RAVICTI说明书

Glycerol Phenylbutyrate Oral Liquid

苯丁酸甘油酯

本品活性成份为苯丁酸甘油酯，密度为1.1 g/ml.

化学名称: 1, 2，3-三(4-苯丁酸)丙三酯

分子式: C₃H₃₈O₆

分子量: 530.67

辅料:无。

本品为无色至淡黄色澄清液体。

本品适用于不能通过限制蛋白质的摄入和/或单纯补充氨基酸控制的尿素循环障碍(UCD)患者的长期治疗，包括氨甲酰磷酸合成酶I缺乏、鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏、瓜氨酸血症1型、精氨琥珀酸尿症、精氨酸血症和HHH [高鸟氨酸血症-高氨血症-同型瓜氨酸尿症]综合征。

服用苯丁酸甘油酯时，必须限制饮食中的蛋白质摄入，按需添加膳食补充剂(例如必需氨基酸、精氨酸、瓜氨酸、无蛋白能量补充剂)。

服用本品时，须限制每日膳食蛋白质摄入量，可按需补充膳食补充剂(例如必需氨基酸、精氨酸、瓜氨酸、无蛋白能量补充剂)，确保患者每日的蛋白摄入量满足生长发育所需。

应根据患者的蛋白质耐受情况和每日所需的膳食蛋白质摄入量，调整个体的每日给药剂量。除进行原位肝移植患者外，其他患者可能需要终身使用苯丁酸甘油酯。

苯丁酸甘油酯的日推荐总剂量需根据体表面积计算，范围为4.5ml/m²/天至11.2m/m²天，单次服用剂量计算需考虑以下因素:

每日总剂量应按患者就餐次数或喂养计划平均分为3~6份，随餐服用。2岁以下患者，单次剂量确定需向上保留至最近的0.1ml(如0.11ml，则取至0.2ml);2岁及以上的患者，单次剂量应向.上保留至最近的0.5ml(如0.55ml，则取至1.0ml)。

不同患者初始剂量推荐及调整:

(1)未使用过苯丁酸盐患者的推荐起始剂量

体表面积(BSA)<1.3m²的患者:8.5m/m²/天

体表面积≥1.3m²的患者:7m/m²/天

(2)从苯丁酸钠转换为苯丁酸甘油酯患者的起始剂量

此类患者苯丁酸甘油酯起始剂量所含苯J酸量应与服用苯丁酸钠时相同，换算如下:

苯丁酸甘油酯总日剂量(ml)=苯丁酸钠颗粒总日剂量(g)x0.81

(3)成人和儿童的剂量调整和监测

应评估患者残存的尿素合成能力(如有)、蛋白质耐受情况和促进生长发育所需的每日膳食蛋白质摄入量，并参考评估结果调整患者的每日给药剂量。膳食蛋白质的含氮量约为总重量的16%。假设约47%的膳食氮作为废物排出，在服用4-苯丁酸(PBA)类药物后约70%的药物可转化为尿苯乙酰谷氨酰胺(U-PAGN)，

若需所有废氮被苯丁酸甘油酯代谢为苯乙酰谷氨酰胺(PAGN)排泄，则24小时内，每摄入lg膳食蛋白，预估需要苯丁酸甘油酯0.6ml(24小时苯丁酸甘油酯预估起始剂量[ml]=摄入蛋白量[g]x0.6)。可选择的日剂量调整方式包括:

按血氨水平进行调整

应通过调整苯丁酸甘油酯的剂量，使6岁及6岁以上患者的空腹血氨水平低于正常参考值上限(ULN)的一-半。对于婴幼儿(通常在6岁以下)患者，因需频繁进食，较难获得空腹状态下的血氨值，该类患者清晨首次测得的血氨水平应保持在正常参考值上限以下。

按尿苯乙酰谷氨酰胺水平调整

检测尿苯乙酰谷氨酰胺有助于指导苯丁酸甘油酯剂量调整和依从性评估。在24小时内排出的每克尿苯乙酰谷氨酰胺相当于代谢掉1.4g膳食蛋白中产生的废氮。如果尿苯乙酰谷氨酰胺的排泄不能满足每日摄入膳食蛋白产生的废氮的代谢，并且空腹血氨水平远高于推荐的正常参考值上限的一半，则应上调苯丁酸甘油酯的剂量。根据24小时尿苯乙酰谷氨酰胺水平和摄入膳食蛋白质重量预计所需的苯丁酸甘油酯量，进行剂量调整。

任一时间点的尿苯乙酰谷氨酰胺浓度低于以下水平可能表明药物给药不当和/或依从性差:

