可申达说明书

Finerenone Tablets

非奈利酮

主要成份：非奈利酮 

化学名称：（4S）-4-（4-氰基-2-甲氧基苯基）-5-乙氧基-2，8-二甲基-1，4-二 氢-1，6-萘啶-3-甲酰胺 

化学结构式：

分子式：C₂₁H₂₂N₄O₃ 

分子量：378.43  

辅料：微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、乳糖一水合物、 硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠，薄膜包衣包含：羟丙甲纤维素、滑石粉、二氧化钛、 氧化铁红（10mg规格）或氧化铁黄（20mg规格）

本品为薄膜衣片。

本品用于与2型糖尿病相关的慢性肾脏病成人患者（肾小球滤过率估计值 [eGFR]≥25至<75mL/min/1.73m² ，伴白蛋白尿），可降低eGFR持续下降、终末期肾病的风险。

开始非奈利酮治疗前： 开始前测量血清钾水平和肾小球滤过率估计值（eGFR）。如果血清钾>5.0mmol/L，请勿开始治疗。推荐起始剂量：根据eGFR以确定非奈利酮的推荐起始剂量，参见表1。 表1：推荐起始剂量

对于无法吞咽整片片剂的患者，可在用药前将非奈利酮片压碎并与水或软食 （例如苹果酱）混合后立即口服。 监测和剂量调整：非奈利酮的目标剂量为20mg，每日一次。 在开始治疗后4周内检测血清钾并调整剂量（参见表 2）；如果血清钾水平 在4.8~5.0 mmol/L 之间，则可根据临床判断和血清钾水平考虑开始非奈利酮治 疗，并在前4周内进行额外的血清钾监测。在剂量调整后4周内和整个治疗期间监测血清钾，并按需调整剂量（参见表2）。 表2：基于当前血清钾浓度和当前剂量的剂量调整

药物漏服： 指导患者在发现漏服药物后尽快服用，但仅在漏服当天服用。否则患者应跳 过该剂量，并按照处方继续服用下一剂量。

安全性特征总结： 非奈利酮治疗期间最常报告的不良反应为高钾血症（18.3%）。不良反应列表：在关键性III期研究FIDELIO-DKD中，在慢性肾病伴2型糖尿病的患者中 评价了非奈利酮的安全性。在该研究中，2827例患者接受了非奈利酮治疗（10或20mg，每日一次），平均治疗持续时间为2.2 年。观察到的不良反应见表3。根据 MedDRA 的系统器官分类数据库和发生率 惯例对这些不良反应进行了分类。这些不良反应根据发生率按严重程度降序进行分组。 发生率定义如下：非常常见（≥1/10）；常见（≥1/100至<1/10）；不常见（≥1/1000至<1/100）； 罕见（≥1/10,000至<1/1000）；非常罕见（<1/10000）；不详（无法根据已有数 据估计）。表 3：不良反应

选定的不良反应描述：高钾血症：在FIDELIO-DKD研究中，接受非奈利酮治疗的患者中有18.3%报告了高钾血症事件，而接受安慰剂治疗的患者中有9.0%报告了该事件。在接受非奈利酮治疗的患者中，大多数高钾血症事件为轻至中度，且已恢复。非奈利酮组（1.6%） 高钾血症严重事件的报告频率高于安慰剂组（0.4%）。分别有21.7%和4.5%的接受非奈利酮治疗的患者以及9.8%和1.4%的接受安慰剂治疗的患者报告血清钾浓 度>5.5mmol/L 和>6.0mmol/L。2.3%接受非奈利酮治疗和0.9%接受安慰剂治疗的患者因高钾血症永久终止治疗。非奈利酮组因高钾血症住院的发生率为1.4%，安慰剂组为0.3%。与安慰剂相比，在接受非奈利酮治疗的第一个月观察到平均血清钾较基线升高，第4个月时观察到的最大组间差异为0.23 mmol/L，此后非奈利酮与安慰剂 之间的血清钾差异保持稳定。低血压：在FIDELIO-DKD研究中，4.8%接受非奈利酮治疗和3.4%接受安慰剂治疗 的患者报告了低血压事件。接受非奈利酮治疗的患者中，大多数低血压事件为轻度或中度且已恢复。1例患者（<0.1%）因低血压永久终止治疗。非奈利酮组因低血压住院的发生率为0.2%，安慰剂组为0.2%。接受非奈利酮治疗的患者中，第1个月时平均收缩压下降2~4mmHg，平均 舒张压下降1~2mmHg，此后保持稳定。肾小球滤过率（GFR）下降：

