舒立瑞（Soliris）说明书

Eculizumab Injection

依库珠单抗

活性成分：依库珠单抗是采用重组 DNA 技术由鼠源骨髓瘤细胞系 NS0 细胞表达制备的抗人补体蛋白 C5 人源化单克隆抗体（IgG2/4κ）。

辅料: 磷酸二氢钠

磷酸氢二钠

氯化钠

聚山梨酯 80

注射用水

澄明、无色液体，pH 7.0

本品（依库珠单抗）适用于儿童及成人以下疾病的治疗。

- 阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH） - 非典型溶血尿毒症综合征（aHUS）

为了降低脑膜炎球菌（Neisseriameningitidis）感染风险，所有患者必须在接受本品给药前至少2周接种疫苗，并必须根据当前的国家疫苗接种指南对患者进行疫苗接种或再接种（见“注意事项”）。

本品应由医护人员给药，并在有血液病和/或肾病患者管理经验的医师监督下实施。

剂量

成年患者：

在阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）患者中

成年患者（≥18岁）的PNH给药方案包含一个4周初始期及随后的维持期：

·初始期：前4周每周一次静脉输注600mg本品，在25-45分钟内输注完毕。

·维持期：第5周静脉输注900mg本品，在25-45分钟内输注完毕。后续每14±2天静脉输注900mg本品，在25-45分钟内输注完毕。

在非典型溶血尿毒症综合征（aHUS）患者中

·初始期：前4周每周一次静脉输注900mg本品，在25-45分钟内输注完毕。

·维持期：第5周静脉输注1200mg本品，在25-45分钟内输注完毕。后续每14±2天静脉输注1200mg本品，在25-45分钟内输注完毕。

儿童患者：

体重≥40kg的儿童PNH和aHUS患者分别采用相应的成年患者建议的给药剂量进行治疗。

在体重小于40kg的儿童PNH和aHUS患者中，本品给药方案如下：

尚未在体重小于40kg的PNH患者中对本品进行研究。对于体重小于40kg的PNH患者，本品的剂量基于体重小于40kg的aHUS患者中所采用的剂量。

对于成年和儿童aHUS患者，在伴随接受血浆净化或血浆置换或输注新鲜冰冻血浆（PE/PI）的情况下需要进行本品补充给药： 

治疗监测

对于aHUS患者，应针对血栓性微血管病（TMA）的症状和体征进行监测。

建议患者终生接受本品治疗，除非有需要停用本品的临床指征。

老年患者

可在65岁及以上的患者中给予本品。无证据提示在老年患者的治疗中需要任何特殊的注意事项，但是本品在该患者人群中的用药经验仍然有限。

肾功能不全的患者

对于肾功能不全的患者无需调整剂量。

肝功能不全的患者

尚未在肝功能不全的患者中研究本品的安全性和有效性。

给药方法

请勿静脉推注或快速静脉给药。本品应只通过下文所述的静脉输注方式给药。

有关本品给药之前稀释方法的说明，详见以下“操作相关说明”。

在成年患者中，本品的稀释溶液经由重力输液方式、以注射器泵或输液泵在25~45min内静脉给药。在儿童患者中，本品的稀释溶液经由重力输液方式、以注射器泵或输液泵在1~4小时内静脉给药。患者输液期间，本品的稀释溶液无需避光。

患者输液后应监测一个小时。如果本品输液期间发生不良事件，可由医师决定是否需要调慢输液速度或是停止输液。如果调慢输液，在成年人和青少年（12岁至18岁）患者中，总输液时间不得超过2小时；在未满12岁的儿童中，总输液时间不得超过4小时。

配伍禁忌：

本药不得与“操作相关说明”所述药品之外的其他药品混合。

操作相关说明：

本品的备药和给药应由医护人员执行。

用药前，应目测检查本品溶液是否有颗粒物及是否变色。本品溶液为澄明、无色。

操作指南：

·溶液制备和稀释应依照质量管理规范进行，特别是无菌方面。

·用无菌注射器将本品从瓶内全部抽出。

·将建议剂量转入输液袋中。

·用0.9%氯化钠或0.45%氯化钠或5%葡萄糖水溶液作为稀释液，加入输液袋中将本品稀释为5mg/mL的终浓度。对于300mg、600mg、900mg和1200mg的给药剂量，5mg/ml稀释液的终体积分别为60ml、120ml、180ml和240ml。溶液应澄明无色。

