吸烟、高龄、低体重指数（BMI）和重度慢阻肺。
对驾驶和操作机器能力的影响：
本品对驾驶和操作机器能力无或仅有可忽略的影响。

福莫特罗过量很可能导致β₂受体激动剂的典型表现：震颤、头痛、心悸。单个病例报告的症状有心动过速、高血糖症、低钾血症、QTc间期延长、心律失常、恶心和呕吐。可给予支持治疗和对症治疗。急性支气管阻塞患者在3小时内使用90微克剂量，在安全性方面，不会引起额外的顾虑。
布地奈德急性过量时，即使剂量很大，预计也不会有临床问题。长期高剂量使用可能会出现肾上腺皮质激素的全身作用，如肾上腺皮质功能亢进和肾上腺皮质功能抑制。
若因药物中福莫特罗部分过量导致本品治疗中止，应考虑提供相应的吸入糖皮质激素治疗。

孕妇及哺乳期妇女用药： 对于本品或同时使用福莫特罗和布地奈德，没有有关孕妇使用的临床资料。一项来自大鼠的胚胎-胎儿发育研究数据表明，没有证据表明复方制剂会产生额外的影响。 怀孕期妇女使用福莫特罗还没有充分的资料。动物试验显示，在很高的全身暴露量时，福莫特罗对生殖有不良反应。 从大约2000名怀孕期妇女的数据表明，吸入布地奈德没有增加致畸的危险性。动物试验显示糖皮质激素可致畸。但在使用推荐剂量下，这种情况与人的相关性不大。 动物试验也已证实出生前过量(但低于致畸剂量范围)接触糖皮质激素，增大了子宫内发育迟缓、成年时心血管疾病以及糖皮质激素受体密度、神经递质更新和行为的永久性改变的风险。 在怀孕期，本品仅用于益处大于潜在危险时。应使用能适当控制哮喘的最低有效剂量的布地奈德。 布地奈德可分泌到乳汁，然而，治疗剂量的布地奈德预计对乳儿不会产生影响。尚不清楚福莫特罗能否进入人乳汁。在大鼠，小剂量的福莫特罗在母乳中能检测到。仅在对母亲的预期利益大干对小孩的可能的危险时才可将本品用于哺乳期妇女。 尚无有关布地奈德对生育力的潜在作用的数据。福莫特罗动物生殖研究显示：全身暴露量较高时，可在一定程度上降低雄性大鼠的生育力。

药代动力学的相互作用
CYP3A4的强抑制剂（如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、克拉霉素、泰利霉素、奈法唑酮和HIV蛋白酶抑制剂）会显著增加布地奈德的血药浓度，应避免合并使用。如果必须合并使用抑制剂和布地奈德，两药使用的间隔时间应尽量长。在患者使用CYP3A4强抑制剂期间，不建议使用本品的维持、缓解治疗。
CYP3A4强抑制剂酮康唑，200mg剂量，每日一次，合并使用口服布地奈德（单剂量3mg），血药浓度平均升高6倍。在布地奈德给药12小时后使用酮康唑，血药浓度平均升高3倍，表明分开给药可减少血浆浓度增加。高剂量布地奈德吸入剂的相互作用数据显示，伊曲康唑200mg每日一次，与吸入布地奈德（单剂量1000μg）合并用药时，血药浓度会明显提高（平均4倍），但上述数据有限。
药效学的相互作用
β受体阻滞剂能减弱或抑制福莫特罗的作用。故本品不应与β受体阻滞剂（包括滴眼液）合并使用，除非有充足的理由。
同时与奎尼丁、丙吡胺、普鲁卡因胺、吩噻嗪、抗组胺药（特非那定）和三环类抗抑郁药使用可延长QTc间期，并增加室性心律不齐的危险。
另外，左旋多巴，左甲状腺素，催产素和酒精也可损害心脏对β₂拟交感神经药的耐受性。
同时与单胺氧化酶抑制剂合用，包括特性相似的物质，如呋喃唑酮和丙卡巴阱，可能会突然引起高血压反应。
患者同时接受卤代烃类药物麻醉时，发生心律不齐的危险增高。
同时使用其他β肾上腺素药物有潜在的协同作用。
对于正在使用洋地黄毒苷的患者，低钾血症使其发生心律失常的可能性增加。
没有观察到布地奈德和福莫特罗与任何其他治疗哮喘的药物间有相互作用。

