索卫迪说明书

Sofosbuvir tablets

索磷布韦

本品为薄膜衣片，除去包衣后显类白色。

适于与其他药品联合使用，治疗成人与12至18岁青少年的慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染。

成人建议剂量：推荐剂量为每日一次，每次口服一片400mg片剂，随食物服用。索卫迪索磷布韦片应与其他药品合用。不推荐单药治疗。另请参阅与本品合用药品的处方信息。(详见说明书)

国外临床研究主要对Sovaldi与利巴韦林的合用（并用或不并用聚乙二醇干扰素α）进行了研究。在此情况下，未发现特定发生于索磷布韦的药品不良反应。在接受索磷布韦+利巴韦林或索磷布韦+利巴韦林+聚乙二醇干扰素α治疗的受试者中，最常发生的药品不良反应为疲劳、头痛、恶心与失眠。在感染HCV的中国受试者中，索磷布韦合用利巴韦林或合用聚乙二醇干扰素α和利巴韦林时的安全性特征与国外3期临床研究中观察到的安全性特征基本相似。

1、对活性成分或以下所列任一赋形剂过敏：片芯：甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅、硬脂酸镁。薄膜包衣：聚乙烯醇、二氧化钛、聚乙二醇、滑石粉、氧化铁黄。2、与强效P-gp诱导剂合用肠内强效P-糖蛋白(P-gp)诱导剂类药品（利福平、利福布丁、圣约翰草【Hypericum perforatum】、卡马西平、苯巴比妥和苯妥英）。联合用药会显著降低索磷布韦血浆浓度，并可能导致Sovaldi失去疗效。

1、与其他针对HCV的直接作用抗病毒药物的合用Sovaldi应仅在基于现有数据确认效益大于风险的情况下与其他直接作用抗病毒药品合用。无数据支持Sovaldi与特拉匹韦或博赛泼维联合用药。不推荐此类联合给药（另请参见【药物相互作用】）。2、不建议Sovaldi以单药治疗形式给药，应与其他药品合用来治疗丙型肝炎感染。如果与Sovaldi合用的其他药品被永久停用，那么也应停用Sovaldi（请参见【用法用量】）。在开始使用Sovaldi治疗前，请查阅联合处方药品的处方信息。3、重度心动过缓和心脏传导阻滞。当索磷布韦与另一种直接作用抗病毒药（DAA，包括达拉他韦、西美瑞韦和来迪派韦）及合用药物胺碘酮（加或不加降低心率的其他药物）联合使用时，观测到出现严重心动过缓和心脏传导阻滞情况。尚未确定机制。整个索磷布韦加DAA的临床开发过程中，限制胺碘酮的合用。上述情况可能会危及生命，因此仅在不耐受或禁用其他替代性抗心律失常治疗的情况下，才能在接受Sovaldi和另一种DAA治疗的患者中使用胺碘酮。对于还在服用β受体阻滞剂的患者或有潜在心脏并存病和（或）晚期肝病的患者，在与胺碘酮联合用药时发生症状性心动过缓的风险可能会增加。4、HCV/HBV（乙型肝炎病毒）合并感染。已有报道发现，在直接作用抗病毒药治疗期间或之后，乙型肝炎病毒（HBV）再活化的病例，其中个别报道出现致命情况。在开始治疗前，应对所有患者进行HBV筛查。HBV/HCV合并感染患者有HBV再活化的风险，因此应根据现行临床指南进行监测和管理。5、妊娠以及与利巴韦林合用。当Sovaldi与利巴韦林或聚乙二醇干扰素α/利巴韦林合用时，育龄女性及其男性伴侣在治疗期间以及治疗后一段时间内必须按照利巴韦林处方信息中的建议采取有效的避孕措施。

所记录的索磷布韦最高给药剂量是对59名健康受试者给予的1200mg索磷布韦单一超治疗剂量。在该研究中，此剂量水平下未观察到不良影响，且不良反应的频率和严重程度与安慰剂和索磷布韦400mg治疗组所报告的相关情况相似。更高剂量产生的影响尚不明确。Sovaldi用药过量无特定解毒剂。如果发生用药过量，必须监测患者是否有中毒迹象。