●2岁以下患者:9，000μg/ml

●>2岁，且BSA≤13m²的患者:7，000μg/ml

●>2岁，且BSA>1.3m²的患者:5，000μg/ml

如果任一时间点尿苯乙酰谷氨酰胺的浓度低于上述水平，则需对药物的依从性和/或药品给药方式的有效性进行评估(例如，通过饲管给药方式)，排除依从性因素后需考虑增加患者的苯丁酸甘油酯剂量，以实现最佳血氨控制(2岁以下患者的空腹血氨水平应在正常范围内，2岁及以上患者的空腹血氨水平小于正常参考值上限的一半)。

按血浆苯乙酸和苯乙酰谷氨酰胺比值调整

在没有血氨水平高于正常或并发疾病的情况下，出现呕吐、恶心、头痛、困倦、意识模糊或嗜睡的症状可能是苯乙酸(PAA)毒性反应的表现。因此，测量血浆苯乙酸和苯乙酰谷氨酰胺水平可能对用药指导有一定帮助。据观察，在没有苯乙酸蓄积的患者中，血浆苯乙酸与苯乙酰谷氨酰胺(单位均为ug/ml)比值通常小于1。当患者的血浆苯乙酸与苯乙酰谷氨酰胺比值大于2.5时，由于结合反应的饱和，即使增加苯丁酸甘油酯剂量后血浆苯乙酸浓度增加，可能也不会增加苯乙酰谷氨酰胺的形成。这种情况下，增加苯丁酸甘油酯的给药频率可能会起到降低血浆苯乙酸水平和苯乙酸与苯乙酰谷氨酰胺比值的效果。调整苯丁酸甘油酯剂量时必须密切监测血氨水平。

(4)N-乙酰谷氨酸合成酶(NAGS)和希特林蛋白缺乏症(瓜氨酸血症2型)尚未确定苯丁酸甘油酯治疗N-乙酰谷氨酸合成酶(NAGS)和希特林蛋白缺乏症(瓜氨酸血症2型)患者的安全性和有效性。

(5)儿童患者

儿童患者与成人患者的剂量确定方法相同。

(6)药物漏服

如发生药物漏服，应尽快补服。但如成人将在接下来的2小时内、儿童将在接下来的30分钟内服用下一剂药物，则无需再补服漏服的剂量，按原服药计划服用下一剂药物即可。切勿为了补服漏服的剂量而在下一剂服用双倍剂量。

(7)特殊人群

肝功能不全

由于苯乙酸转化为苯乙酰谷氨酰胺的过程主要发生在肝脏中，重度肝功能不全患者的转化能力可能降低，其血浆苯乙酸水平和血浆苯乙酸与苯乙酰谷氨酰胺比值可能较高。因此，对于轻度、中度或重度肝功能不全的成人和儿童患者，应以推荐剂量范围的下限(4.5m/m²/天)作为起始剂量，并维持在能够控制患者血氨水平所需的最低剂量。血浆苯乙酸与苯乙酰谷氨酰胺比值大于2.5表明苯乙酸与苯乙酰谷氨酰胺的转化能力可能达到饱和，需要降低给药剂量和/或增加给药频率。血浆苯乙酸与苯乙酰谷氨酰胺比值可能有助于剂量监测。

肾功能不全

未在肾功能不全的尿素循环障碍患者中进行任何研究，苯丁酸甘油酯在肾功能不全患者中的安全性不详。重度肾功能不全患者应慎用苯J酸甘油酯，此类患者应该以能够控制患者血氨水平所需的最低剂量为起始剂量，并维持该剂量治疗。

1.安全性特征总结

既往开展的4项短期临床研究和3项长期临床研究中,共有114名尿素循环障碍患者(65名成人和49名2月龄至17岁的儿童)接受苯J酸甘油酯治疗，其中90名患者完成12个月治疗(中位药物暴露时长为51周)。该114名患者疾病亚型包括:氨甲酰磷酸合成酶1缺乏(CPS缺乏症)、鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏(OTC缺乏症)、瓜氨酸血症1型(ASS缺乏症)、精氨琥珀酸尿症(ASL缺乏症)、精氨酸血症(ARG缺乏症)和HHH[高鸟氨酸血症-高氨血症同型瓜氨酸尿症]综合征。

治疗开始时，患者可能发生腹痛、恶心、腹泻、和/或头痛，即使继续治疗，这些反应通常都会在数日内消失。苯丁酸甘油酯治疗期间最常见的不良反应(>5%)包括腹泻、胃肠气胀和头痛(各8.8%);食欲减退(7.0%)、呕吐(6.1%);以及疲劳、恶心和皮肤气味异常(各5.3%)。