AstraZeneca AB

86979096001263，86979096001744，86979096001737

遗传毒性：

在6种不同的试验系统，包括：Ames试验、小鼠微核试验、小鼠淋巴瘤试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、黑腹果蝇伴性隐性致死试验和大鼠肝细胞培养的DNA修复分析中，布地奈德无致突变作用。

生殖毒性：

大鼠皮下给予布地奈德80μg/kg（按μg/m2计算，约相当于人每天吸入最大推荐剂量），布地奈德对大鼠生育力无影响。但皮下给予剂量达20μg/kg及以上（按μg/m2计算，低于人每天吸入最大推荐剂量）时，布地奈德可导致母体产前生存能力和胎鼠在出生时和晡乳期内的生存能力下降，并伴随母体大鼠体重增长下降。给予剂量为5μg/kg（按μg/m2计算，低于人每天吸入最大推荐剂量）时未见上述作用。

致癌性：

在小鼠和大鼠体内进行了经口给药的长期研究，以评价布地奈德的潜在致癌性。

SD大鼠一项为期2年的研究中，经口给予布地奈德剂量为50μg/kg（按μg/m2计算，低于人每天吸入最大推荐剂量），布地奈德可引起雄性大鼠的神经胶质瘤发生率显着升高，具有统计学意义，雄性大鼠和雌性大鼠分别给予剂量25和50μg/kg（按μg/m2计算）低于人每天吸入最大推荐剂量），未见致瘤性。在应用Fisher大鼠和SD大鼠进行的两项为期2年的附加研究中，经口给予布地奈德剂量为50μg/kg（按μg/m2计算，低于人每天吸入最大推荐剂量）时未引起神经胶质瘤。但对于雄性SD大鼠，经口给予剂量为50μg/kg的布地奈德时，肝细胞肿瘤的发生率显着上升，具有统计学意义。在上述两项研究中，同时给予的对照皮质激素（泼尼松龙和曲安奈德）亦表现出相似的结果。

在一项为期91周的小鼠研究一中，经口给予剂量达200μg/kg（按μg/m2计算，约相当于人每天吸入最大推荐剂量），未表现出与布地奈德治疗相关的致癌性。

福莫特罗

遗传毒性：

在Ames试验、小鼠淋巴瘤试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和大鼠微核试验中，福莫特罗未表现出致突变作用。

生殖毒性：

雄性大鼠经口给予福莫特罗15mg/kg（按μg/m2计算，约为人每天吸入最大推荐剂量7000倍），出现生育力和/或繁殖力下降。在雄性大鼠经口给药剂量为15mg/kg的另一项单独研究中，出现睾丸小管萎缩、精子碎片以及附睾精液减少症。大鼠给予剂量为3mg/kg（按μg/m2计算，约为人每天吸入最大推荐剂量1400倍），未见上述作用。雌性大鼠给予剂量达15mg/kg时，未发现对繁殖力有影响。

致癌性 

在小鼠体内进行了经口给药的长期研究，在大鼠体内进行了吸入给药的长期研究，以评价富马酸福莫特罗的潜在致癌性。 

在一项CD-1小鼠为期24个月的致癌性研究中，经口给予福莫特罗剂量为0.1mg/kg及以上（按μg/m2计算，约为人每天吸入最大推荐剂量20倍）时，可导致子宫平滑肌瘤发生率呈剂量相关性升高。 

在SD大鼠的一项为期24周的致癌性研究中，在吸入剂量为130μg/kg（按μg/m2计算，约为人每天吸入最大推荐剂量60倍）时，发现卵巢系膜平滑肌瘤和子宫平滑肌瘤的发生率升高。给予剂量为22μg/kg（按μg/m2计算，约为人每天吸入最大推荐剂量10倍）时，未见肿瘤发生。

其它β激动剂亦表现出可使雌性啮齿类动物生殖道平滑肌肌瘤的发生率出现相似的升高。尚不清楚上述结果与人体用药的相关性。

1.哮喘

成人临床试验表明，布地奈德中加入福莫特罗，可改善哮喘症状和肺功能，减少哮喘发作。在二项为期12周的研究中，本品对肺功能的作用与布地奈德和福莫特罗分开使用的效果等效，但优于单独使用布地奈德。所有的治疗组都按需使用短效β2肾上腺素受体激动剂。抗哮喘作用并不随使用时间的延长而减弱。