·轻柔地晃动装有稀释溶液的输液袋，确保药品与稀释液充分混合。

·给药前，将输液袋放置于室温环境（18~25°C）等其回温。不得采用微波或者其他热源进行加热。

·本品不含防腐剂，玻璃瓶中任何未用的剩余溶液须丢弃。

·任何未使用的药品或废料应按当地法规要求予以弃置。

·配制好的依库珠单抗溶液在输注之前可在2~8°C环境下保存至多24小时。

安全性概要

从29项已完成和一项正在进行的临床研究中获得了支持性安全数据，暴露于依库珠单抗共有1,407个病例的十个疾病群体，包括PNH、aHUS在内。最常报道的不良反应是头痛（主要发生在初期），在脑膜炎双球菌感染a中最严重的不良反应是脑膜炎球菌败血症。

表1所示为包括PNH、aHUS患者在内的自发报告和临床试验中所见的不良反应。按照系统器官分类和首选术语列出了使用依库珠单抗时十分常见（≥1/10）、常见（≥1/100至<1/10）、偶见（≥1/1000至1/100）或罕见（≥1/10,000至<1/1,000）的不良反应。在每个频率分组中，不良反应按严重性的降序呈列。

特定不良反应的描述

在所有PNH和aHUS临床研究中，最严重的不良反应为脑膜炎球菌性败血症。

采用ELISA法在2%的PNH患者中检测出了依库珠单抗抗体，采用ECL桥接免疫原性分析在3%的aHUS患者中检测出了依库珠单抗抗体。与所有蛋白质相同，本品具有潜在的免疫原性。

在PNH临床试验中，本品给药遗漏或延迟的情况下有溶血病例的报道。

在aHUS临床试验中，本品给药遗漏或延迟的情况下有血栓性微血管病并发症病例的报道。

儿童患者人群

在儿童PNH研究M07-005入选的儿童和青少年（11岁至<18岁）PNH患者中，本品安全性特征与在成年PNH患者中所见的结果相似。儿童患者最常见的不良反应为头痛。

在aHUS患者中，青少年（患者年龄为12岁至<18岁）中用药的安全性特征与在成年人中所见的结果相似。在入选aHUS研究C08-002、C08-003、C09-001r和C10-003的儿童患者（2个月至<18岁）中，本品的安全性特征与在成年aHUS患者中所见的结果相似。不同儿童年龄亚组中的产品安全性特征也相似。

伴有其他疾病的患者

来自其他临床研究的安全性数据

除了PNH和aHUS的临床试验以外，还从13项纳入了共计856名暴露于依库珠单抗的其他疾病患者人群的临床研究中获得了支持性的安全性数据。一名诊断为特发性膜性肾病且未接种疫苗的患者发生了脑膜炎球菌性脑膜炎。在PNH或aHUS以外的其他疾病患者报告的不良反应与PNH或aHUS患者相似（见以上表1）。这些临床研究中未出现特异性的不良反应。

对依库珠单抗、小鼠蛋白或任一辅料有过敏反应者。

下列患者不得启动本品治疗：

· 未控制的脑膜炎双球菌感染者。

· 目前未针对脑膜炎双球菌进行免疫接种的患者（除非他们接受适当的抗生素预防性治疗至疫苗接种满 2 周）。

严重脑膜炎球菌感染 接受依库珠单抗治疗的患者会发生危及生命及致命的脑膜炎球菌感染，如果不及时识别此感染并尽早予以治疗，脑膜炎球菌感染可迅速危及生命或致命 [见“注意事项”]。 • 须在接受第 1 剂依库珠单抗治疗之前至少 2 周对患者进行脑膜炎球菌疫苗接种，除非延迟依库珠单抗治疗的风险超过脑膜炎球菌感染的风险[见“注意事项”]。 • 监测患者是否有脑膜炎球菌感染的早期症状，如果怀疑有感染，立即进行评估。

