圣诺迪说明书

Alfosbuvir Tablets

奥磷布韦

本品主要成份为奥磷布韦。

化学名称：(S)-2-[[[(S)-(1,1’联苯基-4-氧基)]-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-(2 H)-1-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基]磷酰基]氨基]丙酸异丙酯

分子式：C₂₈H₃₃FN₃O₉P

分子量：605.56

本品与盐酸达拉他韦联用，治疗初治或干扰素经治的基因 1、2、3、6 型成人慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染，可合并或不合并代偿性肝硬化。

本品口服，可空腹或与食物同服。

推荐剂量及服用方法

本品应与盐酸达拉他韦合用。

推荐本品用法用量: 口服，每次 600 mg（6 片），每日 1 次，连续 12 周；同时口服盐酸达拉他韦片，每次 60 mg（1 片），每日 1 次，连续 12 周。

奥磷布韦尚未完成动物致癌性试验，用药总疗程不得超过 12 周。

有关与针对 HCV 的其他直接作用抗病毒药物合用的信息，请参见【注意事项】。

剂量调整

不建议减少奥磷布韦片的剂量。

特殊患者人群

肝功能损害

对于轻度或中度肝功能损害（Child-Pugh-Turcotte【CPT】分级为 A 或 B）患者，无需调整奥磷布韦片剂量。尚未确定奥磷布韦片在重度肝功能损害（Child-Pugh-Turcotte【CPT】分级为 C）患者中的安全性和疗效。

肾功能损害

尚未研究肾功能不全患者的药代动力学。

已知对活性成份或以下任何一种赋形剂过敏：

片芯：交联聚维酮、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、硬酯酸镁

薄膜包衣：羟丙甲纤维素、乳糖、三乙酸甘油酯、二氧化钛、黄氧化铁

概述

不建议奥磷布韦片以单药治疗形式给药,应与盐酸达拉他韦片或其他药品合用来治疗丙型肝炎感染。如果盐酸达拉他韦片或其他联用药品被永久停用,那么也应停用奥磷布韦片。在开始使用奥磷布韦片治疗前,请查阅盐酸达拉他韦片或其他联用药品的处方信息。

重度心动过缓和心脏传导阻滞

当含索磷布韦的方案与胺碘酮（加或不加降低心率的其他药物）联合使用时，观测到出现严重心动过缓和心脏传导阻滞情况。尚未确定机制。因本品与索磷布韦的作用机制相似，所以在整个奥磷布韦的临床开发过程中，限制胺碘酮的合用。上述情况可能会危及生命，因此仅在不耐受或禁用其他替代性抗心律失常治疗的情况下，才能在接受奥磷布韦片治疗的患者中使用胺碘酮。对于还在服用β受体阻滞剂的患者或有潜在心脏并存病和/或晚期肝病的患者，在与胺碘酮联合用药时发生症状性心动过缓的风险可能会增加。

如果认为有必要合用胺碘酮，建议在开始奥磷布韦片治疗时对患者进行严密监测。应在适当的临床环境中对确定存在较高慢脉性心律失常风险的患者进行48小时的持续监测。

因为胺碘酮的半衰期较长，还应对在过去几个月内停用胺碘酮并即将开始奥磷布韦片用药的患者进行适当的监测。

另外，还应提醒所有接受奥磷布韦片与胺碘酮联合给药（加或不加其他可降低心率的药物）的患者注意心动过缓和心脏传导阻滞的症状，并应建议他们出现此类症状马上就医。

HCV/HBV（乙型肝炎病毒）合并感染

已有报道发现，在直接抗病毒药物治疗期间或之后有乙型肝炎病毒（HBV）再激活的病例，其中个别报道出现致命情况。在开始治疗前，应对所有患者进行HBV筛查。

HBV/HCV合并感染患者有HBV再激活的风险，因此应根据现行临床指南进行监测和管理。

与其他针对HCV的直接作用抗病毒药物的合用

目前仅开展了奥磷布韦联合盐酸达拉他韦治疗慢性丙型肝炎的临床研究，奥磷布韦片仅在基于现有数据确认获益大于风险的情况下与其他NS5A抑制剂、NS3-4A蛋白酶抑制剂等直接作用抗病毒药品合用。

与CYP3A4底物、BCRP底物、OATP1B1/1B3底物或P-gp抑制剂/诱导剂合用

体外研究表明，奥磷布韦是一种潜在的CYP3A4、BCRP、OATP1B1/1B3抑制剂和P-gp底物。服用CYP3A4底物、BCRP底物、OATP1B1/1B3底物或P-gp抑制剂/诱导剂的患者中，奥磷布韦的用药经验有限，尚未明确联合使用这些药物是否会与奥磷布韦发生药物相互作用。使用奥磷布韦时不推荐联合服用P-gp抑制剂/诱导剂类药品，同时应谨慎应用治疗窗狭窄的CYP3A4、BCRP或OATP1B1/1B3底物类药品。

