安维泰说明书

tocilizumab injection,solution,concentrate

托珠单抗

主要成份：托珠单抗，托珠单抗是一种重组人源化抗人白介素6（IL-6）受体单克隆抗体，由中国仓鼠卵巢（CHO）细胞通过DNA重组技术制得。辅料：磷酸二氢钠一水合物、无水磷酸氢二钠、蔗糖、聚山梨酯80（Ⅱ）、磷酸、氢氧化钠和注射用水。

澄清至半透明的无色至淡黄色液体。

本品用于治疗对改善病情的抗风湿药物(DMARDs)治疗应答不足的中到重度活动性类风湿关节炎的成年患者。托珠单抗与甲氨蝶呤（MTX）联用。

本品成人推荐剂量是8mg/kg，每4周静脉滴注1次，可与MTX或其它DMARDs药物联用。出现肝酶异常、中性粒细胞计数降低、血小板计数降低时，可将本品剂量减至4mg/kg。需由医疗专业人员以无菌操作方法将本品用0.9%的无菌生理盐水稀释至100mL。建议静脉滴注时间在1小时以上。 对于体重大于100kg的患者，每次推荐的滴注剂量不得超过800mg。 剂量调整建议： 肝酶异常

中性粒细胞绝对计数（ANC）降低

血小板计数降低

特殊用药说明： 肾功能损伤患者：轻度肾功能损伤患者无需调整剂量。尚未在中度至重度肾功能损伤患者中研究托珠单抗的用药情况。肝功能损伤患者：尚未对托珠单抗在肝功能损伤患者的安全性和有效性进行研究。 使用特殊说明、操作及处置 ：用药前，应对注射药物目检是否含有颗粒物或出现颜色改变。 只有药物溶液呈澄清至半透明，无色至淡黄色，且无肉眼可见颗粒物时，才可以用于滴注。 类风湿关节炎（RA）：根据体重计算所需托珠单抗溶液的体积，从100mL无菌无热原的生理盐水输液袋中抽取等体积的生理盐水弃去，然后将计算所需的托珠单抗溶液注入该输液袋，使之稀释，且最终体积为100mL。混匀溶液，小心倒置以避免产生气泡。

在一项在甲氨蝶呤治疗应答不佳的中到重度活动性类风湿关节炎患者中评估本品和托珠单抗注射液（雅美罗®）的安全性、有效性的多中心、随机、双盲、平行、阳性对照Ⅲ期临床试验中，共326例患者纳入安全数据集。按MedDRA系统器官分类首选术语列出临床试验（表1）中的药物不良反应（ADR）。各ADR相应的发生率分类基于以下规定：十分常见（≥10%），常见（1％～10％，含1％）。表1 临床试验中的药物不良反应（ADR）总结

本品禁用于已知对托珠单抗或者对任何辅料发生超敏反应的患者。 感染活动期患者

所有适应症：一般事项 感染（包括严重感染），已有报道，接受免疫抑制剂（包括雅美罗®）治疗类风湿关节炎的患者发生了因细菌、分枝杆菌、侵袭性真菌、病毒、原虫或其他机会性病原体引起的严重感染，甚至致死性感染。最常见的严重感染包括肺炎、尿道感染、蜂窝织炎、带状疱疹、胃肠炎、憩室炎、脓毒症和细菌性关节炎。使用雅美罗®治疗发生的机会性感染包括结核菌、隐球菌、曲菌、念珠菌和肺孢子虫感染。临床试验中未报告的其他严重感染也可能发生（如组织胞浆菌、球孢子菌、李斯特菌感染）。目前本产品临床研究中发生的机会性感染包括结核菌。患者表现为播散性而非局部感染。通常情况下类风湿关节炎患者会合并使用免疫抑制剂，如甲氨蝶呤或皮质类固醇，而这类药物除了对类风湿关节炎的治疗作用外，还会增加患者感染的风险。 