另一项临床研究评价了16名2月龄以下儿童患者服用该药的安全性，中位药物暴露时长为10个月(2~20个月)。

2.不良反应列表

根据系统器官分类和发生频率列出不良反应如下表所示(表1)。发生频率定义为:十分常见(≥10%)、常见(1%~10%，含1%);偶见(0.1%~1%，含0.1%);罕见(0.01%~0.1%，含0.01%);十分罕见(<0.01%);不详(根据现有数据无法进行估计)。在每个发生频率组内，按严重性降序列示不良反应。

单名患者报告的任何不良反应均符合偶见的标准。由于尿素循环障碍人群很罕见，且药品安全性评估人群样本量较小(N=114),因此，尚不清楚罕见和十分罕见的不良反应的发生率。

对苯丁酸甘油酯过敏的患者禁用。

该药不适用于治疗尿素循环障碍患者的急性高氨血症,因为采取更快速降低血氨浓度的干预措施对于急性高氨血症的治疗至关重要。

即使正在接受苯丁酸甘油酯治疗，患者也可能出现急性高氨血症，包括高血氨脑病。

1.胰腺功能不全或肠吸收不良患者的苯丁酸吸收下降

苯丁酸甘油酯在小肠内被胰脂肪酶水解为活性基团苯丁酸和甘油，使苯丁酸可被吸收到血液循环中。胰脂肪酶缺失或数量过低，或脂肪吸收不良的肠道疾病都可能会导致苯丁酸甘油酯的水解率降低或不水解，和/或导致苯丁酸的吸收率下降或不吸收，从而导致血氨控制能力下降。对于胰腺功能不全或肠吸收不良的患者，应密切监测血氨水平。

2.神经毒性.

苯丁酸甘油酯的活性代谢产物为苯乙酸。据报告，在接受静脉输注苯乙酸治疗的癌症患者中，神经毒性的可逆临床表现(如恶心、呕吐、嗜睡)与苯乙酸水平相关(范围为499-1,285μg/ml)。以上情况在尿素循环障碍患者的临床试验尚未观察到，但当患者(特别是<2月龄的儿童)出现不明原因嗜睡、意识模糊、恶心和困倦，且血氨水平正常或偏低时应怀疑苯乙酸水平过高。

在没有高血氨水平或其他并发疾病的情况下，如有呕吐、恶心、头痛、嗜睡、意识模糊或嗜睡的症状,则需检测血浆苯乙酸和血浆苯乙酸与苯乙酰谷氨酰胺比值，如苯乙酸水平超过500ug/ml,血浆苯乙酸与苯乙酰谷氨酰胺比值超过2.5,则应考虑降低苯丁酸甘油酯剂量或增加给药频率。

3.随访和实验室检查

应根据患者估计的尿素合成能力(如有)、氨基酸谱、蛋白质耐受情况和促进生长发育所需的每日膳食蛋白质摄入量,调整个体的每日给药剂量。必要时需要氨基酸补充制剂来维持必需氨基酸和支链氨基酸在正常范围内。可通过检测血氨、谷氨酰胺、尿苯乙酰谷氨酰胺、和/或血浆苯乙酸、苯乙酰谷氨酰胺水平以及血浆苯乙酸与苯乙酰谷氨酰胺比值的结果进行后续调整剂量。

4.其他药物对氨的潜在影响

(1)皮质类固醇

使用皮质类固醇可能导致体内蛋白质分解和血氨水平升高。如果需合并使用皮质类固醇和苯丁酸甘油酯，应密切监测血氨水平。

(2)丙戊酸和氟哌啶醇

氟哌啶醇和丙戊酸可能会诱导高氨血症。如果尿素循环障碍患者必须使用丙戊酸或氟哌啶醇，应密切监测血氨水平。

(3)丙磺舒

丙磺舒可能会抑制苯丁酸甘油酯的代谢产物(包括苯乙酰谷氨酰胺)的肾排泄。

苯乙酸为苯丁酸甘油酯的活性代谢产物,苯乙酸与神经毒性的体征和症状相关，苯丁酸甘油酯用药过量会导致患者体内苯乙酸蓄积。当出现用药过量的情况下，应中止用药，并监测患者是否出现任何不良体征或症状。

关于妊娠女性使用苯丁酸甘油酯的数据有限。 苯丁酸甘油酯不应在妊娠期间或未使用避孕措施的育龄女性中使用，除非女性患者的病情经医师评估确定需要使用苯J酸甘油酯治疗且获益大于风险。 尚不清楚苯丁酸甘油酯或其代谢物是否会分泌至母乳中,无法排除本品对新生儿/婴儿的风险。需权衡母乳喂养对婴儿的益处以及苯丁酸甘油酯治疗对母亲的益处后，决定是否需要中止母乳喂养还是中止/放弃苯丁酸甘油酯治疗。 苯丁酸甘油酯临床研究纳入≥65岁的受试者数量不足，尚不能确定该年龄段患者对药物的应答与较年轻患者是否不同。- -般而言，因老年患者发生肝、肾或心脏功能减退，并伴随疾病或合并使用其他药品的频率更高，老年患者应谨慎选择剂量，通常以推荐剂量范围的下限作为起始剂量。

