爱地希说明书

Disitamab Vedotin For Injection

维迪西妥单抗

活性成份：维迪西妥单抗是一种抗体药物偶联剂，药物结构包括三部分：（1）抗人表皮生长因子受体2 胞外区（HER2 ECD）抗体（2）连接子（MC-Val-Cit-PAB, Linker ）（3）细胞毒素单甲基澳瑞他汀E（Monomethyl Auristatin E, MMAE）。

辅料：盐酸组氨酸、甘露醇、蔗糖、聚山梨酯80、氢氧化钠。

本品为白色至淡黄色疏松体，复溶后为无色至淡黄色澄明液体。

本品适用于至少接受过2 个系统化疗的HER2 过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）的患者，HER2 过表达定义为HER2 免疫组织化学检查结果为2+ 或3+。

该适应症是基于一项HER2 过表达的局部晚期或转移性胃癌患者（包括胃食管结合部腺癌）的II 期单臂临床试验结果给予的附条件批准。该适应症的完全批准将取决于正在开展中的确证性随机对照临床试验能否证实本品在该人群的临床获益。

患者选择

接受本品治疗的患者应确认为HER2 过表达肿瘤，HER2 过表达定义为免疫组化（IHC）评分为2+ 或3+。该检测必须在专业实验室进行，以确保结果的可靠性。有关检测性能和解释的完整说明，请参阅相关HER2 检测分析说明书。

推荐剂量

2.5 mg/kg，每两周一次，静脉滴注（禁止静脉推注或快速静注给药）。

药物配制

将本品取出后，需在室温条件下、4 小时内完成复溶、稀释、给药。具体步骤如下：

复溶：本品为冻干制剂，将本品每支（60 mg）用6 mL 灭菌注射用水复溶，复溶溶液浓度为每mL 含10 mg 维迪西妥单抗。复溶时应将灭菌注射用水的水流朝向药瓶的一侧，沿瓶壁缓慢加入，以尽量减少泡沫形成。复溶期间，将药瓶置于室温条件下，缓慢旋转约60 秒，严禁剧烈震荡，静置至泡沫消退。待药物溶解后，再次轻轻旋转，药液将会完全混匀。通常在加入灭菌注射用水后10 分钟内完成复溶。复溶后药液为无色至淡黄色澄明液体。

如观察到可见颗粒，应弃用。

因为产品不含防腐剂，所以西林瓶中所有剩余药品都要丢弃。

所需药物剂量 = 体重（kg）× 2.5（mg/kg）1

所需药物支数 = 所需药物剂量（mg）÷ 60（mg/ 支）2

注1：2.5 表示受试者接受2.5 mg/kg 的剂量治疗。如需剂量调整，则根据调整后的实际公斤体重进行剂量计算。

注2：若计算得到药物支数不为整数，则所需支数为计算结果的整数部分+1。

例：体重为70.0 kg，拟接受剂量为2.5 mg/kg，则所需剂量为70.0 kg×2.5 mg/kg =175.0 mg；计算所需支数为175 mg÷60（mg/ 支）= 2.9 支，取整数为2（2.9 的整数部分）+ 1 = 3 支。

稀释：将上述步骤得到的复溶溶液，根据体重计算的药量，加入至0.9% 氯化钠注射液或5% 葡萄糖注射液中，进行稀释。

按照体重计算给药量的方式如下：

1）若根据体重计算所需药量为整支倍数，则用注射器抽尽西林瓶中所有的复溶溶液；

例：若体重为48.0 kg，拟接受剂量为2.5 mg/kg，所需剂量为120.0 mg，计算所需数量为2 支，加入灭菌注射用水溶解后，用注射器抽尽2 支西林瓶中所有的复溶溶液，加入至0.9% 氯化钠注射液或5% 葡萄糖注射液中进行稀释。

2）若根据体重计算所需药量为非整支倍数，则建议非整数瓶抽取的量在计算时四舍五入精确至0.1 mL，用注射器抽取所需的量。

例：如果体重为70.0 kg，拟接受剂量为2.5 mg/kg，所需剂量为175.0 mg，计算所需药物支数为2.9 支，取整数为3 支，配制成复溶溶液。

非整数瓶所需抽取的复溶溶液体积为（175-60×2）÷10 mg/mL=5.5 mL。因此，用注射器抽尽2 支西林瓶中所有的复溶溶液，且准确抽取第三支西林瓶中5.5 mL 的复溶溶液加入至0.9% 氯化钠注射液或5% 葡萄糖注射液中进行稀释。