对感染活动期（包括局部感染）患者不得给予托珠单抗。下列患者在开始托珠单抗治 疗前应进行利益风险评估： 

● 慢性或复发性感染； 

● 暴露于结核病； 

● 有严重或机会性感染史； 

● 居住在或到地方性结核病或地方性真菌病地区旅行； 

● 患有可使其易感的基础病。 

应密切监察患者在使用托珠单抗治疗期间和治疗后出现的感染症状和体征，因为急性炎症的症状和体征可因急性期反应物的抑制而减轻。如果有任何提示感染的症状出现，应指导患者（包括可能无法表达症状的幼儿）和患儿的双亲/监护人立即与医生联系，以确保迅速评估并采取适当的治疗。 

患者如发生严重感染、机会性感染或脓毒症，应中断托珠单抗治疗直到感染得到控制。医疗卫生专业人士在对存在反复感染病史或潜在病症的（例如憩室炎、糖尿病）患者应谨慎处方托珠单抗，因为其可使患者易于感染。对使用托珠单抗治疗期间的新发感染者应进行针对免疫系统受损患者的快速和全面诊断检查，应适当选择抗菌药物治疗，并密切监察患者。憩室炎并发症 ：已有雅美罗®治疗的患者发生憩室炎的并发症憩室穿孔事件的报道。本品的临床研究中尚未发现患者发生憩室炎。对于既往有肠溃疡或憩室炎病史的患者，在使用托珠单抗时应格外注意。若患者出现潜在憩室炎并发症的征象（如腹痛），则应立即进行检查以早期诊断是否出现胃肠穿孔。 肺结核 ：按照对生物制剂疗法的建议，所有患者在开始托珠单抗治疗前，应对潜伏性结核感染的患者进行筛选。对于患有潜伏性结核病的患者，在采用托珠单抗进行治疗之前，应用标准抗分支杆菌疗法进行治疗。 疫苗 ：活疫苗和减毒活疫苗不应与托珠单抗同时使用，因为关于这方面的临床安全性尚未明确。 没有数据表明接受托珠单抗治疗的患者进行活疫苗接种会导致继发感染。 在一项雅美罗®的随机化、开放标签研究中，接受雅美罗®与MTX治疗的成人RA患者能够对23-价肺炎球菌多糖与破伤风类毒素疫苗产生有效的反应，该效应与在仅接受MTX 治疗的患者中观察到的反应具有可比性。本品尚未观察到与疫苗合并使用的不良反应。建议所有的患者，特别是儿童或老年患者，根据目前免疫疗法指导原则，在开始托珠单抗治疗之前，进行所有最新免疫疫苗的接种。在接种活疫苗和开始托珠单抗治疗之间的间隔应遵循目前有关免疫抑制剂的疫苗的指导原则。 超敏反应：已有雅美罗®引起严重超敏反应的报道，包括速发过敏反应。本品的Ⅲ期研究中，共2例受试者发生过超敏反应，未观察到严重的超敏反应。注射托珠单抗治疗期间如发生速发过敏反应，应立即采取适当的治疗。如发生速发过敏反应或其他严重超敏反应，应立即停止托珠单抗，并永久终止托珠单抗治疗。 

活动期肝病和肝功能损伤 ：应用托珠单抗，特别是合用甲氨蝶呤时，可能会使肝氨基转移酶升高。所以需慎重考虑对有活动期肝病或肝功能损伤的患者进行治疗。肝毒性： 接受托珠单抗治疗的患者中可出现肝脏氨基转移酶轻度和中度升高。 已知会引起肝毒性的药物（如甲氨蝶呤（MTX））与托珠单抗联合用药时，该事件发生的几率增加。 已观察到接受托珠单抗治疗出现药物诱导的肝损伤，但未观察到严重程度致死或危及生命的肝损伤。已报道，雅美罗®严重肝损伤出现于开始使用托珠单抗后2周至5年以上。雅美罗®相关肝衰竭病例导致肝脏移植的临床结局。 在ALT或AST升高超过1.5倍正常上限的患者中开始使用托珠单抗时应特别谨慎。对于ALT或AST升高超过5倍正常上限的患者，不推荐使用托珠单抗。RA患者应在治疗前6个月每4至8周监测一次 ALT/AST，随后每12周监测一次。根据氨基转移酶水平推荐的剂量调整（包括终止托珠单抗）。 病毒激活：

