华堂宁说明书

Dorzagliatin Tablets

多格列艾汀

活性成份：多格列艾汀

化学名称：（2S）-2-[4-（2一氧一苯氧基）-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]-N-{1-[（2R）-2，3-二羟基-丙基]-1H-吡唑-3-基]-4-甲基戊酰胺

分子式：C₂₂H₂₇CIN₄O₅

分子量：462.93

辅料：甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物，微晶纤维素胶态二氧化硅共处理物，羟丙纤维素，交联羧甲纤维素钠，硬脂酸镁，薄膜包衣预混剂。

本品为浅绿至绿色、双凸面圆形薄膜衣片，一面刻字"H"，另一面刻"75"，除去包衣后显白色或类白色。

本品适用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。

单药：本品单药可配合饮食控制和运动，改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。

与盐酸二甲双胍联合使用：在单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时，本品可与盐酸二甲双胍联合使用，配合饮食和运动改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。

使用限制：本品不适用于治疗1型糖尿病、糖尿病酮症酸中毒或高血糖高渗状态。

推荐剂量

本品推荐剂量为75mg，每日两次，早餐前和晚餐前1小时内任何时间服用。

治疗期间注意遵守用药时间。如漏药，无需补服。

特殊人群用药：

肾功能不全患者

肾功能不全患者无需调整剂量。

肝功能损害患者

轻度肝功能损害（Child-PughA级）患者无需调整剂量。

中度肝功能损害（Child-PughB级）患者本品的暴露量增加，尚未在重度肝功能损害（Child-PughC级）患者中开展临床研究。中度和重度肝功能损害（Child-PughB和C级，如：中度及以上肝硬化）患者中不推荐使用本品（参见药代动力学）。

CYP3A4诱导剂

本品与CYP3A4诱导剂（如苯妥英、利福平和卡马西平）合用应谨慎。

CYP3A4 抑制剂

本品与强效或中效CYP3A4抑制剂（如酮康唑、阿扎那韦、克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素和葡萄柚汁）合用应谨慎。

临床试验的经验

因临床试验的实施条件存在差异，不同临床斌验中的药物不良反应发生率无法进行直接比较，并且可能无法反映临床实践中的不良反应发生率。

本品共完成了16项临床试验，总共1656例受试者至少服用了一次本品。以下安全性数据来源于1项Ⅱ期和2项Ⅲ期临床试验的汇总分析。

汇总3项安慰制对照研究中本品75mg的数据

汇总的数据来自于1项为期12周的安慰剂对照试验及2项包括了24周的安慰剂对照双盲治疗期及28周的开放治疗期，总治疗时间为52周的临床试验，包含本品单药治疗及与二甲双胍联合治疗，反映了1206例2型糖尿病受试者使用本品75mg每日两次，总体暴露880.35人年的情况，包含安慰剂对照期的本品治疗人数743例，安慰剂组人数590例。使用本品人群的平均年龄为54.0岁，年龄范围为19.0～74.0岁，11.5%的受试者超过65岁，63.0%为男性，96.6%为汉族。基线时2型糖尿病的平均病程为48.7个月，糖化血红蛋白（HbA1c）平均为8.13%，病史符合典型的2型糖尿病患者特征，即常伴发高血压（39.9%）、高脂血症（37.8%）、肝脂肪变性（30.8%）等。

安全性汇总数据中，发生率＜0.5%的不良反应情况如下：

多格列艾汀组3例（0.4%）受试者发生与本品有关的不良反应有：天门冬氨酸氨基转移酶升高、心电图T波异常、白细胞计数降低、血尿酸升高、低HDL胆固醇血症、高尿酸血症、高脂血症、上呼吸道感染；2例（0.3%）受试者发生与本品有关的不良反应有：血甘油三酯升高、血肌酸磷酸激酶MB升高、高胆固醇血症、便秘、心肌缺血、贫血；1例（0.1%）受试者发生与本品有关的不良反应有：心肌缺血的心电图、血小板计数降低、血碱性磷酸酶升高、低钾血症、脂肪代谢疾病、酮症、十二指肠溃疡、呕吐、消化不良、牙疼、胃肠动力障碍、胃食管反流病、腹胀、肝脂肪变性、支气管炎、一度房室阻滞、冠状动脉疾病、背痛、腰肋疼痛、眼睑水肿、眼脸浮肿、面部水肿、困倦、勃起功能障碍、皮疹、失眠。