给药方案：

给药方式为静脉滴注，禁止静脉推注或快速静注给药。历时30-90 分钟（通常建议60 分钟左右）。滴注期间，如发生滴注相关反应或超敏性反应，减慢或中断滴注，和/ 或给予适当医学治疗。对危及生命的滴注相关反应立即停止用药。

如果患者发生与药物相关的≥3 级血液学异常（如：≥3 级白细胞计数下降，≥3 级中性粒细胞计数下降等），建议每周2 次进行血液学检查。如果患者在暂停用药28 天后仍未恢复至CTCAE≤1 级或开始治疗前的水平，则建议停止治疗。

如果患者发生了药物相关的≥3 级转氨酶升高，建议每周2 次进行血生化检查。如果患者在暂停用药28 天后仍未恢复至CTCAE 0-2 级或开始治疗前的水平，则建议停止治疗。

如果患者发生了药物相关的感觉异常（如：麻木等），且在暂停用药28 天后仍未恢复至可继续给药的水平，建议停止治疗。

其他不良反应

患者如果发生了其他与药物相关不良事件且具有显著临床意义，且在下一次给药前尚未恢复至CTCAE≤1 级，可暂停用药或减少剂量。如果在28 天（按预定用药日期计算）内没有恢复至可继续给药的水平，则患者需要停止治疗。“显著临床意义”和“相关”依据医生的判定，例如：脱发可能判定为与药物相关，但有可能不评价为显著临床意义。

特殊人群剂量说明：

肝功能不全患者：轻度肝功能损害患者无需进行剂量调整。目前尚未考察中、重度肝功能损害对本品药代动力学的影响。

肾功能不全患者：轻、中度肾功能损害患者无需进行剂量调整。目前尚未评估重度肾损害患者的药代动力学，尚无重度肾功能损害患者的研究数据。

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同条件下进行的，所以在一种药物临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一药物临床试验中的发生率进行比较，可能也无法反映临床实践中的发生率。

安全性特征总结

已经在350 例恶性肿瘤受试者中对注射用维迪西妥单抗的安全性进行了评估，在胃癌关键性临床试验 C008（N=127）、以胃癌患者为主的实体瘤I 期临床试验C002（N=57）、以及其他瘤种的3 个临床试验中接受注射用维迪西妥单抗的受试者：C001 的24 例（均为乳腺癌患者）， C005 的43 例（均为尿路上皮癌患者），C006 的99 例（均为乳腺癌患者）。

本品中位给药时间为18.00 周（范围：2.00-99.86 周），28.3% 的受试者接受本品治疗≥6 个月，9.1% 的受试者接受本品治疗≥12 个月。

常见的实验室检查类不良反应包括血液学异常（白细胞计数降低、中性粒细胞计数降低）、转氨酶（天门冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶）升高。常见的临床症状、体征类不良反应包括脱发、乏力、感觉减退等。下表按 CTCAE 分级汇总了这5 个临床试验中350 例受试者中常见（≥5%）的不良反应。

免疫原性

所有治疗性蛋白药物均有发生免疫原性的可能。抗药物抗体（ADA）发生率的高低和检测方法的灵敏性及特异性密切相关，并且受多种因素的影响，包括分析方法、样本的处理方法、样本的收集时间、合并用药，以及患者的其他基础疾病等。因此，应慎重比较不同产品的 ADA 发生率。

基于C001 CANCER 和C002 CANCER 二项临床研究，采用桥接式- 电化学发光免疫分析法（Bridging-ECLIA）检测80 例晚期实体瘤患者静脉给予注射用维迪西妥单抗（剂量范围0.5 mg/kg-3.0 mg/kg）前、后，血清中ADA 的产生情况。本品给药前、后共19 例患者呈现ADA 阳性，总发生率为23.8%。在80 例患者中有69 例患者收集到给药后ADA数据，其中有3 名患者（4.3%）基线ADA 呈阳性，其余均为基线ADA 阴性。在基线ADA 阳性的患者中，1 人给药后ADA 为阴性；2 人为给药后ADA 一过性阳性。在基线ADA 阴性的患者中，有11 人（15.9%）为给药后ADA 一过性阳性，4 人（5.8%）为给药后ADA 持续阳性。结果显示ADA 持续阳性发生率较低，但由于现有数据有限，尚不能判断 ADA 的产生对本品药代、安全性及有效性的影响。