育龄女性/男性和女性避孕 当 Sovaldi 与利巴韦林或聚乙二醇干扰素 α/利巴韦林合用时，必须极其小心，以避免女性患者和男性患者的女性伴侣怀孕。经证实，暴露于利巴韦林的各种动物皆出现了明显致畸性和/或胚胎影响（请参见【注意事项】）。育龄女性及其男性伴侣在治疗期间以及治疗后一段时间内必须按照利巴韦林处方信息中的建议采取有效的避孕措施。有关其他信息，请参阅利巴韦林的处方信息。 妊娠 尚无孕妇使用索磷布韦的数据或此类数据非常有限（不足 300 例妊娠结局）。 动物研究表明对生殖毒性无直接或间接有害影响。最高试验剂量下，在大鼠和兔中未观察到对胎仔发育有任何影响。不过，相对于推荐临床剂量下的人体暴露量，尚无法充分估计大鼠中所达到的索磷布韦暴露边界比。 作为一种预防措施，妊娠期间最好避免使用 Sovaldi。 不过，在利巴韦林与索磷布韦合用时，关于妊娠期间利巴韦林用药的禁忌症同样适用（另请参见利巴韦林处方信息）。尚不清楚索磷布韦及其代谢产物是否会分泌到人乳中。 所得的动物药代动力学数据显示代谢产物分泌到乳汁中。 不能排除对于新生儿或婴儿的风险。因此，哺乳期间不应使用 Sovaldi。尚未确定 Sovaldi 在儿童及 18 岁以下青少年患者中的安全性和疗效。索磷布韦的国外临床研究包括 65 名年龄为 65 岁及 65 岁以上的受试者。在各治疗组间，65 岁以上受试者的应答率与较年轻受试者的应答率相似。

1、胺碘酮和索非布韦及抗病毒药物(DAA)联合使用时可能发生重度症状性心动过缓。2、强力肠道P-gp诱导药物(如，利福平、圣约翰草)可能改变索非布韦浓度。

南京正大天晴制药有限公司

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作用机制

索磷布韦是HCV NS5B RNA依赖性RNA聚合酶（为病毒复制所必需）抑制剂。索磷布韦是一种核苷酸前体药物，在细胞内代谢为具有药理活性的尿苷类似物三磷酸盐(GS-461203)，可被NS5B聚合酶嵌入HCV RNA中而终止复制。一项生化分析结果显示，GS-461203对基因型1b、2a、3a和4a HCV的重组NS5B的聚合酶活性产生抑制作用，50%抑制浓度(IC50)值在0.7~2.6μM范围内。GS-461203既不是人类DNA和RNA聚合酶抑制剂，也不是线粒体RNA聚合

酶抑制剂。

抗病毒活性

HCV复制子分析结果显示，索磷布韦对基因型1a、1b、2a、3a与4a中全长复制子的有效浓度(EC50)值分别为0.04、0.11、0.05、0.05和0.04μM，且索磷布韦对基因型2b、5a或6a中编码NS5B的嵌合1b复制子的EC50值为0.014至0.015μM。对于基因型1a、基因型1b、基因型2和基因型3a临床分离病毒株，索磷布韦对编码NS5B序列的嵌合复制子的平均值±SD EC50分别为0.068±0.024μM (n=67)、0.11±0.029μM (n=29)、0.035±0.018μM (n=15)和0.085±0.034μM (n=106)。这些分析结果显示，索磷布韦对较不常见基因型4、5和6的体外抗病毒活性与在基因型1、2和3中观察到的抗病毒活性类似。40%人血清对索磷布韦的抗HCV活性没有影响。

耐药性：

在细胞培养中

在包括1b、2a、2b、3a、4a、5a和6a等多种基因型的细胞培养物中，已选出对索磷布韦敏感性降低的HCV复制子。在检查的所有复制子基因型中，对索磷布韦的敏感性降低均与原发性NS5B取代S282T有关。与相应的野生型相比，在8种基因型的复制子中，S282T取代的定点诱变致使对索磷布韦的敏感性降低2至18倍，并使病毒复制能力降低89%至99%。在生化分析中，与相应的野生型相比，来自表达S282T取代的基因型1b、2a、3a和4a的重组NS5B聚合酶显示对GS-461203的敏感性降低。

在临床试验中

在对III期临床试验中接受索磷布韦治疗的991名患者进行的汇总分析中，226名患者因病毒学失败或提前停用研究药物且HCV RNA>1000 IU/mL而符合耐药性分析资格。在这226名患者中，获得了225名的基线后NS5B序列，且获得了其中221名患者的深度测序数据（分析阈值为1%）。在所有这些患者中，通过深度测序或群体测序均未检测到与索磷布韦相关的耐药性取代S282T。只在II期临床试验中接受索磷布韦单药治疗的一名患者中检测到NS5B的S282T取代。该患者在基线时隐含<1%的HCV S282T，在治疗后第4周时出现S282T (>99%)，导致索磷布韦EC50发生13.5倍变化且病毒复制能力下降。在接下来的8周内S282T取代恢复为野生型，治疗后12周通过深度测序无法再检测到。