低血糖

本品完成的临床研究中，未报告任何严重低血糖事件。

本品75mg单药治疗，安慰剂组和本品组血糖水平＜3.0mmol/L的低血糖事件发生率分别为0和0.6%（2例）。本品与二甲双胍联合治疗，安慰剂组和本品组血糖水平＜3.0mmol/L的低血糖事件发生率分别为0和0.8%（3例）。

实验室检查

血甘油三酯升高

在安慰剂对照试验的汇总分析中，安慰剂组第24周相对于基线血甘油三酯的平均变化为-0.004mmolL，本品第24周和第52周时，相对于基线血甘油三酯的平均变化分别为0.415mmo/L和0.365mmol/L。

肝酶升高

在安慰剂对照试验的汇总分析中，安慰剂组第24周相对于基线丙氨酸氨基转移酶的平均变化为-0.08UL，本品第24周和第52周时，相对于基线丙氨酸氨基转移酶的平均变化分别为3.94UL和3.69U/L，均值均在正常值范围之内。

安慰剂组第24周相对于基线天门冬氨酸氨基转移酶的平均变化为-0.12U/L，本品第24周和第52周时，相对于基线天门冬氨酸氩基转移酶的平均变化分别为4.22U/L和3.68U/L，均值均在正常值范围之内。

尿酸升高

在安慰剂对照试验的汇总分析中，安慰剂组第24周相对于基线血尿酸的平均变化为-3.59μmolL（变化百分比为-1.1%），本品第24周和第52周时，相对于基线血尿酸的平均变化分别为25.53μmol/L（变化百分比为8.3%）和22.18μmol/L（变化百分比为7.2%），均值均在正常值范围之内。

对本品中任何成份有过敏者禁用。

对肝功能的影响

本品是一种作用于胰腺、肠道和肝脏的葡萄糖激酶（GK）双重激活剂，对肝脏葡萄糖激酶功能改善带来的药物安全性影响未知，本品临床试验中未见药物引发肝损伤事件发生。部分患者使用本品后可能会出现丙氨酸氨基转移酶和/或天门冬氨酸氨基转移酶的轻度上升，但多数为一过性。如出现肝酶上升相关的临床表现，建议及时寻求医生的指导并进行检测和治疗。

对血脂的影响

本品在临床试验中未见低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇的变化，部分患者可能会出现甘油三酯轻度上升，但不随治疗时间的延长而进一步升高。如出现甘油三酯上升相关的临床表现，建议在医生的指导下，合理控制饮食并关注血甘油三酯的变化，必要时选择降脂药物治疗。

高血压

本品在临床试验中发生与治疗相关的高血压不良反应发生率低（安慰剂0.3%，本品0.1%）。部分受试者使用本品有报告高血压不良事件，多为轻度，均不影响继续服用本品。鉴于高血压是糖尿病患者的常见基础疾病，建议在接受本品治疗前已患有高血压的患者，继续根据医生的指导进行高血压治疗和血压监测。如出现高血压相关的临床表现，建议及时寻求医生的指导和必要的降压治疗。

尿酸升高

本品在临床试验中发生与治疗相关的尿酸升高的不良反应发生率低（安慰剂0.2%，本品0.7%）。部分患者使用本品后可能会出现：尿酸轻度升高，但不随治疗时间的延长而进一步升高。如出现尿酸上升相关的临床表现，建议及时寻求医生的指导并进行检测和治疗。

心血管影响

尚未开展长期服用本品对心血管安全性影响的临床研究和评估。已完成的研究未见使用本品增加对心血管有临床意义的影响的风险。

酮症酸中海

酮症酸中毒是一种需要紧急住院治疗的危及生命的严重疾病，其体征和症状与脱水和重度代谢性酸中毒一致，包括恶心、呕吐、腹痛、全身乏力和呼吸急促。本品临床试验中未报告酮症酸中毒的不良反应，但在使用本品过程中，也需要关注酮症酸中毒风险。