对本说明书【成份】项下的活性成份或辅料过敏者禁用。

血液毒性

接受本品治疗的患者，常出现以粒细胞减少为特征的血液学异常。350 例患者中的血液学不良反应包括：55.4% 的患者出现过白细胞计数降低（其中10.9% 为≥3 级），50.6%的患者出现过中性粒细胞计数降低（其中16.9% 为≥3 级），16.0% 的患者出现过血小板降低（其中1.1% 为≥3 级），12.0% 的患者出现过血红蛋白降低（其中1.1% 为≥3 级）。

在每次接受本品治疗之前，或有临床指征时，应当监测患者血常规。出现血液学异常时，应当根据血液学异常的程度进行剂量调整、给予对症治疗。剂量调整方法参考【用法用量】章节。

转氨酶升高

接受本品治疗的患者，常出现转氨酶升高。350 例患者中，49.7% 的患者出现过与药物相关的天门冬氨酸氨基转移酶升高（其中2.6% 为≥3 级），42.9% 的患者出现过与药物相关的丙氨酸氨基转移酶升高（其中1.7% 为≥3 级）。

在每次接受本品治疗之前，或有临床指征时，应当监测患者的肝功能指标。出现转氨酶升高时，应当根据其程度进行剂量调整、给予对症治疗。剂量调整方法参考【用法用量】章节。

感觉异常

与本品相关的感觉异常主要表现为感觉减退（麻木），部位多见于手、足。350 例患者中，40.9% 的患者出现过与药物相关的感觉减退，8.9% 为≥3 级。

治疗期间应当监测患者是否有新发或加重的感觉异常症状和体征，并根据神经毒性的程度进行剂量调整、给予对症治疗。剂量调整方法参考【用法用量】章节。必要时应当请神经专科医生进行鉴别诊断和治疗。

生殖毒性

基于动物试验结果，本品可能对男性生殖系统、胚胎- 胎儿发育具有潜在毒性。女性患者在开始接受本品治疗前，应当进行妊娠检查。建议有生育可能的女性患者在治疗过程中以及治疗结束后的至少180 天内，使用适当的方法避孕。建议配偶有生育可能的男性患者在治疗过程中以及治疗结束后的至少180 天内，使用适当的方法避孕。

临床试验中尚未报告过药物过量病例。若出现药物过量，应密切监测患者是否出现不良反应的症状或体征，并立即给予适当的对症治疗。

尚未确立本品在妊娠妇女中的安全性和有效性。应建议育龄期妇女或男性患者的配偶，在接受本品治疗期间应当避免怀孕。如果在怀孕期间使用这种药物，或者使用这种药物期间怀孕，那么医生应告知患者这对胎儿的潜在危害。在治疗过程中以及治疗结束后的至少180 天内，应该使用适当的方法避孕。尚未明确本品及其代谢产物是否经人乳排出。尚未确立本品在18 岁以下儿童及青少年中的安全性和有效性。在350 例接受本品治疗的患者中，有77 人（22%）≥65 岁。这些患者的有效性和安全性与整体人群相比未见明显差异。

尚未在患者中正式开展本品的药物与药物之间的相互作用研究。为了表征游离MMAE 的潜在的药物- 药物间相互作用，下文将介绍另一种用同一种细胞毒素单甲基澳瑞他汀E（MMAE）偶联而成的ADC 药物的药物- 药物相互作用研究结果。

其他药物对注射用维迪西妥单抗的影响：

CYP3A4 强效抑制剂：其他偶联 MMAE 的ADC 药物与酮康唑（一种CYP3A4 的强效抑制剂）合并使用时将使游离MMAE 的暴露量增加，表现为Cmax 增加25%，AUC增加34%；对ADC 的暴露量无影响。推测本品与CYP3A4 强效抑制剂合用时，对游离MMAE 及结合抗体暴露量的影响与该 ADC 药物相同。