据报道用生物疗法治疗类风湿关节炎时，可致病毒激活（如乙型肝炎病毒）。在托珠单抗射液临床研究中，对于筛选出的肝炎阳性患者应予以排除。脱髓鞘病：医师应警惕患者中出现的中枢脱髓鞘病发作的潜在征象。目前有关托珠单抗是否会导致潜在中枢脱髓鞘病发作的情况尚不清楚。中性粒细胞减少症： 托珠单抗治疗可伴有中性粒细胞减少症发生率的升高。在临床试验中，治疗相关性中 性粒细胞减少症通常并不伴有严重感染。 中性粒细胞计数减少（即中性粒细胞绝对计数（ANC）低于2×109/L）的患者需慎用托珠单抗治疗。中性粒细胞绝对计数低于0.5×109/L的患者不推荐使用托珠单抗治疗。RA患者应在治疗开始后4至8周监测中性粒细胞计数，此后根据临床操作规范进行监测。根据ANC结果进行剂量调整的建议部分。血小板减少症：托珠单抗治疗可伴有血小板计数的减少。在临床试验中，治疗相关性血小板减少通常不伴随严重出血事件。 血小板计数低于100 ×103/μL 的患者需慎用托珠单抗治疗，血小板计数<50 ×103/μL的患者不推荐使用托珠单抗治疗。RA患者应在治疗开始后4至8周监测血小板，此后根据临床操作规范进行监测。根据血小板计数进行剂量调整的建议。 血脂参数 ：在研究中已发现血脂参数（如总胆固醇、甘油三酯和/或低密度脂蛋白胆固醇）有所升高。接受托珠单抗治疗的患者应在治疗开始后4至8周对血脂参数进行评估。依照当地高脂血症治疗的临床指导原则，对患者进行管理。 心血管风险： RA患者心血管疾病风险增加，风险因素（例如高血压，高脂血症）应作为日常标准护理的一部分进行管理。

有关托珠单抗药物过量的资料有限。 如发生药物过量，建议对患者发生的不良反应症状和体征进行监测。并对发生不良反应的患者进行对症治疗。

尚无本品在孕妇中应用的足够资料。 除非有明确的医学需要，在孕妇中不应使用托珠单抗注射液。 尚不清楚托珠单抗是否通过乳汁分泌。虽然可以在母乳中检测到用同位素标记的内源性免疫球蛋白，但是由于托珠单抗在消化系统中快速降解，所以托珠单抗不太可能通过哺乳被吸收。判断是否继续/终止哺乳或是继续/终止托珠单抗注射液治疗，需要权衡母乳喂养对婴儿及托珠单抗注射液治疗对哺乳妇女之间的利弊。