C级：

因苯丁酸甘油酯主要由消化性脂肪酶水解为苯J酸和甘油,应谨慎联用已知会抑制脂肪酶的药品。该药与脂肪酶抑制剂、胰腺酶替代疗法中的脂肪酶存在相互作用，可能增加用药风险。

无法排除该药对CYP2D6同工酶的潜在作用，接受CYP2D6底物类药品治疗的患者应慎用。

苯丁酸甘油酯和/或其代谢产物(苯乙酸和苯丁酸)是体内CYP3A4酶的弱诱导剂。体内暴露的苯丁酸甘油酯会导致咪哒唑仑的全身暴露量下降约32%,增加咪哒唑仑的1-羟基代谢产物暴露量，这证明稳态剂量下的苯丁酸甘油酯对CYP3A4具有诱导作用。作为CYP3A4诱导剂的苯丁酸甘油酯与主要由CYP3A4途径代谢的药物之间可能存在相互作用。因此，当这些药物(包括属于该酶的底物的一些口服避孕药)与苯丁酸甘油酯共同给药后，治疗作用和/或药物的代谢水平可能下降，因此无法保证这些药物的全部治疗效果。

其他药物可能会影响血氨水平，例如皮质类固醇、丙戊酸、氟哌啶醇和丙磺舒。

人体研究探索了苯丁酸甘油酯对细胞色素P450(CYP)2C9同工酶的作用,以及与塞来昔布的潜在相互作用，但未观察到相互作用的证据。

尚未在人体中研究苯丁酸甘油酯对其他CYP同工酶的作用，无法排除相互作用。

相容性研究证明，苯丁酸甘油酯与下列食物和营养补充剂联用时，其化学和物理性状稳定:苹果酱、番茄酱、南瓜泥和尿素循环障碍患者经常使用的5种制剂(Cyclinex-1、Cyclinex-2、UCD-1、UCD-2、Polycose、ProPhree和瓜氨酸)。

Unimedic AB

1.作用机制

苯丁酸甘油酯是一种氮结合剂，由3分子苯丁酸与1分子甘油结合构成的甘油三酯。

2.药效学

(1)药理作用

通过对患者从苯丁酸钠替换为苯丁酸甘油酯治疗的研究汇总分析，结果显示，苯丁酸甘油酯与苯丁酸钠治疗期间，血氨AUC_0-24分别为774.11和991.19[(umoVL)h](n=80，几何均数之比0.84；95%置信区间0.740，0.949)。

(2)心脏电生理学

一项随机、安慰剂和阳性药物(莫西沙星400mg)对照、4个治疗组、交叉研究，纳入57名健康受试者分别接受多次苯丁酸甘油酯13.2g/天和19.8g/天(分别约为最大推荐每日剂量的69%和104%)给药，以评价多次给药对患者QTc间期的作用。根据苯丁酸甘油酯的个体化校正方法(QTcI)，经最大安慰剂调整、基线校正QTc后，单侧95%置信区间的上限低于10ms，表明苯J酸甘油酯不会延长QT/QTc间期。阳性对照药物莫西沙星引起患者QTc间期显著延长证实了该研究检测的灵敏度。

1.药理作用

尿素循环障碍是缺乏将氨（NH3、NH4⁺）合成尿素所需的酶或转运蛋白的遗传性缺陷。缺乏这些酶或转运蛋白可导致毒性水平的氨在患者血液和脑中蓄积。

苯丁酸甘油酯是一种含有3分子苯丁酸（PBA）的甘油三酯。苯乙酸（PAA）是PBA的主要代谢物，是苯丁酸甘油酯的活性成分。PAA在肝脏和肾脏中通过乙酰化与谷氨酰胺（含2分子氮）结合，形成苯乙酰谷氨酰胺（PAGN）经肾脏排泄。以摩尔计，PAGN与尿素一样含有2摩尔氮，为废氮排泄提供了一种替代载体。

2.毒理研究

（1）遗传毒性

苯丁酸甘油酯Ames试验、体外人外周血淋巴细胞染色体畸变试验以及大鼠体内微核试验结果均为阴性。代谢物PBA、PAA、PAGN和苯乙酰甘氨酸Ames试验、体外中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验结果均为阴性。