CYP3A4 强效诱导剂：其他偶联 MMAE 的ADC 药物与利福平（一种CYP3A4 的强效诱导剂）合并使用时将使游离MMAE 的暴露量降低，表现为Cmax 降低44%，AUC降低46%；对ADC 的暴露量无影响。推测本品与CYP3A4 强效诱导剂合用时，对游离MMAE 及结合抗体暴露量的影响与该 ADC 药物相同。

注射用维迪西妥单抗对其他药物的影响：

CYP3A4 的底物：其他偶联 MMAE 的ADC 药物与咪达唑仑（一种CYP3A4 的敏感底物）合并使用时并不会影响咪达唑仑暴露量。推测本品也不会影响经CYP3A4 酶代谢的药物的暴露量。

荣昌生物制药（烟台）股份有限公司

86980949000029

维迪西妥单抗是一种新型的靶向 HER2 的抗体偶联药物（ADC），由重组的人源化 HER2 IgG1 单克隆抗体通过连接子与微管抑制剂单甲基澳瑞他汀 E（MMAE）偶联而成。维迪西妥单抗的抗体部分结合至细胞表面 HER2 的胞外结构域后，ADC 复合物经细胞内吞并转运到溶酶体，连接子经酶切后释放出微管抑制剂 MMAE，破坏细胞内微管网络，导致有丝分裂细胞周期停止和细胞凋亡。此外，体外研究显示，维迪西妥单抗可抑制HER2 受体信号，并具有抗体依赖细胞介导的细胞毒性（ADCC）作用。

遗传毒性 :

维迪西妥单抗小分子部分为微管抑制剂 MMAE。MMAE 体外 Ames 试验及 L5178Y小鼠淋巴瘤突变试验为阴性，大鼠体内骨髓微核试验为阳性。

生殖毒性 :

尚未开展维迪西妥单抗的生育力研究和胚胎 - 胎仔发育研究。大鼠 12 周重复给药毒性试验中，每 2 周 1 次静脉注射维迪西妥单抗，给药剂量 ≥6 mg/kg（以体表面积剂量计，约为临床推荐剂量 2.5 mg/kg 的 0.39 倍）时，可见睾丸及附睾萎缩，6 周恢复期后未见完全恢复。小分子部分为 MMAE 的 ADC 药物的文献资料显示，妊娠大鼠给予 CD30-MMAE 可见胚胎 - 胎仔毒性，包括早期吸收与着床后丢失增加，和外观畸形（即脐疝和后肢转位异常）。

致癌性 :

尚未进行维迪西妥单抗或 MMAE 的致癌性研究。

胃癌（包括胃食管结合部腺癌）：研究C008

C008 研究为一项在至少接受过2 个系统化疗的HER2 过表达（定义为HER2 免疫组织化学检查结果为2+ 或3+）局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者中开展的开放性、多中心、单臂II 期临床试验。研究主要终点为独立疗效评价委员会（IRC）根据RECIST 1.1 标准评估的客观缓解率（ORR），次要研究终点为研究者评价的ORR、无进展生存期（Progression Free Survival，PFS）、总生存期（Overall Survival，OS）、缓解持续时间（DOR）、肿瘤进展时间（Time to Progression，TTP）、疾病控制率（DiseaseControl Rate，DCR）。安全性指标为不良事件等。

共计127 例患者入组并接受注射用维迪西妥单抗2.5 mg/kg，静脉滴注，每2 周一次治疗，直至发生疾病进展、不可耐受毒性、死亡或患者撤回知情同意书。入组患者中男女比例为93 : 34，中位年龄58 岁（范围：24-70 岁），中位病程时间为17.1 个月（范围：3.8-94.5 个月），超过一半患者（71 例，55.9%）伴有肝转移，有57 例（44.9%）患者伴肺转移，接近一半的患者（60 例，47.2%）既往接受过3 线及以上治疗，ECOG 评分大部分为1 分（98 例，77.2%），HER2 免疫组化检查（IHC）结果为2+ 和3+ 的患者数相当，分别为61 例（48.0%）和64 例（50.4%）。