肾功能损害

对于轻度和中度肾功能损害患者，无需调整奥磷布韦片剂量。尚未评估奥磷布韦片在重度肾功能损害或需要血液透析的终末期肾病（ESRD）患者中的安全性。

肝功能损害

对于轻度肝功能损害（Child-PughA）和中度肝功能损害（Child-PughB）患者无需调整本品剂量。尚未评估奥磷布韦片在重度肝功能损害（ChildPughC）患者人群中的安全性和适当剂量。尚未评估奥磷布韦片在失代偿性肝硬化患者中的安全性和疗效。

脂代谢异常

当前奥磷布韦联合盐酸达拉他韦治疗慢性丙型肝炎的II/III期临床研究，观测到出现脂代谢异常情况，血脂升高不良反应包括：高胆固醇血症（8.9%）、高甘油三酯血症（5.6%）、高脂血症（5.6%）、血甘油三酯升高（0.9%）、血胆固醇升高（1.1%），程度大多为轻度或中度。目前尚未确定该不良反应机制，建议在开始奥磷布韦片治疗时对患者进行严密监测。

对于开始治疗前血脂明显升高的患者，经临床医生评估，慎用本品。应在适当的临床环境中对确定存在合并有高脂血症、肥胖、糖尿病、冠心病等高危因素的患者检测血脂水平，建议持续监测血管内超声和腹部超声。

另外，对于需要长期服用本品的患者，在出现胸闷、胸痛、头晕等心脑血管不适症状时，应及时前往医院检查以排除心肌梗塞及缺血性脑卒中等相关临床指征。除此以外，建议患者对饮食和生活方式进行积极控制干预。 

目前没有已知的关于妊娠期奥磷布韦的安全性临床数据。作为一种预防措施，妊娠的女性应禁用奥磷布韦。在使用过程中应采用严格避孕措施，如发现妊娠，建议停用本品并于妇产科就诊。尚无哺乳期妇女服用奥磷布韦的研究资料。尚不清楚本品和/或其他代谢物可分泌到人乳汁中。动物实验数据显示奥磷布韦和代谢物可少量分泌到乳汁中（详情请参见【药理毒理】）。不能排除对于新生儿或婴儿的风险，因此，哺乳期间不应使用奥磷布韦片。

C级：

南京圣和药业股份有限公司

86901583000923

奥磷布韦是HCVNS5BRNA依赖性RNA聚合酶（为病毒复`制所必需）抑制剂，是一种核苷酸前体药物，在细胞内代谢为具有药理活性的代谢产物（SH229M3），可被NS5B聚合酶嵌入HCVRNA中而终止复制。

抗病毒活性

体外研究结果显示，奥磷布韦对多种基因亚型的HCV有抑制作用，对GT1a（H77）和1b（Con1）复制子的平均有效浓度（EC50）值分别为27.74nM和38.41nM，对GT2b、3a、4a和5a的NS5B基因嵌合复制子的平均有效浓度（EC50）值分别为10.32、17.62、16.68和17.52nM，对HCVcc2a（JFH-1）的平均有效浓度（EC50）值为29.44nM。40%人血清或人血白蛋白（20mg/mL）可减弱奥磷布韦的抗HCV活性（2-4倍）。

耐药性和交叉耐药性

应用已知NS5B聚合酶、NS3蛋白酶和NS5A抑制剂耐药突变复制子对奥磷布韦耐药特性研究的结果显示，NS5B聚合酶核苷类（S96T、S282T）或非核苷类抑制剂耐药突变株（M414T）对奥磷布韦均无明显耐药性；奥磷布韦与NS5A以及NS3蛋白酶抑制剂无交叉耐药性。

遗传毒性

奥磷布韦Ames试验、大鼠体内微核试验、大鼠体内彗星试验结果均为阴性。

生殖毒性

奥磷布韦在最高1000mg/kg剂量下对大鼠生育力以及早期胚胎发育未见明显影响。

妊娠大鼠经口给予奥磷布韦2000mg/kg（以AUC计，主要循环代谢产物SH229M5-sul的暴露量约为人临床剂量下该代谢产物暴露量的9-20倍），可见母鼠鼻周污染、肛周污染及尿液变红等，未见胚胎-胎仔毒性。妊娠兔经口给予奥磷布韦800mg/kg（以AUC计，主要循环代谢产物SH229M5-sul的暴露量约为人临床剂量下该代谢产物暴露量的2-4倍），可见胚胎及胎仔发育毒性，主要表现为早期吸收胎增加、妊娠率降低、胎仔骨骼畸形率升高（胸椎椎体分离、肋软骨融合、胸骨节不规则及融合），未见显著母体毒性。