本品对PNH患者中的再生障碍性贫血无影响。

脑膜炎球菌感染：

鉴于本品的作用机制，使用该药可增加患者对脑膜炎球菌（奈瑟氏菌）感染的易感性。脑膜炎球菌疾病可源于任何一个血清型。除非推迟本品治疗的风险大于发生脑膜炎球菌感染的风险，否则所有患者均须在接受本品治疗之前至少2周进行疫苗接种，以降低感染风险。脑膜炎球菌疫苗接种之后未满2周即开始接受本品治疗的患者必须采用适当的预防性抗生素治疗直至疫苗接种满2周。在条件允许的情况下，建议接种针对血清型A、C、Y、W135和B型的疫苗，以预防常见的致病性脑膜炎球菌血清型。必须按照当前的国家疫苗接种指南对患者进行疫苗接种或再接种。

疫苗接种可进一步激活补体。由此，患有补体介导的疾病，包括PNH和aHUS的患者可能会遇到其潜在疾病的体征和症状的增加，例如溶血症（针对PNH）或血栓性微血管病（TMA）（针对aHUS）。因此，推荐接种疫苗后应密切监测患者的疾病症状。

疫苗接种可能不足以预防脑膜炎球菌感染。应参考有关正确使用抗菌药物的官方指导。在接受本品治疗的患者中已有严重或致死性脑膜炎球菌感染的病例报道。对于所有患者，应针对脑膜炎球菌感染的早期征象进行监测，如果疑似感染，应立即评估，必要时给予适当的抗生素治疗。应向患者告知此类症状和体征以及立即就诊的步骤。医师必须与患者讨论本品治疗的获益和风险，并为其提供患者信息手册和患者安全卡。

其他系统性感染：

由于其作用机制，本品在对伴有活动性全身感染的患者用药时应谨慎。患者可能对感染的易感性增加，尤其是荚膜细菌。应向患者提供相关信息，使其知晓潜在的严重感染及其体征和症状。

输液反应：

本品给药可能会发生输液反应或导致免疫原性，继而引起过敏或超敏反应（包括严重过敏）；在PNH、aHUS研究和采用本品进行的其他研究中，给药48小时内发生的免疫系统失调与安慰剂治疗相比并无差异。在临床试验中，无一例PNH或aHUS患者发生需要停用本品的输液反应。在发生重度输液反应的患者中，应中止给药并给予适当的药物治疗。

免疫原性：

在所有使用依库珠单抗治疗的临床试验中，检测到较为少见的抗体反应。安慰剂对照研究报告了较低的抗体反应，治疗组发生率（3.4%）与安慰剂组（4.8%）相似。在接受本品治疗的aHUS患者中，通过ECL桥接免疫原性分析在3/100（3%）的患者中检出了本品抗体。1/100（1%）的aHUS患者中可见较低的中和抗体阳性。

在产生抗体和临床有效性或不良事件之间尚未见相关性。

免疫接种：

开始本品治疗前，建议PNH患者和aHUS患者应依照现行版免疫接种指南接种疫苗。

未满18岁的患者必须针对流感嗜血杆菌和肺炎球菌感染进行免疫接种，且需严格遵循针对每个年龄组的国家免疫接种建议。

针对脑膜炎球菌（奈瑟氏菌）感染的疫苗接种参见【注意事项】脑膜炎球菌感染部分。

抗凝治疗：

使用本品治疗时，不应改变抗凝治疗。

PNH的实验室监测：

对于PNH患者，应针对血管内溶血的症状和体征进行监测，包括血清乳酸脱氢酶（LDH）的水平。对于接受本品治疗的PNH患者，应通过测定LDH水平来检测血管内溶血状况。治疗维持期可能需要在推荐的14±2天的给药周期方案内进行剂量调整。

aHUS的实验室监测

aHUS患者使用本品治疗时应通过测定血小板计数、血清LDH和血清肌酐来监测血栓性微血管病变。在治疗维持期，可能需要在建议的14±2天的给药周期方案内进行剂量调整。