（2）生殖毒性

经口给予苯丁酸甘油酯达900mg/kg/天时，雄性和雌性大鼠生育力或生殖功能未见影响。在剂量为1200mg/kg/天（按PBA和PAA合并的AUC计，约为成年患者剂量6.9ml/m²/天的7倍）时，可见母体毒性和死胎数增加。家兔在器官发生期经口给予苯丁酸甘油酯达350mg/kg/天，可见母体毒性，对胚胎-胎仔发育未见影响。按PBA和PAA的AUC计，家兔给药剂量350mg/kg/天约为成人患者给药剂量6.87ml/m²/天的2.7倍。大鼠在器官发育期经口给予苯丁酸甘油酯300mg/kg/天（按PBA和PAA的合并AUC计，为成人患者给药剂量6.87mL/m²/天的1.9倍），未见对胚胎-胎仔发育的影响。≥650mg/kg/天剂量可引起母体毒性，并对胚胎-胎仔发育产生不良影响，包括胎仔体重下降和第7颈椎颈肋。按

PBA和PAA的合并AUC计，大鼠给药剂量650mg/kg/天约为成人患者给药剂量6.87ml/m²/天的5.7倍。妊娠大鼠在器官发生期和哺乳期间经口给予苯丁酸甘油酯达900mg/kg/天（按PBA和PAA的合并AUC计，为成人患者6.87ml/m²/

天剂量的8.5倍），子代成熟过程中未见发育异常、影响生长或影响学习和记忆。

（3）致癌性

大鼠2年致癌性研究中，雄性大鼠给予苯丁酸甘油酯650mg/kg/d（按PBA和PAA合并AUC计，为成人患者6.9ml/m²/天剂量的4.7倍），雌性大鼠给予苯丁酸甘油酯900mg/kg/天（按PBA和PAA合并AUC计，为成人患者6.9ml/m²/天剂量的8.4倍），可导致胰腺腺泡细胞腺瘤、癌和混合腺瘤或癌的发生率显著增加。900mg/kg/天剂量时，雌性大鼠下列肿瘤发生率也可见增加：甲状腺滤泡细胞腺瘤、癌及混合腺瘤或癌、肾上腺皮质混合腺瘤或癌、子宫内膜间质息肉和混合息肉或肉瘤。按PBA和PAA合并AUC计，雄性大鼠给药剂量650mg/kg/天为儿童患者给药剂量7.5ml/m²/天的3倍。按PBA和PAA合并AUC计，雌性大鼠给药剂量900mg/kg/天为儿童患者给药剂量7.5ml/m²/天的5.5倍。

转基因（Tg.rasH2）小鼠26周致癌性研究中，苯丁酸甘油酯剂量达1000mg/kg/天时未见致瘤性。

（4）幼龄动物毒性

幼龄大鼠出生后第2天开始每日经口给药至交配和妊娠，≥900mg/kg/天剂量（按PBA和PAA合并AUC计，为成人患者6.87ml/m²/天剂量的3倍）时，雄性和雌性动物终末体重呈剂量依赖性降低，降幅分别达16%和12%。学习、记忆和运动活动终点指标未见影响。但在≥650mg/kg/天剂量（按PBA和PAA的合并AUC计，为成人患者6.87ml/m²/天剂量的2.6倍）时，生育力（妊娠大鼠数量）降低达25%。

1.尿素循环障碍成人患者的临床研究

（1）阳性药物对照、4周、非劣效性、双盲交叉研究（HPN-100-006）一项随机、双盲、阳性药物对照、交叉、非劣效性研究（HPN-100-006），通过评价入组前后尿素循环障碍患者的24小时静脉血氨水平，比较等效剂量的苯丁酸甘油酯与苯丁酸钠的疗效。患者必须通过酶、生化或基因检查确诊为尿素循环障碍（CPS、OTC或ASS缺乏症）。入组时患者必须未发生高氨血症，不允许患者使用已知会使血氨水平升高（例如丙戊酸）、促进蛋白质分解代谢（例如皮质类固醇）或显著影响肾脏清除（例如丙磺舒）的药品。

苯丁酸甘油酯治疗后的24小时血氨AUC非劣于苯丁酸钠。本研究共评价了44名患者。在苯丁酸甘油酯与苯丁酸钠给药达到稳态时，静脉血氨的平均24小时AUCs分别为866μmol/L•h和977μmol/L•h（n=44，几何均数之比为0.91；95%置信区间0.799，1.034）。