开始本品治疗前，应考虑患者病史中酮症酸中毒的可能易感因素，包括任何原因引起的胰腺胰岛素分泌不足（如胰腺炎或胰腺手术史等）、胰岛素剂量降低、热量限制（如急性发热性疾病、疾病或手术引起的热量摄入减少等）和酗酒。

如接受本品治疗且出现重度代谢性酸中毒体征和症状的患者，无论血糖水平如何，均应评估其酮症酸中毒的可能性，因为即使血糖水平低于13.9mmol/L，也应评估是否酮症酸中毒可能存在，是否存在同时接受可引起酮症酸中毒的其他降糖药物治疗的情况。在接受本品治疗的患者中，若发生已知易导致酮症酸中毒的临床情况（如因急性疾病或手术而长期禁食），应考虑监测酮症酸中毒情况，并暂时停用本品。如怀疑是酮症酸中毒，应停用本品并对患者进行评估，并应及时开始治疗。酮症酸中毒的治疗可能需要胰岛素、输液和碳水化合物的补充。

本品不得用于治疗1型辖尿病、糖尿病酮症酸中毒或高血糖高渗状态。

抗糖尿病药物过量会增加低血糖事件发生的风险。本品的推荐剂量为75mg每日两次，在临床研究考察的最高剂量为200mg每日两次时，未发生严重低血糖。在Ⅱ期研究中，虽然有药物过量事件报告（剂量均未超过150mg每日两次），但无相关的不良事件和低血糖事件发生。

过量给药时，应根据患者临床情况，采取适当的支持疗法。尚未|研究通过血液透析清除多格列艾汀。

B级：

体外药物相互作用

多格列艾汀在人体的代谢主要由CYP3A4介导。

在体外研究中，多格列艾汀对CYP1A2、2A6、2C9、2C19、2D6、2E1或3A4/5不具有抑制作用，对CYP1A2、2B6、2C9或3A4也无具有临床意义的诱导作用。多格列艾汀是P-糖蛋白（P-gp）的底物，对P-gp、OAT1、OAT3、OATP1B1或OATP1B3转运体无具有临床意义的抑制作用。

体内药物相互作用

CYP3A4酶诱导剂

强效CYP3A4诱导剂利福平显著降低多格列艾汀暴露量。与中效CYP3A4诱导剂（依法韦仑）联合用药可使本品的血药浓度一时间曲线下面积（AUC）及血浆峰浓度（Cmax）分别降低51%和23%。因此，本品与CYP3A4诱导剂（如苯妥英、利福平和卡马西平）合用应谨慎。

CYP3A4酶抑制剂

强效CYP3A4抑制剂伊曲康唑显著提高多格列艾汀暴露量。与中效CYP3A4抑制剂（维拉帕米、氟康唑和红霉素）联合用药可使本品的AUC和Cmax分别升高至2.4和1.2倍。因此，本品与强效或中效CYP3A4抑制剂（如酮康唑、阿扎那韦、克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉|素和葡萄柚汁）合用应谨慎。

糖尿病治疗药物

本品分别与二甲双胍、西格列汀和恩格列净合用时，其药动学参数未受到明显影响，合用药物的药动学参数未产生具有临床意义的改|变。因此本品与以上药物合用时，不建议进行剂量调整。

质子泵抑制剂

与艾司奥美拉唑合用时，本品的药动学参数未受到明显影响。因此本品与该药合用时，不建议进行剂量调整。

常州合全药业有限公司（多格列艾汀固体分散体）;上海迪赛诺生物医药有限公司（制剂）

86900648000281

【临床药理】

作用机制

多格列艾汀是异位变构葡萄糖激酶（GK）全激活剂，作用于胰岛、肠道内分泌细胞以及肝脏等葡萄糖储存与输出器官中的葡萄糖激酶靶点，改善2型糖尿病患者受损的葡萄糖刺激的胰岛素和GLP-1分泌，进而改善β细跑功能，减低胰岛素抵抗，从而改善2型糖尿病患者血糖稳态失调，具有重塑血糖平衡生理调节的作用机制。