大鼠围产期生殖毒性试验中，≥600mg/kg（以AUC计，主要循环代谢产物SH229M5-sul的暴露量约为人临床剂量下该代谢产物暴露量的10-17倍）可引起母体毒性（卵巢绝对/相对重量降低），并引起F1代离乳前体重偏低，2000mg/kg（以AUC计，主要循环代谢产物SH229M5-sul的暴露量约为人临床剂量下该代谢产物暴露量的12-20倍）可引起母体分娩时间延长，死胎数、着床后丢失率、总丢失数、总丢失率升高，活胎数降低，并可能导致母体分娩困难。

奥磷布韦及其主要代谢物SH229M1、SH229M4和SH229M5-sul均可透过血乳屏障进入乳汁。出生第13天的仔鼠体内可检测到药物浓度，但明显低于母鼠。胎仔除离乳前体重偏低，未见其他影响。

致癌性：

尚未开展奥磷布韦的致癌性试验。

关键性临床试验为单臂、开放性、多中心临床试验，采用与历史对照进行优效性比较的单组目标值法设计。所有受试者接受为期12周的奥磷布韦片600mg每日一次联合盐酸达拉他韦片60mg每日一次治疗。完成治疗的受试者在治疗结束后第4周和第12周接受随访。在治疗结束后第12周随访时HCVRNA低于定量下限（LLOQ）的受试者，将在治疗结束后第24周进行额外随访。主要疗效指标为治疗结束后12周时获得持续病毒学应答（SVR12）的受试者的比例。SVR12定义为治疗结束后12周时HCVRNA<LLOQ。

共326例受试者接受治疗。受试者的HCV基因型包括GT-1a3例（0.9%）、GT-1b166例（50.9%）、GT-2a95例（29.1%）、GT-3a16例（4.9%）、GT-3b6例（1.8%）、GT-6a34例（10.4%）、GT-6n6例（1.8%）；IL28BC/C型271例（83.1%），非C/C型55例（16.9%）；初治患者303例（92.9%），干扰素经治患者23例（7.1%）；无肝硬化受试者285例（87.4%），合并代偿性肝硬化41例（12.6%）。

结果：主要有效性终点SVR12率及95%置信区间为98.2%（96.0%，99.3%）。亚组分析结果显示，性别、年龄、体重指数、IL28B基因型（C/C型、非C/C型）、干扰素既往治疗情况（有、无）、基线病毒载量（<2×106、>=2×106IU/mL；<6×106、>=6×106IU/mL）、基线ALT（<1.5×ULN、>=1.5×ULN）、基线CLcr（<60、>=60and<90、>=90mL/min）与病毒学应答率未见明显相关趋势。在GT-1a、GT-2a、GT-3b患者中，SVR12率均为100%；在GT1b、GT-6a、GT-3a和GT-6n患者中，SVR12率分别为98.2%、97.1%、93.8%和83.3%。在无肝硬化患者中，SVR12率为98.9%；在合并代偿性肝硬化患者中，SVR12率为92.7%。

基线耐药相关突变（RAS）研究结果显示，奥磷布韦片联合盐酸达拉他韦片全口服方案在中国成人慢性丙型肝炎患者中的疗效不受基线NS5A和/或NS5BRAS的影响。

SVR24率及95%置信区间为98.2%（96.0%，99.3%）。在GT-1a、GT-3b患者中，SVR24率均为100%；在GT-1b、GT-2a、GT-6a、GT-3a和GT-6n患者中，SVR24率分别为98.8%、98.9%、97.1%、93.8%和83.3%。在无肝硬化患者中，SVR24率为99.3%；在合并代偿性肝硬化患者中，SVR24率为90.2%。

【临床药理】

在SHC005-I-01和SHC005-I-03两项I期研究中评估了`奥磷布韦在健康受试者和慢性丙肝患者中单次和多次给药的药代动力学特征。

两项研究均表明，奥磷布韦口服给药后被迅速吸收，且易于被代谢清除，符合其作为前药的特征。奥磷布韦在体内被广泛代谢，在人体血浆中，奥磷布韦的主要循环代谢产物包括SH229M1、SH229M4和SH229M5-sul，暴露量均远高于原形。

在研究的剂量范围内（健康受试者100-1200mg、慢性丙肝患者400-800mg），受试者血浆中奥磷布韦及其主要代谢产物SH229M1、SH229M4、SH229M5-sul的暴露量和峰浓度随着剂量的增加而增加，但与剂量之间无明确的线性关系。

奥磷布韦多次给药的药代动力学特征与单次给药的药代动力学特征基本一致。两项研究中多次给药后，均未观察到奥磷布韦原药和代谢产物SH229M1的蓄积，而代谢产物SH229M4和SH229M5-sul有轻度蓄积。