在III期临床试验中从多名基因型3 HCV感染患者的治疗后复发样品中检测到两种NS5B取代，即L159F和V321A。在出现这些取代的患者分离病毒株中未检测到对索磷布韦或利巴韦林的表型敏感性变化。此外，治疗中，通过深度测序在一位出现部分治疗应答的等待移植患者中检测到S282R和L320F取代。这些检查结果的临床意义尚不明确。

基线HCV多态性对治疗结局的影响：

通过群体测序获得了III期临床试验中1292名患者的基线NS5B序列，且在获得基线序列的任何患者中均未检测到S282T取代。在一项评估基线多态性对治疗结局影响的分析中，观察到基线时任何HCV NS5B变异的存在与治疗结局之间没有具有统计学意义的关联。

交叉耐药性：

表达索磷布韦相关耐药性取代S282T的HCV复制子对其他类的抗HCV药物具有完全敏感性。索磷布韦对与其他核苷抑制剂耐药性相关的NS5B取代L159F和L320F仍保有活性。对于与不同作用机制的其他直接作用抗病毒药物（如NS5B非核苷抑制剂、NS3蛋白酶抑制剂和NS5A抑制剂）耐药性相关的取代，索磷布韦具有充分活性。

遗传毒性：

索磷布韦 Ames 试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：

索磷布韦在剂量为20、100、500mg/kg/日时，对大鼠胚胎-胎仔发育或生育力未见影响，500mg/kg/日剂量下主要循环代谢产物（GS-331007）的暴露量约为人临床剂量下暴露量的8倍。在最高剂量下，索磷布韦对大鼠（500mg/kg/日）和兔（300mg/kg/日）未见致畸作用。主要循环代谢产物（GS-331007）在妊娠大鼠和妊娠兔体内的暴露量随给药时间的增加而增加，分别相当于人临床剂量暴露的5～10倍和12～28倍。索磷布韦主要循环代谢产物（GS-331007）可通过乳汁分泌，对胎仔未见影响。

致癌性：

在小鼠和大鼠2年致癌性试验中，雌雄小鼠给药剂量分别达600mg/kg/日和200mg/kg/日，雌雄 大鼠的给 药剂量达 750mg/kg/日，未见 致癌性。 索磷布韦 主要循环代谢 产物（GS-331007）在小鼠体内的暴露量分别相当于人临床剂量暴露的7倍（雄）和30倍（雌），在大鼠体内的暴露量分别相当于人日给药剂量暴露量的13倍（雄）和17倍（雌）。

索磷布韦是一种可被广泛代谢的核苷酸药物前体。活性代谢产物在肝细胞中形成，未在血浆中观测到。主要(>90%)代谢产物GS-331007是非活性成分。它经由连续和平行的代谢途径形成活性代谢产物。

吸收

在健康成年受试者和患有慢性丙型肝炎病毒感染的患者中评估了索磷布韦和主要循环代谢产物GS-331007的药代动力学特性。口服给药后，无论剂量水平如何，索磷布韦均被迅速吸收，在给药后约0.5-2小时观测到药物血浆浓度峰值。给药后2至4小时之间观测到了GS-331007血浆浓度峰值。基于基因型1至6 HCV感染患者(n=986)中的群体药代动力学分析得出，索磷布韦和GS-331007的稳态AUC0-24分别为1010 ng•h/mL和7200 ng•h/mL。在感染

HCV的患者中，索磷布韦和GS-331007的AUC0-24分别比健康受试者(n=284)高57%和低39%。

根据中国患者(N=389)中的群体PK分析，索磷布韦和GS-331007的稳态AUC0-24分别为1730ng•h/mL和6460 ng•h/mL。

食物影响

与空腹状态相比，在进食标准高脂肪餐的状态下给予单剂量索磷布韦使得索磷布韦的吸收速率降低。索磷布韦的吸收程度约增加1.8倍，对峰值浓度的影响很小。进食高脂肪餐的状态下，GS-331007的暴露量无变化。

分布

索磷布韦不是肝脏摄取性转运体（有机阴离子转运多肽(OATP) 1B1或1B3和有机阳离子转运体(OCT) 1）的底物。尽管GS-331007通过肾小管主动分泌，但它不是肾转运体（包括有机阴离子转运体(OAT) 1或3、OCT2、MRP2、P-gp、BCRP或MATE1）的底物。索磷布韦和GS-331007不是药物转运体P-gp、BCRP、MRP2、BSEP、OATP1B1、OATP1B3和OCT1的抑制剂。

GS-331007不是OAT1、OCT2和MATE1的抑制剂。

索磷布韦与人血浆蛋白质的结合率大约为85%（体外数据），药物浓度在1μg/mL至20μg/mL时，此结合率不受药物浓度影响。在人血浆中，GS-331007的蛋白结合率极低。向健康受试者给予单剂量400mg【 14C】-索磷布韦后，14C放射性的血液－血浆比约为0.7。