PNH患者终止治疗

如果PNH患者终止本品治疗，则应针对严重血管内溶血的症状和体征对其进行密切监测。严重溶血定义为血清LDH水平高于治疗前的水平以及合并下列任意一项：在一周或不足一周的时间内红细胞PNH克隆绝对降幅大于25%（无输血所致稀释的条件下）；血红蛋白水平<5g/dL或者在一周内降幅>4g/dL；心绞痛；精神状态改变；血清肌酐水平升高50%；血栓形成。对停用本品的所有患者应监测至少8周，已确定有无严重溶血和其他反应。

如果停用本品之后发生严重溶血，则需考虑下列操作/治疗：输血（浓缩红细胞）或在流式细胞术检测到PNH红细胞>50%时行换血治疗；抗凝；皮质类固醇；或重新给予本品治疗。在PNH临床研究中，16名患者终止了本品治疗方案，未见严重溶血。

aHUS患者终止治疗

在依库珠单抗停药之后，部分患者最早在4周和最久至127周出现血栓性微血管病（TMA）并发症。只有在医学上有正当理由的情况下方可考虑终止治疗。在aHUS临床研究中，61名患者（包括21名儿童患者）终止了治疗，之后中位随访时间为24周。终止治疗之后在12名患者中发生了15项重度血栓性微血管病（TMA）并发症，另有2名患者在降低了批准的给药方案中的本品剂量后发生了2项重度TMA并发症。患者发生的重度TMA并发症与其是否有已确定的基因突变、高危多态性或自身抗体无关。这些患者发生的其他严重医学并发症包括肾功能严重恶化、疾病相关的住院和进展至需要透析治疗的终末期肾病。有1名患者虽然停药后重新开始了本品治疗，仍进展至终末期肾病。

如果aHUS患者终止依库珠单抗治疗，则应针对重度血栓性微血管病并发症的症状和体征进行密切监测。对于停用本品的aHUS患者，监测可能不足以预测或预防重度血栓性微血管病并发症。

停药后的重度血栓性微血管病并发症定义如下：（i）下列任意两项检测结果，或任意一项检测重复显示：与基线或本品治疗期间的最高血小板计数相比，血小板计数降幅达25%或更高；与基线或本品治疗期间的最小值相比，血清肌酐升幅达25%或更高；与基线或本品治疗期间的最低值相比，血清LDH升幅达25%或更高；或（ii）下列任意一项：精神状态改变或痉挛；心绞痛或呼吸困难；或血栓形成。

如果停用本品之后发生重度血栓性微血管病并发症，则需考虑重新给予本品治疗、给予血浆净化或血浆置换或输注新鲜冰冻血浆（PE/PI）的支持治疗或针对特定器官采取适当的支持措施，包括透析进行肾功能支持、机械通气进行呼吸支持或抗凝治疗。