与健康受试者相比，慢性丙肝患者口服奥磷布韦后，奥磷布韦和SH229M1的暴露量较健康受试者明显增加，而SH229M4和SH229M5-sul的暴露量则呈现一定程度的下降趋势。

吸收

健康受试者或慢性丙肝患者口服给予奥磷布韦后，奥磷布韦被迅速吸收。与奥磷布韦原形相比，各代谢产物（SH229M1、SH229M4和SH229M5-sul）的中位达峰时间均有一定延长。在临床推荐剂量（600mgQD）下，奥磷布韦在健康受试者和慢性丙肝患者中多次给药后的中位达峰时间均为0.5小时，峰浓度均值分别为324和456.3ng/mL，AUC0-tau均值分别为318和498.3h*ng/mL。

相对于空腹条件，进食高脂餐后单次给予奥磷布韦后，奥磷布韦及其主要代谢产物SH229M1、SH229M4和SH229M5-sul的Tmax有一定延长，AUC0-72h几何均值分别-增加10.58%、增加10.11%、降低6.04%和增加43.44%，Cmax几何均值分别降低3.65%、增加4.50%、降低15.13%和增加45.48%。进食高脂餐引起的奥磷布韦及其代谢产物的上述药代动力学参数的改变不具有临床意义，因此服用本品无需考虑进餐情况。

体外研究表明，奥磷布韦可能是转运体P-糖蛋白（P-gp）的底物，但不是乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的底物，因此临床上当奥磷布韦与P-gp诱导剂联合用药时可能会降低奥磷布韦的血浆水平和治疗效果，而与P-gp抑制剂联合用药时可能会增加奥磷布韦的血浆水平和安全性风险。

分布

在临床推荐剂量（600mgQD）下，奥磷布韦在健康受试者和慢性丙肝患者中多次给药后的表观分布容积均值分别为3150和2796L，提示该药物在体内广泛分布。

奥磷布韦与血浆蛋白高度结合。在肝功能正常受试者中，奥磷布韦与人血浆蛋白的结合率为97.56-100%；在轻度和中度肝功能损害受试者中，血浆蛋白结合率无明显变化。体外研究表明，在0.2-50μM浓度范围内，奥磷布韦与人血浆蛋白的结合率无明显浓度依赖性。

体外研究表明，奥磷布韦不是溶质载体转运蛋白OAT1、OAT3、OCT2、OATP1B1和OATP1B3的底物。

代谢

奥磷布韦在肝脏中被迅速代谢，转化为具有抗病毒活性的代谢产物SH229M3。由于极性较高，SH229M3在肝脏中生成后难以跨膜进入血浆，因此SH229M3在肝脏中具有靶向分布特征。在人和其他动物种属体内，奥磷布韦的主要循环代谢产物包括SH229M1、SH229M4和SH229M5-sul，各代谢产物均无抗HCV活性，暴露量均远高于原形。

体外研究显示，CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4均不是参与奥磷布韦代谢的主要CYP亚型。

排泄和消除

在临床推荐剂量（600mgQD）下，奥磷布韦在健康受试者和慢性丙肝患者中多次给药后的消除半衰期均值分别为0.7和1.5小时，口服清除率CL/F的均值分别为2590和1284L/h，提示药物口服后被迅速消除。

肝功能正常受试者单次口服奥磷布韦600mg后，奥磷布韦及I相代谢产物SH229M1、SH229M4在尿液中的总回收率为45.043%，粪便中的总回收率为14.770%；奥磷布韦及II相代谢产物SH229M5-sul在尿液中的总回收率为0.559%，粪便中的总回收率为0.203%。

特殊人群

肝功能损害

在轻度肝功能损害（Child-PughA）、中度肝功能损害（Child-PughB）和肝功能正常受试者中对比评估了奥磷布韦单次给药600mg后的药代动力学性质。与肝功能正常的受试者相比，轻度和中度肝功能损害受试者中，除代谢物SH229M4的暴露量（AUC）和峰浓度（Cmax）在各组间无明显变化外，SH229原形及代谢物SH229M1、SH229M5-sul的AUC和Cmax在肝功能损害受试者中总体呈增加趋势，且肝功能损害程度越重，增加比例越高。上述改变在肝功能损害受试者和肝功能正常受试者间有显著性差异，但由于仍在安全范围内，可能不存在具有临床意义的作用。

肾功能损害

奥磷布韦片临床研究数据的群体药代动力学分析表明，肌酐清除率（CLcr）对奥磷布韦及其代谢物SH229M4、SH229M5-sul的药代动力学没有显著影响。CLcr是对代谢物SH229M1的稳态谷浓度（Ctrough，ss）具有显著性统计学意义的协变量，但CLcr对SH229M1暴露量的影响程度不具有临床意义。

片剂

100mg

国药准字H20230010