生物转化

索磷布韦在肝脏中被广泛代谢，形成具有药理学活性的核苷类似物三磷酸GS-461203。代谢活化途径包括经人组织蛋白酶A (CatA)或羧酸酯酶1 (CES1)催化的羧基酯部分的连续水解和经组氨酸三联体核苷结合蛋白1 (HINT1)进行的磷酰胺酯裂解，之后通过嘧啶核苷酸生物合成途径进行磷酸化。脱磷酸作用形成核苷酸代谢产物GS-331007，此物质不能被有效地再磷酸化，且缺乏体外抗HCV活性。索磷布韦和GS-331007不是UGT1A1或CYP3A4、CYP1A2、

CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6酶的底物或抑制剂。

经口给予单剂量400mg【14C】-索磷布韦后，索磷布韦和GS-331007分别约占药物相关物质系统暴露量（经分子量调整的索磷布韦及其代谢产物AUC之和）的4%和>90%。

消除

经口给予单剂量400mg【 14C】-索磷布韦后，剂量的平均总回收率大于92%，其中尿、粪便与呼气中分别约回收了80%、14%与2.5%。尿中回收的索磷布韦剂量大部分是GS-331007(78%)，另有3.5%以索磷布韦的形式回收。此项数据显示GS-331007的主要消除途径是肾清除，其中大部分可被主动分泌。索磷布韦和GS-331007的终末半衰期中位值分别为0.4和27小时。

线性/非线性

在空腹状态健康受试者中评估了索磷布韦及其主要代谢产物GS-331007的剂量线性关系。当剂量范围在200mg–400mg时，索磷布韦和GS-331007 AUC基本与剂量成比例。

特殊人群中的药代动力学

性别和种族

对于索磷布韦和GS-331007，未发现由性别和种族引起的临床相关药代动力学差异。

老年人

HCV感染患者的群体药代动力学分析显示，在分析的年龄范围（19至75岁）内，年龄对索磷布韦和GS-331007暴露量无临床相关影响。

肾功能损害

在轻度（eGFR≥50且<80mL/min/1.73m2）、中度（eGFR≥30且<50mL/min/1.73m2）和重度(eGFR<30mL/min/1.73m2)肾功能损害以及患有需要血液透析的ESRD的HCV阴性患者中，于400mg 剂 量 索 磷 布 韦 单 次 给 药 后 研 究 了 索 磷 布 韦 的 药 代 动 力 学 。 与 肾 功 能 正 常(eGFR>80mL/min/1.73m2)的患者相比，在轻度、中度和重度肾功能损害患者中，索磷布韦AUC0-inf分别高出61%、107%和171%，GS-331007 AUC0-inf则分别高出55%、88%和451%。与肾功能正常的患者相比，对于ESRD患者，当在血液透析前1小时给予索磷布韦时索磷布韦AUC0-inf高出28%，而血液透析后1小时给予索磷布韦则高出60%。无法可靠地测定ESRD患者的GS-331007 AUC0-inf。但是数据表明在ESRD患者进行血液透析前1小时或透析后1小时给予索磷布韦片，GS-331007暴露量至少比肾功能正常患者分别高出10倍或20倍。

血液透析可有效去除（提取率53%）主要循环代谢产物GS-331007。4小时的血液透析会除去约18%的给药剂量。对于轻度或中度肾功能损害患者，无需调整剂量。尚未评估索磷布韦片在重度肾功能损害或ESRD患者中的安全性（请参见【注意事项】）。

肝功能损害

对患有中度和重度肝功能损害（CPT B级和C级）的HCV感染患者进行7天400mg索磷布韦给药后，研究了索磷布韦的药代动力学。与肝功能正常的患者相比，中度和重度肝功能损害患者的索磷布韦AUC0-24分别高出126%和143%，GS-331007 AUC0-24则分别高出18%和9%。感染HCV患者的群体药代动力学分析表明，肝硬化对索磷布韦和GS-331007暴露量无临床相关影响。在轻度、中度和重度肝功能损害患者中，不建议对索磷布韦进行剂量调整（请参见【用法用量】）。

儿童人群

12至<18岁青少年中索磷布韦和GS-331007的暴露量与2/3期研究中成人接受索磷布韦(400mg)给药后的暴露量相似。尚未确定索磷布韦和GS-331007在<12岁的儿童患者中的药代动力学。

药代动力学/药效学关系

研究显示，在快速病毒学应答方面，疗效与索磷布韦和GS-331007暴露量相关。然而在400mg的治疗剂量下，没有证据表明这些实体能成为疗效(SVR12)的通用替代指标。

片剂

0.4g

密闭,不超过30°C保存。

24 个月

国药准字H20213643