IRC 评价的ORR 为24.4%（95% 置信区间：17.2%，32.8%），中位缓解持续时间（DOR）为4.7 个月（95% 置信区间：3.4, 6.9），疾病控制率（DCR）为41.7%（95% 置信区间：33.0%，50.8%），研究者评价的ORR 为23.6% （95% 置信区间：16.5%, 32.0%）。总体人群中位PFS 为4.1 个月（95% 置信区间：3.5，4.8），中位OS 为7.9 个月（95% 置信区间：6.7, 9.6）。

亚组人群分析（IRC 评估）

按照基线时HER2 表达水平分析：

采用免疫组化法对入组受试者的基线时的肿瘤组织标本进行HER2 表达的分析，其中61 例受试者为IHC2+，ORR 为23.0%（95% 置信区间：13.2%，35.5%）；64 例受试者为IHC3+，ORR 为26.6%（95% 置信区间：16.3%，39.1%）；2 例受试者的肿瘤组织中HER2 的IHC 检测结果未知（但FISH 结果为阳性），相应的疗效结果未进行合并分析。

按照既往是否接受过赫赛汀®（曲妥珠单抗）治疗分析：

74 例受试者既往接受过赫赛汀® 的治疗，ORR 为27.0%（95% 置信区间：17.4%，38.6%）；53 例受试者既往没有接受过赫赛汀® 治疗，ORR 为20.8%（95% 置信区间：10.8%，34.1%）。

通过以局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者为主的 I 期临床研究C002 CANCER 和一项纳入了 88 例患者的群体药代动力学（Population Pharmacokinetics, PopPK）分析，评估了注射用维迪西妥单抗的药代动力学特征。研究 C002 CANCER 共57 例患者接受静脉滴注注射用维迪西妥单抗治疗，剂量范围 0.1 mg/kg -3.0 mg/kg。给药后，可在血清中检测到 3 种形式的分析物：至少结合一个 MMAE 的结合型抗体、总抗体和游离 MMAE。本品的药代动力学结果汇总如下。

吸收

注射用维迪西妥单抗静脉滴注给药后，血清中药物浓度迅速升高，结合抗体和总抗体浓度在滴注结束前后达峰，而血清中游离 MMAE 的浓度在滴注结束后约 2 天达峰。结合型抗体、总抗体和游离 MMAE 的峰浓度呈剂量依赖性。

分布

稳态时，总抗体平均表观分布容积为 72.09-87.18 mL/kg，结合抗体的表观分布容积为124.71-340.81 mL/kg。根据群体药代动力学结果估计 MMAE 中央室和外周室表观分布容积（VMc 和 VMp）分别为 29.0 L 和 59.3 L。

代谢

在临床研究中，血清中游离 MMAE 暴露量一直处于较低水平。MMAE 是 CYP3A4的底物，也可能是 CYP2D6 的底物。体外研究数据表明，MMAE 的主要经 CYP3A4/5 代谢。

消除

患者接受 2.0 mg/kg（Q2W）和 2.5 mg/kg（Q2W）剂量单次给药后，血清中结合抗体的清除率分别为 2.80±0.65 mL/h/kg 和 2.36±0.16 mL/h/kg，半衰期分别为 33.07±11.66 h 和 45.69±17.62 h；游离 MMAE 的半衰期分别为 66.51±45.12 h 和 63.97±17.59 h。2.0 mg/kg（Q2W） 剂量组和 2.5 mg/kg（Q2W） 剂量组的受试者多次用药后血清中结合抗体的蓄积比率 Ra(Cmax) 和 Ra(AUC) 的中位值均接近 1.0，多次给药后未观察到结合型抗体的蓄积。同时，多次给药后也未见血清中游离 MMAE 的蓄积。

群体药代动力学模型结果显示年龄，肌酐清除率（CrCL）等因素对结合抗体和游离MMAE 的药代动力学特征无影响。体重对结合抗体和游离 MMAE 的分布和清除的影响具有临床意义，当患者体重为研究人群中位体重时，血清中结合抗体和游离 MMAE 的清除率分别为 0.178 L/h 和 1.01 L/h；估算的消除相半衰期分别约为 1.3 天（31 h）和 2.6 天 （62 h）。

注射剂

60mg/支

1 支 / 盒。采用中硼硅玻璃管制注射剂瓶装、溴化丁基胶塞，每支装有 60 mg 维迪西妥单抗。

于2~8℃避光保存和运输。

12650元起

24 个月

国药准字S20210017