在FIDELIO-DKD研究中，6.3%接受非奈利酮治疗和4.7%接受安慰剂治疗 的患者报告了GFR降低事件。接受非奈利酮治疗的患者中，大多数GFR降低事 件为轻度或中度且已恢复。非奈利酮组因GFR降低永久终止治疗的发生率为0.2%，安慰剂组为0.3%。非奈利酮组因 GFR 降低而住院的发生率为 0.1%，安慰剂组为0.1%。与安慰剂相比，接受非奈利酮治疗的患者eGFR最初降低（平均2mL/min/1.73m2 ），这种降低会随时间推移而减弱。这种降低现象在连续治疗期 间似乎是可逆的。血红蛋白降低：治疗4个月后，经安慰剂校正的平均血红蛋白绝对值下降0.14g/dL，平均红 细胞压积绝对值下降0.46%。血红蛋白和红细胞压积的变化为一过性，在约 24个月后达到与安慰剂组相似的水平。与接受安慰剂治疗的患者（6.7%）相比，接受 非奈利酮治疗的患者（7.4%）中贫血略有增加。严重贫血事件的发生率较低且分布均匀（非奈利酮组为0.5%，安慰剂组为0.7%）。

对活性成份或任何辅料过敏。与CYP3A4强效抑制剂联合用药，例如，伊曲康唑、酮康唑、利托那韦、奈非那韦 、考比司他、克拉霉素、泰利霉素、奈法唑酮、患有Addison氏病

高钾血症：在接受本品治疗的患者中观察到高钾血症。一些患者发生高钾血症的风险较高。危险因素包括低eGFR水平、高血清钾水平以及既往发生过高钾血症。须考 虑对这些患者进行更频繁的监测。开始和继续治疗 如果血清钾>5.0mmol/L，则不应开始本品治疗。如果血清钾在>4.8~5.0mmol/L 之间，则可根据患者情况和血清钾水平考虑 开始本品治疗，并在4周内进行额外的血清钾监测。如果血清钾>5.5mmol/L，则暂停对患者给予本品治疗。须遵循当地指南对 高钾血症进行管理。如果血清钾≤5.0mmol/L，则可重新开始本品治疗，剂量为10mg，每日一次。监测：在开始、重新开始本品治疗或上调本品剂量后4周，重新监测所有患者的血 清钾和eGFR。之后，根据患者情况和血清钾水平，定期和按需对血清钾进行重 新监测。联合用药：与可能会升高血清钾的药物联合用药会增加高钾血症的风险。另见“与影响非奈利酮暴露量的药物联合用药”部分。非奈利酮不应与以下药物联合使用：保钾利尿剂（例如阿米洛利、氨苯蝶啶）。其他盐皮质激素受体拮抗剂（MRA），例如依普利酮、艾沙利酮、 螺内酯、坎利酮。 当与以下药物联合时，应谨慎使用非奈利酮并监测血清钾：钾补充剂。甲氧苄啶或甲氧苄啶/磺胺甲噁唑。可能需要暂时停用本品。肾功能损害：高钾血症的风险随着肾功能的降低而增加。应根据标准临床操作，按需持续 监测肾功能。开始治疗：由于临床数据有限，不应在eGFR<25mL/min/1.73m2的患者中开始本品治 疗。继续治疗：由于临床数据有限，进展至终末期肾病（eGFR<15mL/min/1.73m2 ）的患者 应停止本品治疗。肝功能损害：重度肝功能损害患者不应开始本品治疗。尽管尚未对 这些患者进行研究，但预计非奈利酮暴露量将显著增加。由于非奈利酮暴露量增加，可能需要对使用本品的中度肝功能损害患者进行 额外的监测。考虑进行额外的血清钾监测，并根据患者情况调整监测。 心力衰竭：III期临床研究排除了诊断为射血分数降低的纽约心脏病协会（NYHA）II-IV级的心力衰竭确诊患者。 与影响非奈利酮暴露量的药物联合用药：CYP3A4中效和弱效抑制剂在本品与CYP3A4中效或弱效抑制剂联合使用期间，应监测血清钾。 CYP3A4强效和中效诱导剂 本品不应与CYP3A4强效或中效诱导剂联合使用。葡萄柚：在接受非奈利酮治疗期间，不应食用葡萄柚或饮用葡萄柚汁。辅料信息：本品处方中含乳糖，患有罕见的遗传性半乳糖不耐受、乳糖酶缺乏症或葡萄 糖-半乳糖吸收不良症的患者不应使用本品。本品含有钠，每片含小于1mmol（23mg）的钠，即基本为“无钠”。