教育资料

所有有意向处方依库珠单抗的医生必须熟悉相关的处方医生指南。医生必须和患者讨论依库珠单抗治疗的受益和风险，并向其提供患者信息手册和患者安全卡。

教育患者如果出现发热、伴有头痛的发热和/或颈项强直或对光敏感，须立即寻求医疗救治，因为这些症状可能是脑膜炎感染的征兆。

辅料：

本药品每瓶含钠盐5.00mmol。低钠饮食的患者应考虑此含量。

对驾驶和使用机器能力的影响

依库珠单抗不影响驾驶和使用机器的能力。

未曾报告有过量用药。

育龄女性 育龄女性在治疗期间以及治疗结束之后 5 个月内必须采用有效的避孕方法。 妊娠： 在妊娠妇女中尚无依库珠单抗的对照试验。基于有限的暴露于依库珠单抗的妊娠数据（少于 300 个妊娠结果），未发现胎儿畸形率增加或胎儿-新生儿毒性。由于缺乏设计良好的对照性试验，不确定性依旧存在。因此，建议在妊娠妇女使用依库珠单抗前或期间进行个体风险受益分析。如妊娠期考虑必须使用本品治疗，建议根据当地指南进行母体和胎儿的严密监测。 尚未采用依库珠单抗进行动物生殖研究。 鉴于人体 IgG 能穿越人胎盘屏障，依库珠单抗有可能在胎儿循环中引起末端补体抑制。因此，本品只能在必要时对妊娠妇女用药。 生育能力 尚未开展有关生育能力的专项研究。有限的可行性数据中未发现本品对乳儿的影响，提示依库珠单抗不会排泄到人乳中。 因数据有限，对于有临床需要使用依库珠单抗的母亲应考量母乳喂养的健康益处以及可能的对乳儿的潜在不良作用。有关儿童和青少年的剂量和给药方法，请参阅以上的“用法用量”。本品可以用于 65 岁及以上患者。尽管本品在该患者人群中的经验有限，无证据表明对老龄患者进行治疗时需要特别的预防措施。

未进行药物相互间作用的研究。

Alexion Europe SAS

86982467000017

依库珠单抗为重组人源化单克隆IgG2/4κ抗体，是一种末端补体抑制剂，以高亲和力与补体蛋白C5特异性结合，从而抑制C5裂解为C5a和C5b并防止末端补体复合物C5b-9的形成。

生殖毒性：尚未进行依库珠单抗的对动物生育力影响的研究。

小鼠生殖毒性研究中，采用替代的鼠抗C5抗体，剂量为30和60mg/kg/周（按体重推算，相当于成人推荐剂量的2-4倍和4-8倍）。小鼠交配前至妊娠早期给予鼠抗C5抗体，未见对生育力的影响。

妊娠小鼠器官形成期给予鼠抗C5抗体30和60mg/kg/周，高剂量组230只F1代动物可见2例视网膜发育不良和1例脐疝，未见胎仔损失或新生仔死亡。

小鼠自妊娠至离乳给予鼠抗C5抗体30和60mg/kg/周，可见F1代雄性动物濒死或死亡（对照组1/25只、低剂量组2/25只、高剂量组5/25只），存活的F1代动物发育和生殖能力正常。

未进行动物试验评价依库珠单抗的潜在遗传毒性和致癌性。

阵发性睡眠性血红蛋白尿症
一项为期26周的随机、双盲、安慰剂对照研究（C04-001）评估了依库珠单抗在伴有溶血的PNH患者中的安全性和有效性。另一项为期52周的单臂研究（C04-002）和长期延伸研究（E05-001）中，也评估了PNH患者使用依库珠单抗治疗的情况。患者在接受依库珠单抗治疗之前进行了脑膜炎球菌疫苗接种。在所有研究中，依库珠单抗的剂量为前4周每7±2天给药600mg，之后7±2天给药900mg，后续研究期间每14±2天给药900mg。经25-45分钟的静脉输注给予依库珠单抗。在PNH患者中还进行了一项非干预性的观察性注册研究（M07-001），以确定未用药患者的PNH自然病程以及使用依库珠单抗治疗的患者的临床结局。
在研究C04-001（TRIUMPH试验）中，将先前12个月内至少输血4次、流式细胞计数确认有至少10%的PNH细胞且血小板计数≥100,000/ml的PNH患者随机分配至依库珠单抗组（n=43）或安慰剂组（n=44）。在随机化之前，所有患者均有一段初始观察期，以确认红细胞输注的需求和确定血红蛋白浓度（“设定点”），进而确定每名患者的血红蛋白稳定度和输血结局。在伴有症状的患者中，血红蛋白设定点为≤9g/dL；在无症状的患者中则≤7g/dL。主要有效性终点为血红蛋白稳定化（患者血红蛋白浓度持续高于设定点，且整个26周试验期间无需输注RBC）和输血需求。疲劳和健康相关的生活质量为次要终点。主要通过测定血清LDH水平来监测有无溶血，通过流式细胞计数监测了PNHRBC的比例。基线时接受抗凝剂和系统性皮质类固醇治疗的患者继续使用此类药物。两组患者主要的基线特征相似（见表2）。
在非对照研究C04-002（SHEPHERD研究）中，既往24个月内输血至少1次且血小板计数≥30,000/ml的患者接受了52周的依库珠单抗治疗。伴随用药包括抗栓药物（63%的患者）和全身性皮质类固醇（40%的患者）。基线特征如表2所示。