药效学

本品可改善2型糖尿病患者葡萄糖刺激的胰岛素分泌时相，提高胰岛β细胞功能指数，胰岛素早相分泌指数和葡萄糖处置指数，降低胰岛素抵抗指数，降低血糖（餐后血糖和空腹血糖），控制患者的24小时血糖水平。

多格列艾汀与二甲双胍、西格列汀或恩格列净联合治疗时可获得较好的降糖效果联合治疗后葡萄糖刺激胰岛素分泌水平均高于各单药治疗，表明联合治疗能够改善患者的β细胞功能。

心脏电生理

采用本品多次给药剂量递增研究中的血浆药物浓度和ECG数据建立了C-QTc模型，结集显示多格列艾汀给药剂量达200mg，每日两次时，△△QTc预测值的90%置信区间上限也在5ms以内，表明多格列艾汀不存在明量的QT间期延长潜在风险。

药代动力学

健康受试者和2型糖尿糖患者中，多格列艾汀等药代力学特征相似。在25～200ng剂量间，多格列艾汀的血浆AUC和Cmax与口服剂量成比例增加。健康受试者单次口服50mg后、多格列艾汀的平均血浆AUC为3.97μg·h/ml（变异系数为33%，Cmax为582ng/ml（变异系数为35%）。

每日两次口服给药4日后，多格列艾汀的血浆药物浓度达到稳态，与单次给药相比，蓄积比在1～1.8之间。

吸收：单次口服给药后，多格列艾汀中位达峰时间（Tmax）在2小时左右。2型糖尿病患者餐前0.5小时服药，与空腹相比，多格列艾汀的药代动力学特征无具有临床意义的变化。

分布：健康受试者单次口服50mg后，多格列艾汀平均表观分布容积为115L。健康受试者口服[14C]标记的多格列艾汀后，全血和血浆中总放射性物质浓度比值约为0.6。多格列艾汀人血浆蛋白结合率为93.3%，并且不依赖于多格列艾汀血浆药物浓度。

代谢：多格列艾汀在人体的代谢主要由CYP3A4介导。健康受试者口服[14C]标记的多格列艾汀后，药物（占总放射性剂量的约76.6%）经广泛代谢清除，主要代谢途径包括氧化、酰胺水解、氧化脱羧、氧化脱烷基化、N-脱烷基化、脱氢和葡萄糖醛酸化。体循环中多格列艾汀相关放射性剂量的72.72%为原形药物。各代谢产物暴露量均不到药物相关全部物质的10%。

排泄：健康受试者口服[14C]标记的多格列艾汀后一周内，由粪便（59.20%）和尿液（35.07%）检测出的放射性剂量约为94.27%，约9.52%剂量以原形药物经粪便排出，约8.15%剂最以原形药物经尿液排出。2型糖尿病患者单次口服多格列艾汀后的表观终末半衰期（t1/2）为6.6～8.6小时，表观稳态口服清除率为14.1L/h。

特殊人群

肾功能不全患者：与匹配的对照健康受试者相比，在终末期肾脏疾病受试者（未进行透析，eGFR＜15ml/min/1.73m2）单剂量服用本品25mg后，多格列艾汀的AUC升高约10%，Cmax降低约19%。认为这些差异不具有临床意义。不同程度肾功能不全患者（未进行透析）服用本品时无需调整剂量（参见用法用量）。

肝功能受损患音：单剂量口服多格列艾汀25mg后，轻度肝功能损害受试者（Child-PughA级）的多格列艾汀平均AUC和Cmax相对于匹配的对照健康受试者分别升高约18%和20%。认为这些差异不具有临床意义。对于中度肝功能损害受试者（Child-PughB级），多格列艾汀的平均AUC和Cmax相对于匹配的对照健康受试者分别升高约83%和18%。中度和重度肝功能损客患者中不推荐使用本品（参见用法用量）。

老年患者：基于1项群体药代动力学分析结果，年龄未对多格列艾汀的药代动力学产生具有临床意义的影响。与较年轻受试者（≤65岁）相比，老年受试者（＞65岁）的多格列艾汀暴露量升高不超过12.3%。