预计药物过量最可能的表现为高钾血症。如果出现，应开始针对高钾血症的 标准治疗。 鉴于非奈利酮与血浆蛋白的结合率约为90%，因此不太可能通过血液透析 的方法有效清除体内的非奈利酮。

尚未确定本品在18岁以下患者中的安全性和有效性。

仅在成人中进行了相互作用研究。非奈利酮几乎完全通过细胞色素P450（CYP）介导的氧化代谢清除（主要通 过CYP3A4代谢[90%]，CYP2C8 对代谢的贡献较小[10%]）。禁止联合使用的药物：CYP3A4强效抑制剂：禁止非奈利酮与伊曲康唑、克拉霉素和其他CYP3A4强效抑制剂（例如酮康唑、利托那韦、奈非那韦、考比司他、泰利霉素或奈法唑酮）联合用药，联合用药可能会显著增加非奈利酮的暴露。不建议联合使用的药物：CYP3A4强效和中效诱导剂：本品不应与利福平或其他CYP3A4强效诱导剂（例如卡马西平、苯妥英、苯 巴比妥、圣约翰草），以及依非韦伦或其他CYP3A4中效诱导剂联合用药。这些 CYP3A4 强效和中效诱导剂可能会显著降低非奈利酮的暴露，进而降低疗效。升高血清钾的药物：本品不应与保钾利尿剂（例如阿米洛利、氨苯蝶啶）以及其他盐皮质激素受 体拮抗剂（MRA）（例如依普利酮、艾沙利酮、螺内酯、坎利酮）联合用药。这些药物可能会增加高钾血症的风险。非奈利酮与补钾剂和甲氧苄啶或甲氧苄啶/磺胺甲噁唑联合用药可能会增加 高钾血症的风险。因此需要对血清钾进行监测。在接受甲氧苄啶或甲氧苄啶/磺胺甲噁唑治疗期间，可能需要暂时停用非奈利酮。 葡萄柚：葡萄柚或葡萄柚汁可能会通过抑制CYP3A4而使非奈利酮的血浆浓度升高， 因此在非奈利酮治疗期间不应食用葡萄柚或饮用葡萄柚汁。需要谨慎联合使用的药物：CYP3A4中效和弱效抑制剂：在一项临床研究中，联合使用红霉素（500mg，每日3次）导致非奈利酮的AUC和Cmax 分别增加3.5倍和1.9倍。另一项临床研究中，联合使用维拉帕米 （240mg 控释片，每日一次）导致非奈利酮的AUC和Cmax分别增加2.7倍和2.2倍。建议酌情调整非奈利酮的剂量。基于生理学的药代动力学（PBPK）模拟表明，联合使用CYP3A4弱效抑制 剂氟伏沙明（100mg，每日两次）导致非奈利酮的AUC和Cmax分别增加1.6倍 和1.4倍。建议酌情调整非奈利酮的剂量。 血清钾可能会升高，因此建议对血清钾进行监测，尤其是在开始使用或改变非奈利酮或CYP3A4抑制剂的剂量时。 抗高血压药物：联合使用多种其他抗高血压药物会增加低血压风险。针对这些患者，建议进 行血压监测。