在另一项包括85名6～11岁儿童的为期12周的研究中，使用本品（80微克/4.5微克/吸，每次2吸，每天2次）作维持治疗，并按需使用短效β2肾上腺素受体激动剂，患儿的肺功能得到改善，与相应剂量的布地奈德都保比较，耐受性良好。

2.慢阻肺

在两项为期12个月的研究中，对患有中度至重度慢阻肺患者的肺功能和急性加重率（定义为使用口服类固醇激素和/或抗生素治疗和/或住院治疗）进行了评价。两项研究的入组标准均为使用支气管扩张剂前FEV1<50%预计正常值。本研究中，入组时使用支气管扩张剂后中位FEV1为42%预计正常值。

患者在使用本品后（如上定义）每年平均的急性加重率较单独使用福莫特罗或者安慰剂的患者显著减少（平均急性加重率信必可组为1.4次/患者/年，而安慰剂/福莫特罗组为1.8～1.9次/患者/年）。在12个月中，每个患者口服皮质类固醇激素的平均天数在本品组有轻度的减低（7～8天/患者/年，而安慰剂和福莫特罗组分别为11～12天/患者/年和9～12天/患者/年）。对于肺功能参数的改变而言，例如FEV1，本品的作用效果并不比单独使用福莫特罗强。

吸收

本品与相应的单剂产品在布地奈德和福莫特罗的全身暴露是生物等效的。尽管如此，和单药相比，在使用本品后皮质醇抑制有轻微增加。这种差别被认为对临床安全性没有影晌。 

没有证据表明布地奈德和福莫特罗之间有药代动力学的相互影响。 

吸入单药成份的布地奈德和福莫特罗与吸入本品的药代动力学参数具有可比性。对布地奈德，在给予复方制剂时血浆浓度-时间曲线下面积轻微升高，吸收更快，血浆峰值浓度更高。对福莫特罗，在给予复方制剂时的血浆峰值浓度相似。

吸入布地奈德很快被吸收并在30分钟内血浆浓度达峰值。研究显示，布地奈德通过都保吸入后在肺内的平均沉积率为输出剂量的32%～44%。全身生物利用度大约为输出剂量的49%。相同给药剂量下，6~16岁儿童患者的肺沉积值范围与成人的相同。未检测血浆浓度。

吸入福莫特罗很快被吸收并在10分钟内血浆浓度达峰值。研究显示，福莫特罗通过都保吸入后在肺内的平均沉积率为输出剂量的28%～49%。全身生物利用度大约为输出剂量的61%。

分布和代谢 

福莫特罗和布地奈德的血浆蛋白结合率大约分别为50%和90%，分布容积分别为4L/kg和3L/kg。福莫特罗通过结合反应失活（可形成活性氧位去甲基和去甲酰代谢产物，但它们大多被认为是无活性的结合物）。布地奈德在通过肝脏的首过代谢中大约90%生物转化为低糖皮质激素活性代谢物。主要代谢产物6-β一羟一布地奈德和16-α-羟-泼尼松龙的糖皮质激素活性不到布地奈德的1%。在福莫特罗和布地奈德间，未发现有代谢相互作用或任何置换反应。

清除

福莫特罗的大部分剂量通过肝代谢转化并通过肾清除。吸入福莫特罗后，8%～13%的药物以原形从尿排出。福莫特罗的全身清除率高（大约1.4L/min），其终末清除半衰期平均为17小时。

布地奈德主要通过CYP3A4酶催化代谢后清除。布地奈德的代谢产物以游离的或结合的形式清除入尿。在尿液中，检测到的布地奈德原形几乎可以忽略。布地奈德的全身清除率高（大约1.2L/min），静脉给药后的血浆清除半衰期约4小时。

在儿童和肾功能衰竭患者，布地奈德或福莫特罗的药代动力学特征尚无资料。在肝病患者，布地奈德和福莫特罗的暴露剂量可能会增高。

线性/非线性

布地奈德和福莫特罗的全身暴露量与用药剂量呈线性相关。

吸入粉雾剂

每支60吸，每吸含布地奈德320微克，富马酸福莫特罗9.0微克

多剂量粉吸入器，1支/盒

贮藏温度应低于30℃。密闭保存。

160ug124.79， 320ug200.89

24个月

国药准字HJ20160447，H20140458，H20140457