药代动力学和药物代谢

生物转化

人类抗体经由网状内皮系统的细胞进行胞吞消化作用。依库珠单抗仅含有天然存在的氨基酸，且无已知的活性代谢产物。人抗体主要由溶酶体酶分解代谢成小分子肽和氨基酸。

消除

尚未开展旨在评估本品经肝脏、肾脏、肺脏或胃肠道途径排泄/消除的专项试验。正常的肾脏不会排出抗体，因抗体分子较大无法过滤出去。

药代动力学参数

在 40 名 PNH 患者中，采用单室模型评估了多次给药之后的药代动力学参数。平均清除率为 0.31±0.12 ml/hr/kg，平均分布容积为 110.3±17.9 ml/kg，平均消除半衰期为 11.3±3.4 天。

根据上述数据，估计约 49-56 天可达到稳态。

在 PNH 患者中，本品药效学活性与其血清浓度直接相关，谷浓度维持在≥35 微克/ml 以上时，大部分 PNH 患者的溶血活性可被完全阻断。 在 C08-002A/B 和 C08-003A/B 试验中， 收集 37 名按推荐剂量接受依库珠单抗给药的aHUS 患者的药代动力学（PK）数据，通过标准的单室模型进行了二级群体 PK 分析。在该模型中，体重为 70 kg 的典型 aHUS 患者的依库珠单抗清除率为 0.0139 L/hr，分布容积为 5.6 L。消除半衰期为 297 小时（约 12.4 天）。

采用该二级群体 PK 模型对从 aHUS C10-003 试验中接受推荐的依库珠单抗方案的 22名儿童 aHUS 患者中获得的多次给药 PK 数据进行了分析。依库珠单抗的清除率和分布容积具有体重依赖性，该结果构成了儿童患者中基于体重分类的剂量方案的依据。在体重为 70 kg、30 kg 和 10 kg 的儿童 aHUS 患者中，本品清除率分别为 10.4、5.3 和 2.2 mL/hr；相应的分布容积分别为 5.23、2.76 和 1.21 L。相应的消除半衰期在 349 至 378 小时（约 14.5 至 15.8天）的范围内基本保持不变。

还评估了血浆置换干预期间依库珠单抗的清除率和半衰期。血浆置换 1 小时之后依库珠单抗浓度降低了约 50%，消除半衰期降至 1.3 小时。因此，建议接受血浆输注或置换的aHUS 患者需要补充依库珠单抗剂量。

所有依库珠单抗治疗的 aHUS 患者在按照建议方案用药时均可见末端补体活性快速且持续的降低。在 aHUS 患者中，药效学活性与依库珠单抗的血清浓度直接相关，谷浓度维持在约 50-100 微克/ml 的范围内时可完全阻断所有 aHUS 患者的末端补体活性。

特殊人群

PNH

目前尚未在基于性别、种族、年龄（老年患者）、肝肾功能不全的特殊 PNH 患者人群中开展依库珠单抗的药代动力学的正式研究。

儿童患者

在纳入了 7 名 PNH 儿童患者（年龄：11 岁至<18 岁）的 M07-005 试验中评估了依库珠单抗的药代动力学。

体重作为重要的协变量，使得青少年患者中依库珠单抗清除率低至 0.0105 L/h。在体重<40 kg 的 PNH 患儿中，给药剂量可依据 aHUS 患儿的给药剂量。

aHUS

已在伴有肾功能不全以及不同年龄段的aHUS患者中进行了依库珠单抗药代动力学研究。未发现这几类aHUS患者与一般aHUS患者在药代动力学参数方面有所不同。

注射剂

300mg/30mL

1 瓶/盒

置冰箱贮存（2~8℃）。 不得冷冻。 置于原包装中以避光保存。 将药品置于原包装中，自冰箱冷藏条件下取出时仅可在 25℃以下单次放置最多 2 天的 时间，之后应立即使用。

30 个月。 本品无防腐剂。稀释后，药品应立即使用。化学和物理稳定性研究已证实稀释后的 溶液在 2~8°C、24 小时内保持稳定。

S20180023