在交叉研究中，苯丁酸甘油酯治疗期间的血氨和血谷氨酰胺水平均低于苯丁酸钠治疗期间（苯丁酸甘油酯治疗后，平均血谷氨酰胺水平较苯丁酸钠治疗后下降更多）。

（2）成人的非对照、开放标签扩展研究（HPN-100-007）

一项长期（12个月）、非对照、开放标签研究（HPN-100-007），评估了苯丁酸甘油酯治疗12个月内的每月血氨控制和高氨血症危象发生情况（该研究也包含儿童患者）。高氨血症危象为具有与高氨血症一致的体征和症状（例如频发呕吐、恶心、头痛、困倦、易激惹、好战和/或嗜睡），伴有静脉高血氨水平并需要医疗干预。共51名成人患者（CPS、OTC、ASS、ASL、ARG缺乏症和HHH综合征）入组研究，除6名患者外，其他所有患者均从苯丁酸钠转为等效剂量的苯丁酸甘油酯治疗。每个月监测静脉血氨水平。在苯丁酸甘油酯长期治疗期间，患者的空腹静脉血氨平均值（6-30μmol/L）处于正常范围内。51名成人患者中9名患者（18%）在进入研究前12个月（接受苯丁酸钠治疗期间）内共报告发生15次高氨血症危象，而在苯丁酸甘油酯治疗12个月期间，7名患者（14%）共报告发生10次高氨血症危象。

2.儿童人群

（1）尿素循环障碍患儿的临床研究（HPN-100-005和HPN-100-012）两项固定序列、开放标签、苯丁酸钠换为等效剂量苯丁酸甘油酯的转换研究（HPN-100-005和HPN-100-012），评价了2月龄至17岁患儿（OTC、ASS、ASL和ARG缺乏症）接受苯丁酸甘油酯治疗的有效性。HPN-100-005持续的研究时间为14日，HPN-100-012持续的研究时间为10日。在这些儿童研究中，苯丁酸甘油酯的血氨控制非劣于苯丁酸钠。对儿童的短期研究（HPN-100-005和HPN-100-012）汇总分析显示，更换为苯丁酸甘油酯后患儿的血氨水平更低；苯丁酸甘油酯与苯丁酸钠治疗期间的血氨AUC0-24h分别为626.79和871.72(μmol/L)•h（n=26，几何均数之比为0.79；95%置信区间0.647，0.955）。

经过苯丁酸甘油酯治疗后，平均血谷氨酰胺水平较苯丁酸钠治疗后下降更多。

（2）儿童患者的开放标签扩展研究

3项长期（12个月）、非对照、单臂、开放标签研究（包含HPN-100-007研究的儿童患者数据，以及HPN-100-005研究和HPN-100-012研究的扩展期），评估了儿童患者使用苯丁酸甘油酯12个月内的每月血氨控制和高氨血症危象发生情况。共49名2月龄至17岁的OTC、ASS、ASL或ARG缺乏症的患儿入组，除1名患儿外，其他所有患儿均从苯丁酸钠换为苯丁酸甘油酯。在苯丁酸甘油酯的长期治疗期间，空腹静脉血氨平均值（17-25μmol/L）处于正常范围内。49名患儿中有21名患儿（43%）在进入研究前12个月内（接受苯丁酸钠治疗期间）共报告发生38次高氨血症危象，12名患儿（25%）在苯丁酸甘油酯治疗期间共报告17次高氨血症危象。

一项开放标签、长期研究（HPN-100-011）评估了尿素循环障碍患儿的血氨

控制情况。本研究继续纳入已完成HPN-100-007研究、HPN-100-005研究和HPN-100-012研究的安全性扩展研究的尿素循环障碍患儿，共入组45名患儿，年龄1至17岁。患儿参与研究期限范围为0.2至5.9年。研究期间定期监测静脉血氨水平，至少每6个月一次。HPN-100-011研究中，在苯丁酸甘油酯的长期治疗（24个月）期间，患儿的平均静脉血氨值（15-25μmol/L）处于正常范围内。45名患儿中11名患儿（24%）共报告发生22次高氨血症危象。

另外一项长期（24个月）、单臂、开放标签临床研究评价了16名＜2月龄的尿素循环障碍患儿和10名2月龄至2岁以下的患儿接受苯丁酸甘油酯治疗的安全性（不良事件相关信息总结详见【不良反应】）。

（3）2月龄以下儿童用药

共16名＜2月龄的尿素循环障碍患儿参加了一项长期（24个月）、单臂、开放标签研究，其中10名患儿从苯丁酸钠直接转换为苯丁酸甘油酯、3名患儿既往未经治疗、另外3名患儿从静脉苯甲酸钠和苯乙酸钠逐步转换为苯丁酸甘油酯治疗。所有患儿均在3日内成功转换为苯丁酸甘油酯，成功转换定义为没有高氨血症的体征和症状，且静脉血氨值低于100μmol/L。在苯丁酸甘油酯的长期治疗期间，2月龄以下患儿的归一化静脉血氨平均值处于正常范围内（治疗期间患儿血氨范围为：35-94μmol/L）。

5名（50%）<1月龄的患儿（均为严重，但不致命）和1名（16.7%）1-2月龄的患儿（非严重）报告了高氨血症，这符合新生儿期诊断的患者疾病程度更严重这一特征。5名＜1月龄患儿中有4名患儿的发生高氨血症的可能的危险因素包括感染、基线时发生高氨血症危象和漏服药物。其他2名患儿（1名＜1月龄，1名1-2月龄）未报告高氨血症发生诱因或漏服情况。3名＜1月龄患儿有剂量调整。