Bayer AG

86978262000413；86978262000420

遗传毒性：Finerenone Ames 试验、 中国仓鼠 V79 细胞染色体畸变试验和小鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。生殖毒性：Finerenone 未见对雄性大鼠生育力的影响， 在 AUC 相当于人体最大暴露量的 20 倍时可见对雌性大鼠生育力的毒性。在大鼠胚胎-胎仔毒性试验中， 剂量为 10mg/kg/天（相当于人体游离药物 AUC的 19 倍） 时， 可见胎盘重量减轻和胎仔毒性， 包括胎仔体重降低和骨化延迟；剂量为 30mg/kg/天（相当于人体游离药物 AUC 的 25 倍） 时， 可见内脏和骨骼畸形的发生率增加（轻度水肿、 脐带缩短、 囟门轻度增大）， 一例胎仔可见包括罕见畸形（双主动脉弓） 在内的复杂畸形。 最大无毒性反应剂量（大鼠 3mg/kg，兔2.5mg/kg） 相当于人体游离药物 AUC 的 10-13 倍。在大鼠围产期发育毒性试验中， 大鼠妊娠和哺乳期间给药， 暴露量相当于人体游离药物 AUC 的 4 倍时， 可见幼仔死亡率增加和其他毒性反应（幼仔体重降低、 耳廓张开延迟）， 并可见子代活动略有增加， 但未见其他神经行为改变。 最大无毒性反应剂量（1mg/kg） 相当于人体游离药物 AUC 的 2 倍。致癌性：在小鼠和大鼠 2 年致癌性研究中， 未见肿瘤发生率明显增加。在雄性小鼠中，在相当于人体游离药物 AUC 的 26 倍剂量下可见睾丸间质细胞瘤发生率增加，但不认为具有临床相关性。

FIDELIO-DKD研究是一项在慢性肾病伴2型糖尿病的患者中进行的随机、 双盲、安慰剂对照、多中心研究，该患者人群定义为尿白蛋白/肌酐比值（UACR） 为30~300mg/g、eGFR为25~60mL/min/1.73m2且患有糖尿病视网膜病变，或UACR为≥300mg/g且eGFR为25~75mL/min/1.73m2 。该试验排除患有已知的 明显非糖尿病引起的肾病患者。所有患者在筛选时血清钾≤4.8mmol/L，需要接 受标准治疗（背景治疗），包括符合说明书规定且患者可耐受的最大剂量的血管 紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）。排除临床确诊 为射血分数降低的慢性心力衰竭且持续存在症状（纽约心脏病学会心功能分级为II-IV级）的患者。非奈利酮的起始剂量基于筛选期 eGFR（eGFR为25至<60 mL/min/1.73m2的患者为10mg，每日一次，eGFR≥60mL/min/1.73m2的患者为20mg，每日一次）。研究期间可调整非奈利酮的剂量，目标剂量为20mg，每日 一次。本研究旨在确定非奈利酮是否可降低eGFR较基线值持续下降≥40%、肾衰竭（定义为慢性透析、肾移植或eGFR持续降低至<15mL/min/1.73m2 ）或肾性 死亡的发生率。共有5674例患者随机接受非奈利酮（N=2833）或安慰剂（N=2841）治疗， 中位随访时间为2.6年。研究人群的平均年龄为 66 岁，70%的患者为男性。受试 人群中，63%为高加索人、25%为亚洲人，5%为黑人。基线时，平均eGFR为44 mL/min/1.73m2 ，55%的患者 eGFR<45mL/min/1.73m2 。UACR中位值为852mg/g， 平均糖化血红蛋白 A1c（HbA1c）水平为7.7%。约46%的患者有动脉粥样硬化性 心血管疾病史。基线时，99.8%的患者接受了ACEI或ARB治疗。约97%的患者使用降糖药 （胰岛素[64.1%]、双胍类药物[44%]、胰高血糖素样肽-1[GLP-1]受体激动剂[7%]、 钠-葡萄糖协同转运蛋白 2[SGLT2]抑制剂[5%]），74%的患者使用他汀类药物， 57%的患者使用抗血小板药物。如表4和图1所示，非奈利酮降低了主要复合终点（eGFR 较基线值持续下 降≥40%、肾衰竭或肾性死亡）的发生率（HR 0.82，95% CI 0.73-0.93，p=0.001）。 治疗效果表现为eGFR较基线值持续下降≥40%和进展为肾衰竭的发生率降低。 试验期间肾性死亡事件很少。如表 4 和图 2 所示，非奈利酮还降低了复合终点（心血管（CV）死亡、非 致死性心肌梗死（MI）、非致死性卒中或因心力衰竭住院）的发生率（HR 0.86， 95% CI 0.75~0.99，p=0.034）。治疗效果表现为CV死亡、非致死性MI和因心 力衰竭住院的发生率降低。各亚组间主要和次要复合终点的治疗效果大体一致。表 4：III期研究FIDELIO-DKD中至事件发生时间的主要和次要终点（及各组成部 分）的分析