儿童及青少年：尚未在儿童及青少年（18岁以下）2型糖尿病患者中进行多格列艾汀的药代动力学研究。

性别：依据对Ⅰ期药代动力学数据和1项群体药代动力学分析的结果，性别未对多格列艾汀的药代动力学产生有临床意义的影响。

种族：依据对中国和美国（主要白种人）受试者Ⅰ期药代动力学数据的分析结果，多格列艾汀的药代动力学在两个人群间无明显差异。

体重：依据1项群体药代动力学分析的结果，体重（40～110kg）未对多格列艾汀的药代动力学产生有临床意义的影响。

【临床试验】

本品开展了单药治疗以及与二甲双胍联合治疗的临床试验。与安慰剂相比，使用本品治疗的2型糖尿病受试者的HbA1c得到了具有临床和统计学意义的改善。

单药治疗

本品单药治疗2型糖尿病受试者的Ⅲ期临床试验包括24周安慰剂对照期及28周开放治疗期。该试验共随机入组单纯饮食运动血糖控制不佳的受试者463例。在24周安慰剂对照期分别接受本品75mg或安慰剂每日两次口服治疗，完成安慰剂对照期后进入开放治疗期，原本品75mg组受试者的治疗维持不变，原安慰剂组受试者接受本品75mg每日两次口服治疗。第24周安慰剂对照期结束时，与安慰剂组相比，本品75mg组的HbA1c相对于基线降低0.57%（P值＜0.001，具有统计学意义），餐后2小时血糖和空腹血糖降低的点值较对照高、HbA1c＜7.0%的达标比例的点值较对照高（参见表2）。在开放治疗期，本品75mg组降低HbA1c、餐后2小时血糖和空腹血糖的疗效延续至第52周；安慰剂对照期使用安慰剂的受试者改用本品75mg治疗28周后，HbA1c、餐后2小时血糖和空腹血糖明显下降。本品单药治疗可改善初治或既往仅使用过一线药物单药治疗的2型糖尿病受试者的胰岛β细胞功能和胰岛素抵抗，前者可通过若干指标进行评估，包括胰岛素早相分泌指数（口服葡萄糖后30分钟与口服葡萄糖前相比，胰岛素变化与血糖变化的比值，△130/△G30）、葡萄糖处置指数（DI）及新HOMA稳态模型（HOMA2-β），后者可通过新HOMA稳态模型（HOMA2-IR）进行评估。

与二甲双胍联合治疗

本品与二甲双肌联合治疗2型糖尿病受试者的Ⅲ期临床试验包括24周安慰剂对照期及28周开放治疗期。该试验共随机入组二甲双胍（剂量稳定在≥1500mg/日超过12周）单药治疗血糖控制不佳的受试者767例，在24周安慰剂对照期分别接受本品75mg或安慰剂每日两次联合二甲双胍口服治疗，完成安慰剂对照期后进入开放治疗期，原本品75mg组受试者的治疗维持不变，原安慰剂组受试者接受本品75mg每日两次口服治疗。第24周安慰剂对照期结束时，与安慰剂组相比，本品75mg组的HbA1c相对于基线降低0.67%（P值＜0.0001，具有统计学意义），餐后2小时血糖和空腹血糖降低的点值较对照高、HbA1c＜7.0%的达标比例的点值较对照高（参见表3）。在开放治疗期，本品75mg组降低HbA1c、餐后2小时血糖和空腹血糖的疗效延续至第52周；安慰剂对照期使用安慰剂的受试者改用本品75mg治疗28周后，HbA1c、餐后2小时血糖和空腹血糖明显下降。在这项研究中，本品75mg每日两次治疗能够改善受试者的胰岛β细胞功能（新HOMA稳态模型评估胰岛β细胞功能HOMA2-β）和胰岛素抵抗（新HOMA稳态模型评估胰岛素抵抗HOMA2-IR）。

片剂

75mg

聚氯乙烯/聚乙烯/聚偏二氯乙烯固体药用复合硬片和药用铝箔包装，每板14片。14片/盒，28片/盒，56片/盒。

遮光，密封，不超过25℃保存。

24个月

国药准字H20220024