（4）2月龄至2岁以下儿童用药

共10名尿素循环障碍患儿（2月龄至2岁以下）参加了一项长期（24个月）、单臂、开放标签研究，其中6名患儿从苯丁酸钠转换为苯丁酸甘油酯、1名患儿从苯丁酸钠和苯甲酸钠转换为苯丁酸甘油酯、2名患儿既往未治疗、另外1名患儿从静脉苯甲酸钠和苯乙酸钠逐步转换为苯丁酸甘油酯治疗。

经观察3日后，9名患儿在4日内成功转换为苯丁酸甘油酯治疗（共7日），成功转换定义为没有高氨血症的体征和症状，且静脉血氨值低于100μmol/L。另外1名患儿在给药第3日出现高氨血症，在第4日置入空肠管后出现手术并发症（肠穿孔和腹膜炎）。该患儿在第6日出现高氨血症危象，随后死于与药品无关的腹膜炎导致的脓毒症。成功转换患儿中虽然有2名在第7日血氨值分别为150μmol/L和111μmol/L，但这2名患儿均没有高氨血症的相关体征和症状。3名患儿共报告发生7次高氨血症危象。4次高氨血症危象发生在呕吐、上呼吸道感染、胃肠炎、能量摄入下降之后，另外3次事件诱因不明。另有1名患儿出现一次静脉血氨水平超过100μmol/L，但无高氨血症相关体征或症状。该药治疗后不能逆转既有的神经系统损伤，部分患者神经系统症状可能继续恶化。

(1)吸收

苯丁酸甘油酯是苯丁酸的前药，经口服摄入苯丁酸甘油酯后，在消化道内经胰脂肪酶水解，将苯J酸从甘油主链.上释放出来。苯丁酸甘油酯释放的苯丁酸通过β-氧化进一步转化为苯乙酸。

健康成人受试者空腹状态下单次口服2.9m/m2剂量的苯丁酸甘油酯，其血浆中苯丁酸、苯乙酸和苯乙酰谷氨酰胺水平分别在给药后2h、4h和4h达到峰值。单次给予苯丁酸甘油酯后，22名受试者中有15名受试者在首个给药后采样(0.25h)的血液样本中定量检测到苯丁酸的血药浓度。苯丁酸、苯乙酸和苯乙酰谷氨酰胺的平均最大血药浓度(C_max)分别为37.0μug/ml、14.9ug/ml和30.2ug/ml。健康受试者的血浆中没有检测到未代谢分解的苯丁酸甘油酯。

苯乙酸、苯丁酸和苯乙酰谷氨酰胺在健康受试者体内的全身暴露量呈剂量依赖性。给予健康受试者4ml苯丁酸甘油酯，每日3次，治疗3日后，苯丁酸和苯乙酸的平均C_max和AUC分别为66μg/ml和930ug·h/ml以及28ug/ml和942μg·h/ml。在同一研究中，给予6ml苯丁酸甘油酯，每日3次，治疗3日后，苯丁酸和苯乙酸的平均Cmax和AUC分别为100ug/ml和1，400μgh/ml以及65μg/ml和2，064μg·h/ml.

尿素循环障碍成人患者在接受苯丁酸甘油酯多次给药后，其血浆苯丁酸、苯乙酸和苯乙酰谷氨酰胺水平分别在首次给药后的8h、12h和10h达到稳态最大血药浓度(C_max,ss)。尿素循环障碍患者的血浆中没有检测到未代谢分解的苯丁酸甘油酯。

群体药代动力学建模和给药模拟表明，口服苯丁酸甘油酯后，苯丁酸进入血液循环的速度较苯J酸钠约慢70-75%；体表面积是解释苯乙酸清除率可变性的最显著协变量。

(2)分布

体外研究提示，¹⁴C标记的苯丁酸(超过1-250μg/ml)和苯乙酸(超过5-500μg/ml)与人体血浆蛋白结合率分别为80.6%至98.0%和37.1%至65.6%。苯乙酰谷氨酰胺的蛋白结合率为7%至12%，未发现浓度效应。

(3)生物转化

口服给药后，苯丁酸甘油酯在胰脂肪酶的作用下释放苯丁酸。苯丁酸经过β氧化形成苯乙酸，苯乙酸在肝和肾内通过苯乙酰辅酶A，即L-谷氨酰胺-N-乙酰转移酶与谷氨酰胺结合，形成苯乙酰谷氨酰胺。苯乙酰谷氨酰胺随后经尿液排泄。