图 1：FIDELIO-DKD研究中至首次发生肾衰竭、eGFR较基线值下降≥40%持续至少4周或肾性死亡的时间

图 2：FIDELIO-DKD研究中至首次发生心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒 中或因心力衰竭住院的时间

在FIDELIO-DKD研究中，中国有372例患者接受了随机分组[非奈利酮组（10mg或20mg，每日一次）n=188，安慰剂组 n=184]。非奈利酮组患者的平均治疗持续时间 为2年。中国亚组的结果与整体研究结果基本一致。

非奈利酮片在中国健康男性受试者中的单次和多次药代动力学研究显示， 单次和多次口服非奈利酮片 10 mg、 20 mg 后曲线下面积（AUC） 和峰浓度（C max ）随着剂量的增加而增加， 药代动力学（PK） 特征基本呈剂量线性关系。

境外药代动力学研究显示， 在 1.25~80 mg（最大批准推荐剂量的 0.06~4 倍）剂量范围内， 非奈利酮暴露量的增加与剂量成比例。 非奈利酮在给药 2 天后达到稳态。 患者接受 20 mg 非奈利酮片给药后， 稳态 C max,md 的几何均值为 160 μg/L，稳态 AUC τ,md 的几何均值为 686 μg•h/L。吸收：口服给药后， 非奈利酮被完全吸收， 但发生代谢， 导致绝对生物利用度为 44%。非奈利酮在给药后 0.5~1.25 小时达到 C max 。食物效应：与高脂、 高热量餐同服给药后， 对非奈利酮 AUC 无临床显著影响。分布：非奈利酮的稳态分布容积（Vss） 为 52.6 L。 非奈利酮的体外血浆蛋白结合率为 92%， 血清白蛋白为主要结合蛋白。消除：非奈利酮的终末相半衰期约为 2~3 小时， 全身血液清除率约为 25 L/h。代谢：非奈利酮主要由 CYP3A4（90%） 代谢， 其次由 CYP2C8（10%） 代谢为无活性代谢物。排泄：约 80%的给药剂量经尿液排泄（<1%为原形药）， 约 20%经粪便排泄（<0.2%为原型药）。特殊人群：年龄（18~79 岁）、 性别、 人种/种族（高加索人、 亚洲人、 黑人和西班牙裔）或体重（58~121 kg） 对非奈利酮的药代动力学无临床显著影响。肾功能损害：与 eGFR≥90 mL/min/1.73m2 的患者相比， eGFR 为 15 至<90 mL/min/1.73m2的患者的非奈利酮 AUC 或 Cmax 值无临床相关差异。 基于 eGFR 和血清钾水平。肝功能损害：在轻度肝功能损害（Child Pugh A 级） 合并肝硬化的患者中， 非奈利酮暴露量未受到临床显著影响。与健康对照受试者相比， 在中度肝功能损害（Child Pugh B 级） 合并肝硬化的患者中， 非奈利酮的平均 AUC 增加了 38%， C max 无变化。未研究重度肝功能损害（Child Pugh C 级） 对非奈利酮暴露量的影响。遗传药理学：尚无相关研究数据。

片剂

20mg

药用铝箔，聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯固体药用复合硬片包装。14片/盒，7片/盒。

密闭，不超过30℃保存。请将药品置于儿童触及不到的地方。

97.00

36个月

国药准字HJ20220058；国药准字HJ20220057