C级：

体外试验数据表明，IL-6可降低多种细胞色素P450（CYP450）同工酶（包括CYP1A2、 CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和 CYP3A4）的mRNA 表达水平，通过与临床相关浓度的托珠单抗共同培养可逆转这种表达水平的下降。相应地，使用托珠单抗治疗的RA患者可抑制IL-6信号传导，使CYP450活性恢复至较高水平，高于不使用托珠单抗治疗的患者，结果导致CYP450底物药物的代谢增加。托珠单抗对CYP2C8或转运蛋白（如P-糖蛋白（P-gp））的作用未知。这对治疗指数窄、需进行个体化剂量调整的 CYP450底物可能有临床相关性。使用这类药物治疗的患者在开始托珠单抗治疗时，应对其药效（如华法林）或药物浓度（环孢素或茶碱）进行治疗监测，需要时对这类药物进行个体化剂量调整。当托珠单抗与不能降低疗效的药物（如口服避孕药（CYP3A4底物））合并用药时应慎重。 辛伐他汀：辛伐他汀是CYP3A4和有机阴离子转运蛋白（OATP1B1）底物。未使用托珠单抗治疗的12例RA患者接受辛伐他汀40mg，其辛伐他汀及其代谢物（辛伐他汀酸）的暴露比健康受试者分别高4~10倍和2倍。单次输注托珠单抗（10mg/kg）后一周，辛伐他汀和辛伐他汀酸的暴露分别下降57%和39%，达到类似于或略高于健康受试者的水平。RA患者停止托珠单抗治疗后，辛伐他汀和辛伐他汀酸的暴露增加。在为RA患者选择一种特殊的辛伐他汀给药剂量时，应考虑到开始托珠单抗治疗后（因CYP3A4水平恢复正常）可能降低辛伐他汀的暴露或终止托珠单抗治疗后可能增加辛伐他汀的暴露。奥美拉唑： 奥美拉唑是CYP2C19和CYP3A4的底物。RA患者接受奥美拉唑10mg，其奥美拉唑的暴露比健康受试者高约2倍。RA患者在开始托珠单抗（8mg/kg）输注前和输注后1周接受奥美拉唑10mg，奥美拉唑AUCinf（从0至无穷大的血清药物浓度时间曲线下面积）弱代谢者（N=5）和中等代谢者（N=5）下降12%，强代谢者（N=8）下降28%，略高于健康受试者。 右美沙芬：右美沙芬是CYP2D6和CYP3A4底物。13例RA患者接受右美沙芬30mg，其右美沙芬的暴露与健康受试者相似。但其代谢物去甲右美沙芬（dextrorphan）（CYP3A4底物） 的暴露远低于健康受试者。单次输注托珠单抗（8mg/kg）后1周，右美沙芬暴露下降了约5%。但托珠单抗输注后，去甲右美沙芬水平下降较大（29%）。

珠海市丽珠单抗生物技术有限公司

86982114000018

临床比对试验： 一项比较本品和托珠单抗注射液（雅美罗®）在治疗对改善病情的抗风湿药物（DMARDs）治疗应答不足的、且正在接受甲氨蝶呤治疗、中到重度活动性类风湿关节炎的成年受试者中安全性和疗效等效性的多中心、随机、双盲、平行、阳性对照Ⅲ期临床试验。本品和对照药品雅美罗®的每次治疗剂量均为8mg/kg，每4周一次静脉输注。患者在本试验中将接受24周治疗，对在首次使用试验药物后24周内的临床安全和疗效数据进行评估。疗效结果如下：表3 首次使用试验药物后24周内的Ⅲ期临床疗效数据

可以看出，在给药后第24周，本品与雅美罗®相比，ACR20反应率在95%双侧置信区间满足预设的等效区间(-0.137,0.137)。类风湿关节炎其他评价指标如TJC、SJC、CRP、ESR、PtAAP-VAS、PhGAGD-VAS、HAQ-DI、DAS28-CRP、DAS28-ESR、SF-36PCS、SF-36MCS和EULAR反应标准，在给药后第24周无统计学差异。认为本品与雅美罗®在对改善病情的抗风湿药物（DMARDs）治疗应答不足的中到重度活动性类风湿关节炎的成年患者中有效，且具备临床等效性。

注射剂

80mg/4mL

直接接触药品的包装材料和容器为：注射制剂用氯化丁基橡胶塞、中硼硅玻璃管制注射剂瓶。 包装规格：1瓶/盒

2～8℃，避光保存和运输，不得冷冻。

1450.00

30个月

国药准字S20230002