随着剂量增加和肝功能障碍严重程度增加，血浆苯乙酸与苯乙酰谷氨酰胺比值升高，表明苯乙酸与谷氨酰胺偶联形成苯乙酰谷氨酰胺达到饱和。

健康受试者分别给予4ml、6ml和9ml的苯丁酸甘油酯，每日3次，用药3日后，苯乙酸与苯乙酰谷氨酰胺的平均AUCo.23h比值分别为1、1.25和1.6另一项纳入肝功能不全(Child-PughB和C)患者的研究中，给予剂量6ml(每日2次)的所有患者的苯乙酸与苯乙酰谷氨酰胺比值范围为0.96至1.28，剂量9ml(每日2次)的患者的苯乙酸与苯乙酰谷氨酰胺比值范围为1.18至3.19。

体外研究表明，脂肪酶对苯丁酸甘油酯的比活度从高到低排列为:胰甘油三酯脂肪酶、羧基酯脂肪酶和胰脂酶相关蛋白2。此外，苯丁酸甘油酯能被体外人血浆中的酯酶水解。在这些体外研究中，苯丁酸甘油酯完全消失后未产生摩尔当量的苯丁酸，表明形成了单酯或双酯代谢产物。但尚未在人体中进行相关研究。

(4)排泄

当使用苯J酸甘油酯达到稳态时，成人与儿童尿素循环障碍患者体内分别约68.9%(17.2)和66.4%(23.9)的苯丁酸给药剂量转化为苯乙酰谷氨酰胺形式进行消除。尿液代谢产物含有少量苯乙酸和苯丁酸，分别各占<1%的苯J酸给药剂量。

（5）特殊人群

肝功能不全

在一项纳入临床失代偿肝硬化和肝性脑病（Child-PughB和C）的患者研究中显示，给予6ml苯丁酸甘油酯每日2次后，苯乙酸的平均Cmax为144μg/ml（范围：14-358μg/ml），给予9ml苯丁酸甘油酯每日2次后，苯乙酸的平均C_max为292μg/ml（范围：57-655μg/ml）。给予6ml（每日2次）和9ml（每日2次）患者的苯乙酸平均值与苯乙酰谷氨酰胺平均值比值的范围分别为0.96-1.28和1.18-3.19。多次给药后，苯乙酸浓度＞200μg/L和血浆苯乙酸与苯乙酰谷氨酰胺比值高于2.5相关。

这些结果共同提示，重度肝功能不全患者体内苯乙酸转化为苯乙酰谷氨酰胺能力可能受损，血浆苯乙酸与苯乙酰谷氨酰胺比值＞2.5表明患者存在苯乙酸水平升高的风险。

肾功能不全

尚未研究苯丁酸甘油酯在肾功能不全患者体内的药代动力学，包括终末期肾脏疾病（ESRD）或接受血液透析患者。

性别

在健康成人受试者中，所有代谢产物均观察到了性别差异，即在同一剂量水平下，通常女性体内所有代谢产物的血药浓度均高于男性。在健康受试者中，连续给予4ml和6ml苯丁酸甘油酯，每日3次，治疗3日后，女性受试者体内苯乙酸的平均C_max较男性受试者分别高51%和120%。女性受试者的苯乙酸剂量归一化平均AUCC_0-23h较男性高108%。无论是男性还是女性尿素循环障碍患者，都必须根据患者的特定代谢需求和残存酶活性进行个体化给药。

儿童人群

群体药代动力学建模和给药模拟表明，体表面积是解释苯乙酸清除率可变性的最显著协变量。对于年龄≤2岁、3-5岁、6-11岁和12-17岁的尿素循环障碍患儿，苯乙酸清除率分别为7.1L/h、10.9L/h、16.4L/h和24.4L/h。在16名＜2月龄的尿素循环障碍患儿中，苯乙酸清除率为3.8L/h。7名患儿（2月龄至＜2岁）接受苯丁酸甘油酯治疗12个月，治疗期间的苯乙酸、苯丁酸和苯乙酰谷氨酰胺浓度未升高，且患儿的苯乙酸、苯丁酸和苯乙酰谷氨酰胺的总体中位浓度与其他更大年龄组患儿观察到的浓度相似。

2月龄以下的尿素循环障碍患儿的苯乙酸与苯乙酰谷氨酰胺峰值比的均值（均值：1.65；范围0.14-7.07）高于2月龄至2岁以下的尿素循环障碍患儿（均值0.59；范围0.17-1.21）。2月龄以下患儿中未见苯乙酸毒性。

口服液体剂型

25ml

采用透明III型玻璃瓶包装，含适配器的高密度聚乙烯( HDPE)儿童安全盖。1瓶/盒。

密闭，不超过25℃保存。

24个月。 首次开盖后，药品须在14日内服用，且不得超过药品有效期；开盖后14天无论是否服用完，需丢弃。